Obésités génétiques : diagnostic et prise en charge en 2019
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JNDES CONFÉRENCE
Obésités génétiques : diagnostic et prise en charge en 2019
Christine Poitou
Centre de référence du syndrome de Prader-Willi et autres syndromes avec troubles du comportement alimentaire,
Service de Nutrition, Pôle Cœur et Métabolisme, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP
Sorbonne Universités, UPMC University Paris 06, UMR_S 1166
Institut de Cardiométabolisme et Nutrition, ICAN, Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP
INSERM, UMR_S 1166, NutriOmics Team, Paris
Mots clés : syndrome de Prader-Willi, MC4-R, LEPR, POMC, PC1, obésité, génétique
L ’obésité est une maladie complexe,
multifactorielle, résultant de l’interac-
tion entre de nombreux facteurs génétiques
Les obésités génétiques regroupent diffé-
rentes situations :
• les obésités syndromiques caractérisées
• les obésités monogéniques définies par
une obésité rare, sévère, à début précoce
associée à des troubles du comporte-
et non génétiques environnementaux. Les par une atteinte développementale plu- ment alimentaire et des anomalies en-
aspects comportementaux sont essentiels ri-organique (dysmorphie, déficience docriniennes. L’impact de la génétique y
(apports énergétiques et activité physique). intellectuelle, troubles du comporte- est majeur et très peu dépendant des fac-
Il existe un continuum entre les obésités à ment et/ou cognitifs, malformations, teurs environnementaux. Elle est le plus
hérédité polygénique, les plus communes, atteintes neurosensorielles et/ou endo- souvent causée par des mutations des
où l’environnement a un impact majeur criniennes). Au moins 80 syndromes gènes de la voie leptine-mélanocortines
dans le développement du phénotype, et avec obésité précoce sont répertoriés, impliquée dans la régulation de la prise
des formes d’obésité génétique plus rares, les plus fréquents étant le syndrome de alimentaire (gènes de la leptine et de son
à début plus précoce, sévères, où le rôle des Prader-Willi (SPW) et le syndrome de récepteur, Pro-Opio-Mélanocortines et
facteurs génétiques est prépondérant. Bardet-Biedl (BBS) ; proconvertase de type 1) ;
Troubles du comportement Anomalies endocriniennes :
alimentaire petite taille, hypogonadisme
Obésité précoceCONFÉRENCE JNDES
• les obésités oligogéniques, comme celle Tableau 1. Eléments cliniques permettant de distinguer une obésité syndromique d’une obésité
due aux mutations du gène MC4R (me- acquise associée à une déficience intellectuelle.
lanocortin 4 receptor), caractérisée Obésité chez une personne avec Obésité dite « syndromique »
déficience intellectuelle
par une obésité de sévérité variable dé-
pendant en partie de facteurs environ- Cause Gènes de susceptibilité Gènes de la maladie
nementaux et l’absence de phénotype Rôle de l’environnement +++ +
spécifique associé. Elle est responsable
Début de l’obésité A tout âge Précoce (JNDES CONFÉRENCE
Somatique Cognitif Comportement
Pathologie endocrinienne et Déficience intellectuelle de Troubles du comportement Profil basal
métabolique, obésité modérée à légère alimentaire Troubles émotionnels et
Pathologie cardio-vasculaire affectifs : labilité, difficultés dans
Rigidité mentale, défaut
Pathologie respiratoire, sommeil d’adaptation et de flexibilité l’expression et reconnaissance
Pathologie orthopédique des émotions, méfiance,
Difficultés fonctions exécutives,
exclusivité, désinhibition
Pathologie dermatologique et choix, décision
infectieuse Intolérance à la frustration,
Lenteur, problème avec
Pathologie digestive colères, agressivité, fabulations,
temps/espace
rituels, non respect des règles
= défaut de compétences
sociales
+
Profil impulsif, compulsif ou
psychotique
Figure 2. Le syndrome de Prader-Willi, un trouble organo-psychiatrique. Il existe une variabilité individuelle des symptômes. D’après D.
