Obésités génétiques : diagnostic et prise en charge en 2019

 
DIAPOSITIVES SUIVANTES
JNDES                 CONFÉRENCE

     Obésités génétiques : diagnostic et prise en charge en 2019
     Christine Poitou
     Centre de référence du syndrome de Prader-Willi et autres syndromes avec troubles du comportement alimentaire,
     Service de Nutrition, Pôle Cœur et Métabolisme, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP
     Sorbonne Universités, UPMC University Paris 06, UMR_S 1166
     Institut de Cardiométabolisme et Nutrition, ICAN, Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP
     INSERM, UMR_S 1166, NutriOmics Team, Paris
     Mots clés : syndrome de Prader-Willi, MC4-R, LEPR, POMC, PC1, obésité, génétique

     L    ’obésité est une maladie complexe,
          multifactorielle, résultant de l’interac-
     tion entre de nombreux facteurs génétiques
                                                      Les obésités génétiques regroupent diffé-
                                                      rentes situations :
                                                      • les obésités syndromiques caractérisées
                                                                                                   • les obésités monogéniques définies par
                                                                                                     une obésité rare, sévère, à début précoce
                                                                                                     associée à des troubles du comporte-
     et non génétiques environnementaux. Les             par une atteinte développementale plu-      ment alimentaire et des anomalies en-
     aspects comportementaux sont essentiels             ri-organique (dysmorphie, déficience        docriniennes. L’impact de la génétique y
     (apports énergétiques et activité physique).        intellectuelle, troubles du comporte-       est majeur et très peu dépendant des fac-
     Il existe un continuum entre les obésités à         ment et/ou cognitifs, malformations,        teurs environnementaux. Elle est le plus
     hérédité polygénique, les plus communes,            atteintes neurosensorielles et/ou endo-     souvent causée par des mutations des
     où l’environnement a un impact majeur               criniennes). Au moins 80 syndromes          gènes de la voie leptine-mélanocortines
     dans le développement du phénotype, et              avec obésité précoce sont répertoriés,      impliquée dans la régulation de la prise
     des formes d’obésité génétique plus rares,          les plus fréquents étant le syndrome de     alimentaire (gènes de la leptine et de son
     à début plus précoce, sévères, où le rôle des       Prader-Willi (SPW) et le syndrome de        récepteur, Pro-Opio-Mélanocortines et
     facteurs génétiques est prépondérant.               Bardet-Biedl (BBS) ;                        proconvertase de type 1) ;

                       Troubles du comportement                                                    Anomalies endocriniennes :
                               alimentaire                                                         petite taille, hypogonadisme

                                                             Obésité précoce
CONFÉRENCE                              JNDES

• les obésités oligogéniques, comme celle        Tableau 1. Eléments cliniques permettant de distinguer une obésité syndromique d’une obésité
    due aux mutations du gène MC4R (me-          acquise associée à une déficience intellectuelle.
    lanocortin 4 receptor), caractérisée                                    Obésité chez une personne avec              Obésité dite « syndromique »
                                                                               déficience intellectuelle
    par une obésité de sévérité variable dé-
    pendant en partie de facteurs environ-       Cause                           Gènes de susceptibilité                      Gènes de la maladie

    nementaux et l’absence de phénotype          Rôle de l’environnement                   +++                                          +
    spécifique associé. Elle est responsable
                                                 Début de l’obésité                     A tout âge                              Précoce (
JNDES                 CONFÉRENCE

                    Somatique                             Cognitif                                   Comportement

        Pathologie endocrinienne et          Déficience intellectuelle de        Troubles du comportement               Profil basal
        métabolique, obésité                 modérée à légère                            alimentaire        Troubles émotionnels et
        Pathologie cardio-vasculaire                                                                        affectifs : labilité, difficultés dans
                                             Rigidité mentale, défaut
        Pathologie respiratoire, sommeil     d’adaptation et de flexibilité                                 l’expression et reconnaissance
        Pathologie orthopédique                                                                             des émotions, méfiance,
                                             Difficultés fonctions exécutives,
                                                                                                            exclusivité, désinhibition
        Pathologie dermatologique et         choix, décision
        infectieuse                                                                                         Intolérance à la frustration,
                                             Lenteur, problème avec
        Pathologie digestive                                                                                colères, agressivité, fabulations,
                                             temps/espace
                                                                                                            rituels, non respect des règles
                                             = défaut de compétences
                                             sociales

