OECD (Q)SAR Application Toolbox: Contexte et évolution - B. Diderich Environment, Health and Safety Division OECD
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OECD (Q)SAR Application Toolbox: Contexte et évolution B. Diderich Environment, Health and Safety Division OECD
Philosophie • Mettre en œuvre dans un programme informatique flexible le document guide de l'OCDE sur le regroupement de substances • http://appli1.oecd.org/olis/2007doc.nsf/link to/env-jm-mono(2007)28 • Faciliter l'acceptation réglementaire des méthodes QSAR en appliquant des méthodes de structure-activité pour la formation des catégories de produits chimiques et pour combler les lacunes de données.
Catégories chimiques • Une catégorie de substances chimiques est un groupe de substances dont les propriétés physico-chimiques, toxicologiques et/ou écotoxicologiques et/ou de devenir dans l'environnement sont probablement similaires ou suivent un schéma régulier en raison de leur structure chimique similaire. • En utilisant cette approche par catégories, il n’est pas nécessaire de tester chaque substance pour chaque effet parce que les résultats d'essais disponibles pour les membres de la catégorie permettent une estimation des résultats pour les paramètres non testés.
Catégories chimiques
Flux de travail
• Identification de caractéristiques
structurelles et méchanistiques d’une
substance cible
• Identification d’autres substances avec les
mêmes caractéristiques structurelles ou
méchanistiques.
• Utilisation de données experimentales
existantes pour combler les lacunes.
5Exemples de profileurs (1)
Profiler Summary background informati on
Protein binding The protein binding categorization scheme is particularly relevant for
skin and respiratory sensitization and acute aquatic toxicity, but also
for chromosomal aberration and acute inhalation toxicity. It is built
on conventional organic chemical mechanism and as such is
qualitative in character.
DNA binding DNA binding categorization scheme is based on the model of Ames
mutagenicity. Each category is defined by 2D structural alerts that
are a necessary condition for a chemical to covalently interact with
DNA and elicit mutagenicity. Definition of these alerts was justified
by their interaction mechanisms with DNA.
ECOSAR ClassificationECOSAR is a program developed by the US-EPA containing
structure-activity relationships (SARs) used to predict the aquatic
toxicity of chemicals based on their similarity of structure to
chemicals for which the aquatic toxicity has been previously
measured. The ECOSAR Classification profiler in the Toolbox,
retrieves the class that a chemical belongs to.
ER-binding Estrogen receptor (ER) binding based on simple structural alerts.
Organic functional This profiler simply identifies the organic functional groups in the
groups molecule.
… …Exemples of profileurs (2)
Exemples of profileurs (3)
9
10
11
Première version publiée
• Première version publiée en mars 2008.
• Téléchargement gratuit depuis
www.oecd.org/env/existingchemicals/qsar
• Première version prouve la faisabilité.
• Version 1.1 avec des outils et bases de données
supplémentaires publiée en novembre 2008
• Projet pour version 2 (fin 2010) et 3 (fin 2012)
commencé en novembre 2008
• Financement par European Chemicals Agency
12Objectifs de Phase 2
• Faire fonctionner l’approche par
catégories pour toutes les substances
organiques et tous les types d’effets
nécessaires a une évaluation des dangers.
13Sujets de développement
• Informatique
• Functionalités
• Compilation de banques de données
• Compilation de méthodes de
catégorisation et de modèles (Q)SARs
• Formation
14Progrès de 1ère année • Mise en oeuvre des OECD Harmonised Templates • Échange de données avec IUCLID 5 • Génération automatique de rapports • Assurance qualité des identités chimiques • Banques de données supplémentaires • Examen et amélioration des mécanismes de catégorisation existants, ajout de nouveaux mécanismes de catégorisation
Mise en oeuvre des OECD
Harmonised Templates (1)
Harmonized template data fields
Toolbox 1.X data
fields
Not transferred
Toolbox 2.0 data fields
information
Predefined Dynamic Supplementary Supplementary
Endpoint tree Endpoint tree common data specific data
Endpoint tree Supplementary data
data 16Mise en oeuvre des OECD Harmonised Templates (2)
HT to Endpoint position and building predefined tree
*Interpretation
in Toolbox
IUCLID 5 field labels
Picklist for Endpoint
tree building
(example on next slide)
*1=Predefined; 2=Dynamic; 3=Common data; 4=Endpoint specific; 5=Value; B2= Dynamic data block
type (internal IT clarification); S2=Dynamic data species type (internal IT clarification) 17Échange de données entre la Toolbox et
IUCLID 5
via XML files
via WebServices
18Génération automatique de rapports
Toolbox chassis Report generator
Paper
Chemical input, profiling, Reports
subcategorization, data gap templates
filling, …
PDF file
Data for the
target chemical
prediction
MS Word file
HTML file
Toolbox specific file formats,
containing data related to predictions,
models, categories, etc.Banques de données
supplémentaires
Chronic, cancer, sub-chronic,
US EPA Toxcast Toxicity Reference Database
developmental, and reproductive
(ToxRefDB)
toxicity
NEDO (Japan)
Repeated Dose Toxicity, 28-days
Repeated Dose Toxicity, 28-days
Chronic, subchronic, and subacute
Fraunhofer Institute REPDOSE
repeated dose toxicity
Inhalation Toxicity Database (ITDB)
Acute toxicity
International QSAR Foundation
LMC, ISS, CH In vivo mutagenicity
Biota-Sediment Accumulation
US EPA Biota-Sediment Accumulation Factor
Factor
Metabolic biotransformation rate
CAN kMdatabase
constant in fishProfileurs nouveaux et mis à
jour
• Interaction avec récepteur estrogène (US-
EPA)
– Consultation expert (17 February 2009)
– Rapport:
http://www.olis.oecd.org/olis/2009doc.nsf/linkt
o/env-jm-mono(2009)33
• Liaison covalente avec l’ADN
– Consultation expert (20 October 2009)
• In vivo micronucleus
• Classification ECOSAR
• Vitesse de métabolisation dans le poissonProchaines étapes • Avril 2010: test de la version beta • Octobre 2010: version 2.0 • Deuxième moitié 2010: Atelier sur l’utilisation du concept de “Adverse Outcome Pathways” dans la formation de catégories
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