Thuilleaux, SSR Hendaye.
physique ou fonctionnelle du segment Des mutations dans la voie de la lep- un phénotype clinique classique de défi-
chromosomique 15q11-q13 d’origine pa- tine-mélanocortines, telles que gènes de la cience en leptine, associant une obésité ex-
ternelle. C’est un trouble du neuro-déve- leptine (LEP), de son récepteur (LEPR), de trême à début précoce et une hyperphagie,
loppement caractérisé par une hypotonie la proopiomélanocortine (POMC) et de la a été décrit chez un jeune garçon ayant une
néonatale sévère, des troubles alimentaires proconvertase 1 (PC1/PCSK1 [proprotein leptinémie élevée. Ce phénotype est causé
évoluant en plusieurs phases (de l’anorexie convertase subtilisin/kexin type 1]), en- par une nouvelle mutation homozygote du
avec troubles de succion dans les premiers zyme de clivage de POMC, entraînent des gène LEP entraînant une leptine mutée
mois de vie jusqu’à une hyperphagie avec obésités sévères parfois associées à des biologiquement inactive (pas de fixation,
impulsivité alimentaire majeure apparais- anomalies endocrines (Figure 3 et Tableau ni d’activation de LEPR), mais présente à
sant vers 4 à 8 ans), des anomalies de la 3) [4-7]. Les courbes de poids et d’IMC des de fortes concentrations dans la circula-
composition corporelle avec une distribu- patients affectés sont caractéristiques et tion [9]. Au vu de cette observation, en cas
tion des graisses à prédominance sous-cu- doivent attirer l’attention. Elles montrent de présentation phénotypique évocatrice
tanée [1], des anomalies endocriniennes une évolution pondérale rapide avec une d’un déficit en leptine, une leptinémie
(déficit en hormone de croissance, hypo- obésité sévère qui se développe dès les corrélée à la masse grasse n’élimine pas
gonadisme), une déficience intellectuelle premiers mois de vie sans rebond d’adi- le diagnostic de mutations du gène LEP.
variable, des difficultés d’apprentissage ou posité. Les patients porteurs d’une muta- Les obésités liées aux mutations du gène
des troubles du comportement et des traits tion des gènes LEP ou LEPR présentent MC4R se situent entre les formes excep-
dysmorphiques [2] (Figure 2). L’évolution un retard pubertaire par hypogonadisme tionnelles d’obésité monogénique et les
de cette pathologie de l’enfance à l’âge hypogonadotrope et inconstamment une formes polygéniques d’obésité commune
adulte est souvent marquée par le déve- insuffisance thyréotrope d’origine cen- et représentent 2 à 3 % des obésités de
loppement d’une obésité sévère associée trale. Une insuffisance de sécrétion so- l’enfant et de l’adulte, avec plus de 166 mu-
à un défaut de contrôle de la prise alimen- matotrope, entraînant un retard de crois- tations différentes décrites dans diverses
taire. Mais cette évolution est toutefois très sance, peut être également observée chez populations (Européens, Américains,
influencée par l’environnement (famille, certains patients porteurs d’une mutation Asiatiques). Elles se caractérisent par une
structures d’accueil) et par la prise en de LEPR [5, 8]. Les mutations de LEPR transmission le plus souvent autosomique
charge précoce et spécialisée. chez les sujets présentant une obésité sé- dominante, une pénétrance incomplète
De nombreux autres syndromes sont asso- vère à début précoce ne sont pas si rares et l’absence d’anomalies phénotypiques
ciés à une obésité précoce. La plupart s’ac- avec une prévalence estimée entre 2 et 3 % associées. La sévérité du phénotype
compagnent de déficience intellectuelle ou [8] et sont donc à rechercher en cas d’obé- (obésité modérée à sévère) est variable,
de troubles cognitifs comme le Syndrome sité extrême à début précoce associée à des soulignant le rôle de l’environnement et
de Bardet Biedl [3] (Tableau 2). anomalies endocriniennes. Récemment, d’autres facteurs génétiques ayant un effet
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Tableau 2. Principales obésités syndromiques.