                                                                                                                              +
                                                                                                                Profil impulsif, compulsif ou
                                                                                                                         psychotique

     Figure 2. Le syndrome de Prader-Willi, un trouble organo-psychiatrique. Il existe une variabilité individuelle des symptômes. D’après D.
     Thuilleaux, SSR Hendaye.

     physique ou fonctionnelle du segment             Des mutations dans la voie de la lep-         un phénotype clinique classique de défi-
     chromosomique 15q11-q13 d’origine pa-            tine-mélanocortines, telles que gènes de la   cience en leptine, associant une obésité ex-
     ternelle. C’est un trouble du neuro-déve-        leptine (LEP), de son récepteur (LEPR), de    trême à début précoce et une hyperphagie,
     loppement caractérisé par une hypotonie          la proopiomélanocortine (POMC) et de la       a été décrit chez un jeune garçon ayant une
     néonatale sévère, des troubles alimentaires      proconvertase 1 (PC1/PCSK1 [proprotein        leptinémie élevée. Ce phénotype est causé
     évoluant en plusieurs phases (de l’anorexie      convertase subtilisin/kexin type 1]), en-     par une nouvelle mutation homozygote du
     avec troubles de succion dans les premiers       zyme de clivage de POMC, entraînent des       gène LEP entraînant une leptine mutée
     mois de vie jusqu’à une hyperphagie avec         obésités sévères parfois associées à des      biologiquement inactive (pas de fixation,
     impulsivité alimentaire majeure apparais-        anomalies endocrines (Figure 3 et Tableau     ni d’activation de LEPR), mais présente à
     sant vers 4 à 8 ans), des anomalies de la        3) [4-7]. Les courbes de poids et d’IMC des   de fortes concentrations dans la circula-
     composition corporelle avec une distribu-        patients affectés sont caractéristiques et    tion [9]. Au vu de cette observation, en cas
     tion des graisses à prédominance sous-cu-        doivent attirer l’attention. Elles montrent   de présentation phénotypique évocatrice
     tanée [1], des anomalies endocriniennes          une évolution pondérale rapide avec une       d’un déficit en leptine, une leptinémie
     (déficit en hormone de croissance, hypo-         obésité sévère qui se développe dès les       corrélée à la masse grasse n’élimine pas
     gonadisme), une déficience intellectuelle        premiers mois de vie sans rebond d’adi-       le diagnostic de mutations du gène LEP.
     variable, des difficultés d’apprentissage ou     posité. Les patients porteurs d’une muta-     Les obésités liées aux mutations du gène
     des troubles du comportement et des traits       tion des gènes LEP ou LEPR présentent         MC4R se situent entre les formes excep-
     dysmorphiques [2] (Figure 2). L’évolution        un retard pubertaire par hypogonadisme        tionnelles d’obésité monogénique et les
     de cette pathologie de l’enfance à l’âge         hypogonadotrope et inconstamment une          formes polygéniques d’obésité commune
     adulte est souvent marquée par le déve-          insuffisance thyréotrope d’origine cen-       et représentent 2 à 3 % des obésités de
     loppement d’une obésité sévère associée          trale. Une insuffisance de sécrétion so-      l’enfant et de l’adulte, avec plus de 166 mu-
     à un défaut de contrôle de la prise alimen-      matotrope, entraînant un retard de crois-     tations différentes décrites dans diverses
     taire. Mais cette évolution est toutefois très   sance, peut être également observée chez      populations (Européens, Américains,
     influencée par l’environnement (famille,         certains patients porteurs d’une mutation     Asiatiques). Elles se caractérisent par une
     structures d’accueil) et par la prise en         de LEPR [5, 8]. Les mutations de LEPR         transmission le plus souvent autosomique
     charge précoce et spécialisée.                   chez les sujets présentant une obésité sé-    dominante, une pénétrance incomplète
     De nombreux autres syndromes sont asso-          vère à début précoce ne sont pas si rares     et l’absence d’anomalies phénotypiques
     ciés à une obésité précoce. La plupart s’ac-     avec une prévalence estimée entre 2 et 3 %    associées. La sévérité du phénotype
     compagnent de déficience intellectuelle ou       [8] et sont donc à rechercher en cas d’obé-   (obésité modérée à sévère) est variable,
     de troubles cognitifs comme le Syndrome          sité extrême à début précoce associée à des   soulignant le rôle de l’environnement et
     de Bardet Biedl [3] (Tableau 2).                 anomalies endocriniennes. Récemment,          d’autres facteurs génétiques ayant un effet
44
                                                                 MCED n°95 – Décembre 2018
CONFÉRENCE                            JNDES