Syndrome Signes associés à l’obésité Génétique
Défaut de la région 15q11-q13 d’origine paternelle (microdélé-
Hypotonie néonatale, retard mental, hyperphagie, dysmorphie faciale,
Prader-Willi tion, disomie maternelle, défaut d’empreinte ou translocation
retard statural, hypogonadisme hypogonadotrope
réciproque)
Prader-Willi like (obésité, difficultés alimentaires)
Syndrome de Schaaf-Yang Troubles du développement intellectuel, hypotonie, troubles du spectre Gène MAGEL2 (chr 15q11-13)
autistique
BBS1 (11q13) ; BBS2 (16q12.2) ;BBS3 (ARL6, 3q11) ; BBS4
(15q24.1) ; BBS5 (2q31.1); BBS6 (MKKS, 20p12) ; BBS7 (4q27) ;
BBS8 (TTC8, 14q31) ; BBS9 (PTHB1, 7p14) ; BBS10 (C12orf58,
Retard mental, dystrophie rétinienne ou rétinite pigmentaire, anomalies 12q21.2) ; BS 11 (TRIM32, 9q33.1) ; BS12 (4q27) ; BBS13 (MKS1,
Bardet-Biedl
des extrémités, hypogonadisme, atteinte rénale 17q23) ; BBS14 (CEP290, 12q21.3) ; BS15 (WDPCP, 2p15) ; BBS16
(SDCCAG8, 1q43) ; BS17(LZTFL1, 3p21) ; BBS18 (BBIP1, 10q25) ;
BBS19 (IFT27, 22q12) ;BBS20 (IFT74, 9p21.2) ; BBS21 -C8ORF37
8q22).
Dystrophie rétinienne, dysmorphie, microcéphalie, troubles du dévelop-
Cohen Autosomique récessif, gène COH1 (chr 8q22-q23)
pement intellectuel, neutropénie cyclique
Dystrophie rétinienne, surdité de perception, cardiomyopathie dilatée,
Alström Autosomique récessif, gène ALMS1 (chr 2p13-p14)
atteintes rénale, pulmonaire et hépatique
Troubles du développement intellectuel, hyperactivité, dysmorphie fa-
X fragile Dominant lié à l’X, gène FMR1 (Xq27.3)
ciale, macro-orchidie post-pubertaire
Borjeson-Forssman-Leh- Troubles du développement intellectuel sévère, hypotonie, microcéphalie,
Récessif lié à l’X, gène PHF6 (Xq26-q27)
mann dysmorphie faciale, hypogonadisme, épilepsie
Ostéodystrophie d’Albright Dysmorphie faciale, brachymétacarpie et brachymétatarsie, retard psy- Autosomique dominant gène GNAS1 (20q13.2)
(pseudo-hypoparathyroïdie chomoteur variable, tableau de résistance hormonale (hypocalcémie, Mutations inactivatrices de la sous-unité alpha-activatrice asso-
de type 1a) hypothyroïdie, retard pubertaire) ciée à la protéine G
Retard de développement, troubles du développement intellectuel Autosomique dominant
Délétion 16p11.2
troubles autistiques Microdélétion de la région 16p11.2
Hyperphagie dans l’enfance, diminution de la fréquence cardiaque et du
Variants de KSR2 Rares variants du gène KSR2 (12q24.22-q24.23)
métabolisme de base, insulino-résistance sévère
Mutation de TUB Cécité nocturne, dystrophie rétinienne Mutation homozygote du gène TUB (11p15.4)
Délétion des gènes ACP1, Hyperphagie, troubles du développement intellectuel, troubles du com-
Délétion paternelle des gènes ACP1, TMEM18, MYT1L (2p25)
TMEM18, MYT1L portement sévères
ACP1: acid phosphatase 1, soluble ; ALMS1: Alström syndrome 1 ; ARL6: ADP-ribosylation factor-like 6 ; BBIP1: BBS protein complex-interacting protein 1 ; BBS : Bardet-Bie-
dl syndrome ; C12orf58: chromosome 12 open reading frame 58 ; CEP290: centrosomal protein, 290-kd ; COH1: Cohen syndrome 1 ; FMR1: fragile X mental retardation
1 ; GNAS1: guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity polypeptide 1 ; IFT27: intraflagellar transport 27, chlamydomonas, homolog of ; KSR2: kinase
supressor of Ras 2 ; LZTFL1: leucine zipper transcription factor-like 1 ; MKKS : McKusick-Kauffman syndrome ; MKS1: Meckel syndrome, type 1 ; MYT1L : myelin transcription
factor 1-like ; PHF6: PHD finger protein 6 ; PTHB1: parathyroid hormone-responsive B1 gene ; SDCCAG8: serologically defined colon cancer antigen 8 ; TMEM18: transmem-
brane protein 18 ; TRIM32: tripartite motif-containing protein 32 ; TTC8: tetratricopeptide repeat domain-containing protein 8 ; TUB : tubby-like protein ; WDPCP : WD
repeat-containing planar cell polarity effector.
Tableau 3. Obésités monogéniques.