Tableau 2. Principales obésités syndromiques.
Syndrome                                              Signes associés à l’obésité                                                     Génétique

                                                                                                           Défaut de la région 15q11-q13 d’origine paternelle (microdélé-
                               Hypotonie néonatale, retard mental, hyperphagie, dysmorphie faciale,
Prader-Willi                                                                                               tion, disomie maternelle, défaut d’empreinte ou translocation
                               retard statural, hypogonadisme hypogonadotrope
                                                                                                           réciproque)
                               Prader-Willi like (obésité, difficultés alimentaires)
Syndrome de Schaaf-Yang        Troubles du développement intellectuel, hypotonie, troubles du spectre      Gène MAGEL2 (chr 15q11-13)
                               autistique
                                                                                                           BBS1 (11q13) ; BBS2 (16q12.2) ;BBS3 (ARL6, 3q11) ; BBS4
                                                                                                           (15q24.1) ; BBS5 (2q31.1); BBS6 (MKKS, 20p12) ; BBS7 (4q27) ;
                                                                                                           BBS8 (TTC8, 14q31) ; BBS9 (PTHB1, 7p14) ; BBS10 (C12orf58,
                               Retard mental, dystrophie rétinienne ou rétinite pigmentaire, anomalies     12q21.2) ; BS 11 (TRIM32, 9q33.1) ; BS12 (4q27) ; BBS13 (MKS1,
Bardet-Biedl
                               des extrémités, hypogonadisme, atteinte rénale                              17q23) ; BBS14 (CEP290, 12q21.3) ; BS15 (WDPCP, 2p15) ; BBS16
                                                                                                           (SDCCAG8, 1q43) ; BS17(LZTFL1, 3p21) ; BBS18 (BBIP1, 10q25) ;
                                                                                                           BBS19 (IFT27, 22q12) ;BBS20 (IFT74, 9p21.2) ; BBS21 -C8ORF37
                                                                                                           8q22).
                               Dystrophie rétinienne, dysmorphie, microcéphalie, troubles du dévelop-
Cohen                                                                                                      Autosomique récessif, gène COH1 (chr 8q22-q23)
                               pement intellectuel, neutropénie cyclique
                               Dystrophie rétinienne, surdité de perception, cardiomyopathie dilatée,
Alström                                                                                                    Autosomique récessif, gène ALMS1 (chr 2p13-p14)
                               atteintes rénale, pulmonaire et hépatique
                               Troubles du développement intellectuel, hyperactivité, dysmorphie fa-
X fragile                                                                                                  Dominant lié à l’X, gène FMR1 (Xq27.3)
                               ciale, macro-orchidie post-pubertaire
Borjeson-Forssman-Leh-         Troubles du développement intellectuel sévère, hypotonie, microcéphalie,
                                                                                                           Récessif lié à l’X, gène PHF6 (Xq26-q27)
mann                           dysmorphie faciale, hypogonadisme, épilepsie
Ostéodystrophie d’Albright     Dysmorphie faciale, brachymétacarpie et brachymétatarsie, retard psy-       Autosomique dominant gène GNAS1 (20q13.2)
(pseudo-hypoparathyroïdie      chomoteur variable, tableau de résistance hormonale (hypocalcémie,          Mutations inactivatrices de la sous-unité alpha-activatrice asso-
de type 1a)                    hypothyroïdie, retard pubertaire)                                           ciée à la protéine G
                               Retard de développement, troubles du développement intellectuel             Autosomique dominant
Délétion 16p11.2
                               troubles autistiques                                                        Microdélétion de la région 16p11.2
                               Hyperphagie dans l’enfance, diminution de la fréquence cardiaque et du
Variants de KSR2                                                                                           Rares variants du gène KSR2 (12q24.22-q24.23)
                               métabolisme de base, insulino-résistance sévère

Mutation de TUB                Cécité nocturne, dystrophie rétinienne                                      Mutation homozygote du gène TUB (11p15.4)

Délétion des gènes ACP1,       Hyperphagie, troubles du développement intellectuel, troubles du com-
                                                                                                           Délétion paternelle des gènes ACP1, TMEM18, MYT1L (2p25)
TMEM18, MYT1L                  portement sévères
ACP1: acid phosphatase 1, soluble ; ALMS1: Alström syndrome 1 ; ARL6: ADP-ribosylation factor-like 6 ; BBIP1: BBS protein complex-interacting protein 1 ; BBS : Bardet-Bie-
dl syndrome ; C12orf58: chromosome 12 open reading frame 58 ; CEP290: centrosomal protein, 290-kd ; COH1: Cohen syndrome 1 ; FMR1: fragile X mental retardation
1 ; GNAS1: guanine nucleotide-binding protein, alpha-stimulating activity polypeptide 1 ; IFT27: intraflagellar transport 27, chlamydomonas, homolog of ; KSR2: kinase
supressor of Ras 2 ; LZTFL1: leucine zipper transcription factor-like 1 ; MKKS : McKusick-Kauffman syndrome ; MKS1: Meckel syndrome, type 1 ; MYT1L : myelin transcription
factor 1-like ; PHF6: PHD finger protein 6 ; PTHB1: parathyroid hormone-responsive B1 gene ; SDCCAG8: serologically defined colon cancer antigen 8 ; TMEM18: transmem-
brane protein 18 ; TRIM32: tripartite motif-containing protein 32 ; TTC8: tetratricopeptide repeat domain-containing protein 8 ; TUB : tubby-like protein ; WDPCP : WD
repeat-containing planar cell polarity effector.

Tableau 3. Obésités monogéniques.
Gène                                       Type de mutation                               Obésité                   Phénotype associé

Leptine (LEP)                  Homozygote                                  Sévère, dès les premiers mois de vie     Insuffisances gonadotrope et thyréotrope

Récepteur de la leptine                                                                                             Insuffisances gonadotrope, thyréotrope et soma-
                               Homozygote                                  Sévère, dès les premiers mois de vie
(LEPR)                                                                                                              trotrope
                                                                                                                    Insuffisance surrénalienne
Proopiomélanocortine
                               Homozygote ou hétérozygote composite        Sévère, dès les premiers mois de vie     Hypothyroïdie modérée +/-
(POMC)
                                                                                                                    Cheveux roux
                                                                                                                    Insuffisance surrénalienne, gonadotrope, somatotrope
                                                                                                                    et thyréotrope
Proprotein convertase sub-
                               Homozygote ou hétérozygote composite        Sévère, apparaissant dans l’enfance      Malaises hypoglycémiques postprandiaux
tilisin/kexin type 1 (PCSK1)
                                                                                                                    Diabète insipide central
                                                                                                                    Diarrhée néonatale
Single-minded homolog 1                                                                                             Troubles neuro-comportementaux inconstants (labilité
                               Délétions                                   Sévère, apparaissant dans l’enfance
(SIM1)                                                                                                              émotionelle ou syndrome autistique)
Neurotrophic tyrosine
                                                                                                                    Retard de développement
kinase receptor type 2         Mutation de novo hétérozygote               Sévère, dès les premiers mois de vie
                                                                                                                    Troubles du comportement
(NTRK2)

                                                                                                                                                                               45
                                                                        MCED n°95 – Décembre 2018
JNDES                CONFÉRENCE

                                                               Noyau paraventriculaire                 Noyau ventromédian
                                                                                                  X
                                                                                                TRKB
                                                                                                                X
                                                                    X
                                                                                                              BDNF
                                                                  SIM-1

                                                                                          X
                                                                                         MC4R

                                                                 –                  +
                                                                 AgRP           α-MSH