Gène Type de mutation Obésité Phénotype associé
Leptine (LEP) Homozygote Sévère, dès les premiers mois de vie Insuffisances gonadotrope et thyréotrope
Récepteur de la leptine Insuffisances gonadotrope, thyréotrope et soma-
Homozygote Sévère, dès les premiers mois de vie
(LEPR) trotrope
Insuffisance surrénalienne
Proopiomélanocortine
Homozygote ou hétérozygote composite Sévère, dès les premiers mois de vie Hypothyroïdie modérée +/-
(POMC)
Cheveux roux
Insuffisance surrénalienne, gonadotrope, somatotrope
et thyréotrope
Proprotein convertase sub-
Homozygote ou hétérozygote composite Sévère, apparaissant dans l’enfance Malaises hypoglycémiques postprandiaux
tilisin/kexin type 1 (PCSK1)
Diabète insipide central
Diarrhée néonatale
Single-minded homolog 1 Troubles neuro-comportementaux inconstants (labilité
Délétions Sévère, apparaissant dans l’enfance
(SIM1) émotionelle ou syndrome autistique)
Neurotrophic tyrosine
Retard de développement
kinase receptor type 2 Mutation de novo hétérozygote Sévère, dès les premiers mois de vie
Troubles du comportement
(NTRK2)
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Noyau paraventriculaire Noyau ventromédian
X
TRKB
X
X
BDNF
SIM-1
X
MC4R
– +
AgRP α-MSH
HT latéral
Circuit de récompense
Noyau arqué X
AgRP α-MSH PCSK1
Voie orexigène NPY Voie anorexigène
Prise alimentaire + X Prise alimentaire
Dépense énergétique X Dépense énergétique
POMC
LEPR
GHS-R
X
+ Mutations chez
l’homme
X
Ghréline
Leptine
Figure 3. Voie leptine/mélanocortines hypothalamique et régulation de la balance énergétique. Les mutations connues chez l’homme sont si-
gnalées par une croix rouge.
modulateur [10]. Les sujets porteurs de Explorations complémentaires complété par une échographie cardiaque et
mutations de MC4R sont généralement abdominale à la recherche d’une anomalie
hétérozygotes mais parfois les muta- Devant une suspicion d’obésité génétique développementale.
tions sont identifiées chez de rares sujets rare, il est recommandé de réaliser un bi- Le diagnostic génétique doit ensuite être
homozygotes ou hétérozygotes compo- lan endocrinien (axes hypophysaires, lep- discuté et éventuellement confié à des spé-
sites, et le phénotype est alors plus sé- tinémie) et morphologique (radiographies cialistes (généticiens cliniciens ou Centres
vère [11]. En plus de l’obésité, les enfants des mains, des pieds et des avant-bras à la de Référence des Maladies Rares [CRMR])
porteurs de mutations de MC4R ont une recherche d’anomalies osseuses, IRM cé- et dépend du type d’anomalies associées à
hyperphagie marquée qui diminue avec rébrale en cas de déficience intellectuelle l’obésité. Nous avons développé un outil
l’âge. Cependant, l’association entre des et/ou IRM hypo-physaire en cas d’anoma- web permettant aux cliniciens de l’aider
troubles du comportement alimentaire de lies hypothalamo-hypophysaires, électro- dans la démarche diagnostique (ObsGen)
type “binge eating” et les mutations de rétinogramme si suspicion de dystrophie (Figure 4).
MC4R n’a pas été confirmée [12]. rétinienne). Le bilan morphologique sera Les obésités génétiques sont importantes
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pensables pour pouvoir parvenir à tous ces
Si trouble du développement intellectuel
objectifs de traitement. Enfin, la prise en
et/ou troubles comportementaux charge socio-éducative centrée sur un pro-
Si dystrophie rétinienne jet de vie, des structures de vie adaptées et
Caryotype HR occupationnelles doit également être sys-
Méthylation chr 15 Séquençage gènes BBS et puce
X fra Ciliopathie (CRMR Strasbourg) tématique, sans quoi la prise en charge mé-
CGH array dicale et pluridisciplinaire ne peut aboutir.