                                HT latéral
                         Circuit de récompense

                            Noyau arqué                                                              X
                                                    AgRP                                  α-MSH    PCSK1
              Voie orexigène                        NPY                                                                      Voie anorexigène
              Prise alimentaire                                                            +        X                         Prise alimentaire
            Dépense énergétique                                               X                                             Dépense énergétique
                                                                                                  POMC
                                                                            LEPR
                                       GHS-R
                                                                                                             X
                                                       +                                               Mutations chez
                                                                                                         l’homme
                                                                                      X
                                                    Ghréline
                                                                                    Leptine

     Figure 3. Voie leptine/mélanocortines hypothalamique et régulation de la balance énergétique. Les mutations connues chez l’homme sont si-
     gnalées par une croix rouge.

     modulateur [10]. Les sujets porteurs de          Explorations complémentaires                       complété par une échographie cardiaque et
     mutations de MC4R sont généralement                                                                 abdominale à la recherche d’une anomalie
     hétérozygotes mais parfois les muta-             Devant une suspicion d’obésité génétique           développementale.
     tions sont identifiées chez de rares sujets      rare, il est recommandé de réaliser un bi-         Le diagnostic génétique doit ensuite être
     homozygotes ou hétérozygotes compo-              lan endocrinien (axes hypophysaires, lep-          discuté et éventuellement confié à des spé-
     sites, et le phénotype est alors plus sé-        tinémie) et morphologique (radiographies           cialistes (généticiens cliniciens ou Centres
     vère [11]. En plus de l’obésité, les enfants     des mains, des pieds et des avant-bras à la        de Référence des Maladies Rares [CRMR])
     porteurs de mutations de MC4R ont une            recherche d’anomalies osseuses, IRM cé-            et dépend du type d’anomalies associées à
     hyperphagie marquée qui diminue avec             rébrale en cas de déficience intellectuelle        l’obésité. Nous avons développé un outil
     l’âge. Cependant, l’association entre des        et/ou IRM hypo-physaire en cas d’anoma-            web permettant aux cliniciens de l’aider
     troubles du comportement alimentaire de          lies hypothalamo-hypophysaires, électro-           dans la démarche diagnostique (ObsGen)
     type “binge eating” et les mutations de          rétinogramme si suspicion de dystrophie            (Figure 4).
     MC4R n’a pas été confirmée [12].                 rétinienne). Le bilan morphologique sera           Les obésités génétiques sont importantes
46
                                                                  MCED n°95 – Décembre 2018
CONFÉRENCE                     JNDES

                                                                                                   pensables pour pouvoir parvenir à tous ces
       Si trouble du développement intellectuel
                                                                                                   objectifs de traitement. Enfin, la prise en
            et/ou troubles comportementaux                                                         charge socio-éducative centrée sur un pro-
                                                             Si dystrophie rétinienne              jet de vie, des structures de vie adaptées et
       Caryotype HR                                                                                occupationnelles doit également être sys-
       Méthylation chr 15                            Séquençage gènes BBS et puce
       X fra                                         Ciliopathie (CRMR Strasbourg)                 tématique, sans quoi la prise en charge mé-
       CGH array                                                                                   dicale et pluridisciplinaire ne peut aboutir.
       Avis généticien filière Défiscience                                                         La transition entre la prise en charge pé-
                                                                                                   diatrique et la médecine d’adulte est une
                                                                                                   période particulièrement délicate car il
                                                                                                   existe un conflit entre l’autonomisation
            Si obésité très précoce < 6 ans
       + troubles du comportement alimentaire                                                      légitime attendue par le jeune patient et
                                                       Si obésité massive précoce < 12 ans
                + anomalies endocrines                           + ATCD familiaux                  son entourage et la protection du jeune
                 ou si IMC > 70 kg/m²                                                              adulte. Dans les formes syndromiques, en
                                                     Séquençage gène MC4R                          particulier dans le SPW, cette période est
       séquençage gènes POMC, LEP,
       LEPR, PCSK1 MC4R                                                                            souvent marquée par l’émergence ou l’exa-
                                                                                                   cerbation de troubles psychiatriques mais
                                                                                                   aussi aggravation du poids et apparition de
                                          Outil web ObsGen                                         comorbidités de l’obésité (diabète et com-
                                         Contact Pr Poitou                                         plications respiratoires notamment) [14].
                               christine.poitou-bernert@psl.aphp.fr                                La chirurgie bariatrique, qui pourtant pa-
                                                                                                   raît indiquée dans les situations d’obésité
Figure 4. Conduite à tenir diagnostique devant une suspicion d’obésité génétique.                  sévère et multicompliquée, n’est pas envi-
                                                                                                   sageable chez les patients atteints d’obési-
à diagnostiquer car il existe une prise en        d’information à l’usage des accompagnants        té syndromique, compte tenu des résultats
charge spécifique, relevant d’équipes             (http://guide-prader-willi.fr/).                 médiocres à moyen terme et des complica-
spécialisées et multidisciplinaires. De           La prise en charge des obésités génétiques       tions plus fréquentes [15].
plus, le diagnostic permet dans un certain        est rendue difficile dès lors qu’il existe des   Le développement de nouvelles stratégies
nombre de cas de déculpabiliser le patient        troubles du comportement, notamment              thérapeutiques est indispensable en raison
et sa famille et d’orienter au mieux la prise     alimentaire. La prise en charge doit être        des obésités massives, précoces et réfrac-
en charge médicosociale en fonction des           globale, spécialisée et multidisciplinaire       taires. L’utilisation de la ghréline désacylée
incapacités décrites dans la maladie. Le          (diététique alimentaire et activité physique,    dans le SPW [16] ou d’agonistes de MC4R
contact avec les associations de patients         psychomotricité, traitement substitutif          hautement sélectifs chez les patients ayant
est primordial pour l’acceptation de la ma-       hormonal, etc.), à mettre en place le plus       une anomalie du signal mélanocortine re-
ladie et l’accompagnement au quotidien.           précocement possible. Le point majeur est        présentent des innovations thérapeutiques
Enfin, la mise en évidence de l’anomalie          d’instaurer une prise en charge diététique et    intéressantes. Des essais ont débuté avec le
génétique pourra permettre de progresser          des troubles du comportement alimentaire         composé RM-493, agoniste de l’α-MSH,
dans la compréhension de la physiopatho-          avec un suivi personnalisé en s’appuyant         chez le sujet volontaire sain mais également
logie de l’obésité en identifiant de nouvelles    sur l’entourage qui doit être encadrant. Les     chez les patients présentant des mutations
pistes moléculaires.                              apports caloriques doivent être réduits avec     de gènes impliqués dans la voie leptine-mé-
                                                  un contrôle strict de l’accès à la nourriture.   lanocortines. Notre équipe a montré notam-
Prise en charge des obésités génétiques           L’alimentation doit être ritualisée dans un      ment que le traitement par setmélanotide
                                                  cadre rassurant. La pratique physique régu-      chez des patients porteurs d’une mutation
La prise en charge doit être confiée à des        lière doit être encouragée en tenant compte      homozygote POMC ou LEPR était associé
spécialistes des CRMR. Pour le SPW, cette         des difficultés (handicap fonctionnel, hy-       à une perte de poids et une amélioration des
organisation a permis plusieurs avancées.         potonie, capacités cardiorespiratoires).         scores d’hyperphagie [17, 18].
Le CRMR « SPW et autres syndromes avec            Le traitement comprend également celui
troubles du comportement alimentaire »            des comorbidités de l’obésité, des autres        Conclusion
(www.chu-toulouse.fr/-centre-de-refe-             atteintes (orthopédiques, etc.) et les subs-
rence-du-syndrome-de,892-) en collabora-          titutions hormonales en fonction des dé-         Le diagnostic et la prise en charge précoces
tion avec l’association Prader-Willi France,      ficits mis en évidence. Une évaluation et        des obésités rares d’origine génétique de-
a ainsi rédigé un Protocole national de dia-      un suivi psychologique et/ou psychiatrique       vraient permettre, dans les années fu-
gnostic et de soins [13] et élaboré un guide      des troubles du comportement sont indis-         tures, un meilleur pronostic à l’âge adulte.
                                                                                                                                                    47
                                                            MCED n°95 – Décembre 2018
JNDES                   CONFÉRENCE