Avis généticien filière Défiscience La transition entre la prise en charge pé-
diatrique et la médecine d’adulte est une
période particulièrement délicate car il
existe un conflit entre l’autonomisation
Si obésité très précoce < 6 ans
+ troubles du comportement alimentaire légitime attendue par le jeune patient et
Si obésité massive précoce < 12 ans
+ anomalies endocrines + ATCD familiaux son entourage et la protection du jeune
ou si IMC > 70 kg/m² adulte. Dans les formes syndromiques, en
Séquençage gène MC4R particulier dans le SPW, cette période est
séquençage gènes POMC, LEP,
LEPR, PCSK1 MC4R souvent marquée par l’émergence ou l’exa-
cerbation de troubles psychiatriques mais
aussi aggravation du poids et apparition de
Outil web ObsGen comorbidités de l’obésité (diabète et com-
Contact Pr Poitou plications respiratoires notamment) [14].
christine.poitou-bernert@psl.aphp.fr La chirurgie bariatrique, qui pourtant pa-
raît indiquée dans les situations d’obésité
Figure 4. Conduite à tenir diagnostique devant une suspicion d’obésité génétique. sévère et multicompliquée, n’est pas envi-
sageable chez les patients atteints d’obési-
à diagnostiquer car il existe une prise en d’information à l’usage des accompagnants té syndromique, compte tenu des résultats
charge spécifique, relevant d’équipes (http://guide-prader-willi.fr/). médiocres à moyen terme et des complica-
spécialisées et multidisciplinaires. De La prise en charge des obésités génétiques tions plus fréquentes [15].
plus, le diagnostic permet dans un certain est rendue difficile dès lors qu’il existe des Le développement de nouvelles stratégies
nombre de cas de déculpabiliser le patient troubles du comportement, notamment thérapeutiques est indispensable en raison
et sa famille et d’orienter au mieux la prise alimentaire. La prise en charge doit être des obésités massives, précoces et réfrac-
en charge médicosociale en fonction des globale, spécialisée et multidisciplinaire taires. L’utilisation de la ghréline désacylée
incapacités décrites dans la maladie. Le (diététique alimentaire et activité physique, dans le SPW [16] ou d’agonistes de MC4R
contact avec les associations de patients psychomotricité, traitement substitutif hautement sélectifs chez les patients ayant
est primordial pour l’acceptation de la ma- hormonal, etc.), à mettre en place le plus une anomalie du signal mélanocortine re-
ladie et l’accompagnement au quotidien. précocement possible. Le point majeur est présentent des innovations thérapeutiques
Enfin, la mise en évidence de l’anomalie d’instaurer une prise en charge diététique et intéressantes. Des essais ont débuté avec le
génétique pourra permettre de progresser des troubles du comportement alimentaire composé RM-493, agoniste de l’α-MSH,
dans la compréhension de la physiopatho- avec un suivi personnalisé en s’appuyant chez le sujet volontaire sain mais également
logie de l’obésité en identifiant de nouvelles sur l’entourage qui doit être encadrant. Les chez les patients présentant des mutations
pistes moléculaires. apports caloriques doivent être réduits avec de gènes impliqués dans la voie leptine-mé-
un contrôle strict de l’accès à la nourriture. lanocortines. Notre équipe a montré notam-
Prise en charge des obésités génétiques L’alimentation doit être ritualisée dans un ment que le traitement par setmélanotide
cadre rassurant. La pratique physique régu- chez des patients porteurs d’une mutation
La prise en charge doit être confiée à des lière doit être encouragée en tenant compte homozygote POMC ou LEPR était associé
spécialistes des CRMR. Pour le SPW, cette des difficultés (handicap fonctionnel, hy- à une perte de poids et une amélioration des
organisation a permis plusieurs avancées. potonie, capacités cardiorespiratoires). scores d’hyperphagie [17, 18].
Le CRMR « SPW et autres syndromes avec Le traitement comprend également celui
troubles du comportement alimentaire » des comorbidités de l’obésité, des autres Conclusion
(www.chu-toulouse.fr/-centre-de-refe- atteintes (orthopédiques, etc.) et les subs-
rence-du-syndrome-de,892-) en collabora- titutions hormonales en fonction des dé- Le diagnostic et la prise en charge précoces
tion avec l’association Prader-Willi France, ficits mis en évidence. Une évaluation et des obésités rares d’origine génétique de-
a ainsi rédigé un Protocole national de dia- un suivi psychologique et/ou psychiatrique vraient permettre, dans les années fu-
gnostic et de soins [13] et élaboré un guide des troubles du comportement sont indis- tures, un meilleur pronostic à l’âge adulte.
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MCED n°95 – Décembre 2018Vous pouvez aussi lire