                                                           3. Chennen K, Scerbo MJ, Dollfus H, et al.              Endocrinol Metab 2006; 91:1811-18.
     Néanmoins, la transition entre la prise en            Syndrome de Bardet-Biedl : cils et obésité. De la gé-   11. Dubern B, Bisbis S, Talbaoui H, et al. Homozygous
     charge pédiatrique et la médecine d’adulte            nétique aux approches intégratives. Med Sci (Paris)     null mutation of the melanocortin-4 receptor and se-
                                                           2014;30(11):1034-39.                                    vere -early-onset obesity. J Pediatr 2007;150:613-7,
     reste un moment critique, car souvent as-
                                                           4. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al.        617.e1.
     sociée à des ruptures de parcours tant sur            Congenital leptin deficiency is associated with se-     12. Valette M, Poitou C, Kesse-Guyot E, et al.
     le plan médical que social (projet de vie, in-        vere early-onset obesity in humans. Nature 1997;        Association between melanocortin-4 receptor mu-
                                                           387:903-908.                                            tations and eating behaviors in obese patients: a case-
     sertion dans les structures médico-sociales,          5. Clément K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation     control study. Int J Obes 2014; 38:883-5.
     prise en charge globale et coordonnée). Nos           in the human leptin receptor gene causes obesity and    13. HAS. https://www.has-sante.fr/portail/upload/
     espoirs se tournent vers des nouveaux trai-           pituitary dysfunction. Nature 1998; 392:398-401.        docs/application/pdf/2012-06/ald_hors_liste_-
                                                           6. Krude H, Biebermann H, Schnabel D, et al. Obesity    pnds_sur_le_syndrome_de_prader-willi.pdf
     tements, notamment dans le SPW et les                 due to proopiomelanocortin deficiency: three new        14. Paepegaey AC, Coupaye M, Jaziri A, et al. Impact
     anomalies de la voie leptine-mélanocor-               cases and treatment trials with thyroid hormone and     of transitional care on endocrine and anthropometric
                                                           ACTH4-10. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4633-        paramters in Prader-Willi syndrome. Endocr Connect
     tines, qui pourraient changer le pronostic            40.                                                     2018; 7:663-672.
     de ces formes sévères d’obésité.                      7. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, et al. Obesity     15. Scheimann AO, Butler MG, Gourash L, et al.
                                                           and impaired prohormone processing associated with      Critical analysis of bariatric procedures in Prader-
                                                           mutations in the human prohormone convertase 1          Willi syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;
     C. Poitou                                             gene. Nat Genet 1997; 16:303-306.                       46:80-83.
     christine.poitou@aphp.fr                              8. Huvenne H, Le Beyec J, Pépin D, et al. Seven no-     16. Allas S, Caixàs A, Poitou C, et al. AZP-531, an
                                                           vel deleterious LEPR mutations found in early-onset     unacylated ghrelin analog, improves food-related
                                                           obesity: a Δexon6-8 shared by subjects from Reunion     behavior in patients with Prader-Willi syndrome:
     Références                                            Island, France suggests a founder effect. J Clin        A randomized placebo-controlled trial. PLoS One
                                                           Endocrinol Metab 2015; 100:E757-66.                     2018; 13:e0190849.
     1. Lloret-Linares C, Faucher P, Coupaye M, al.        9. Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, et al.
     Comparison of body composition, basal metabolic                                                               17. Kühnen P, Clément K, Wiegand S, et al.
                                                           Biologically inactive leptin and early-onset extreme    Proopiomelanocortin deficiency treated with a me-
     rate and metabolic outcomes of adults with Prader     obesity. N Engl J Med 2015; 372:48-54.
     Willi syndrome or lesional hypothalamic disease,                                                              lanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med 2016;
     with primary obesity. Int J Obes 2013; 37:1198-203.   10. Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM,         375:240-46.
                                                           et al. Melanocortin 4 receptor mutations in a large     18. Clément K, Biebermann H, Farooqi IS, et al.
     2. Tauber M, Thuilleaux D, Bieth E. Le syndrome de    cohort of severely obese adults: prevalence, functio-
     Prader-Willi en 2015. Med Sci (Paris) 2015; 31:853-                                                           MC4R agonism promotes durable weight loss in
                                                           nal classification, genotype-phenotype relationship,    patients with leptin receptor deficiency. Nat Med
     60.                                                   and lack of association with binge eating. J Clin       2018; 24:551-55.

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