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Oncogénétique: génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques Médecine prédictive Novembre 2015
Oncogénétique: génétique constitutionnelle,
génétique somatique et tests théranostiques
Version de travail : 11/2015 Codification
Copyright 2012 GIP Réseau Espace Santé-Cancer Rhône-Alpes. Tous droits réservés. Reproduction interdite.
GÉNÉTIQUE CONSTITUTIONNELLE :
RISQUE GÉNÉTIQUE DE CANCER COLORECTAL
2Oncogénétique: génétique constitutionnelle,
génétique somatique et tests théranostiques
Version de travail : 11/2015 Codification
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Cible(s) Spécialités de la pathologie concernée.
Rédacteur(s) Coordonnateur(s) d’action « intitulé du groupe »:
NOM P., spécialité, établissement, ville;
Référent(s) du (des)groupe (s) de travail « intitulé du sous-groupe » :
NOM P., spécialité, établissement, ville;
Membres du (des) groupe(s) de travail « intitulé du sous-groupe » :
NOM P., spécialité, établissement, ville; NOM P., spécialité, établissement, ville; NOM P., spécialité,
établissement, ville;
Contributeur(s) Membres de la plénière du « date de la plénière » (cf. liste des contributeurs : « indiquer le lien du
site »)
3Oncogénétique: génétique constitutionnelle,
génétique somatique et tests théranostiques
Version de travail : 11/2015 Codification
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Sommaire du référentiel
Hérédité et données génétiques 5
Risque cancéreux en fonction des mutations 6
Evaluation du risque 7
CAT risque élevé de cancer colorectal 8
Polypose adénomateuse familiale 9
Stratégie de diagnostic biologique 10
Consultation d’oncogénétique 11
L’analyse génétique 12
Prise en charge du risque endométrial 13
Conseil minimum à apporter à un(e) consultant(e) dans le cadre de l'examen périodique de santé: 14
Annexe : Dépistage national organisé du cancer colorectal 15
Bibliographie 16
4Version de travail : 11/2015 codification
Hérédité et données génétiques
• Le syndrome de Lynch, ou syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer), pour cancer colorectal
héréditaire sans polypose, concerne environ 2 à 3 % de l’ensemble des cancers colorectaux
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• Il est défini par l’ensemble des critères d’Amsterdam II:
-Au moins 3 personnes atteintes de cancers colorectaux ou du spectre HNPCC (cancer de l’intestin grêle, de l’endomètre, du
rein ou des voies urinaires, des voies biliaires, de l’estomac ou de l’ovaire)
-Au moins 1 personne est parente au 1er degré avec les 2 autres
-Au moins 2 générations successives
-Au moins 1 casVersion de travail : 11/2015 codification
Risque cancéreux en fonction des mutations
Altération génétique constitutionnelle de :
MLH1 MSH2 MSH6
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Risque de cancer colorectal à 50 ans 14 % 20 % 3%
Risque de cancer colorectal à 70 ans 41 % 48 % 12 %
Risque de cancer de l’endomètre à 50 ans 9% 8% 3%
Risque de cancer de l’endomètre à 70 ans 54 % 21 % 16 %
Risque annuel de cancer de l’ovaire à 50 ans 4% 4% 0%
Risque de cancer de l’ovaire à 70 ans: 20 % 24 % 1%
-Risque augmenté de développer d’autres types de tumeurs chez les patients porteurs d’une mutation d’un gène
MMR (ovaires, estomac, voies urinaires, voies biliaires, intestin grêle, peau).
-Compte tenu des niveaux de risque et de l’absence de modalités consensuelles de surveillance, aucune prise en
charge n’est actuellement systématiquement recommandée en dehors de l’estomac et des ovaires.
6Version de travail : 11/2015 codification
Evaluation du risque
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Présence de symptômes Risque modéré Risque élevé Risque très élevé
faisant suspecter un Homme ou femme âgé de • Antécédent personnel de cancer colorectal ou
risque de cancer 50 à 74ans
colorectal d'adénome (un adénome de structure villeuse ou de
• Absence de recherche
diamètre > 10 mm ou au moins deux adénomes quelles
de sang occulte dans
• Rectorragies, melæna
que soient leur taille ou leur contingence villeuse)
les selles depuis 2 ans
• Trouble du transit
• Antécédent familial de cancer colorectal ou d'adénome
• Absence de risque Polypose Syndrome de
d'apparition récente:
(de structure villeuse ou de diamètre > 10 mm) : adénomateuse Lynch
élevé ou très élevé de
diarrhée, constipation familiale
un parent du 1er degré < 65 ans
cancer colorectal
inhabituelle
deux parents du 1er degré (quel que soit l’âge)
• Absence de coloscopie
• Douleurs abdominales
• Maladie inflammatoire chronique (rectocolite
dans les 5 ans qui
d'apparition récente
hémorragique, maladie de Crohn)
précèdent
(++ > 50 ans)
• Amaigrissement récent
inexpliqué
• Anémie ferriprive
d'étiologie non identifiée
Préconisation Préconisation Préconisation Préconisation
Coloscopie Dépistage Page 8 Page 9
Page 10
7Version de travail : 11/2015 codification
Conduite à tenir chez un homme ou une femme à risque élevé de
cancer colorectal
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Antécédent personnel Antécédent familial
d’adénome de grand diamètre de cancer colorectal
Antécédent personnel Antécédent personnel
ou présence d’un chez un apparenté
de maladie de cancer colorectal Antécédent familial
contingent villeux du 1er degréVersion de travail : 11/2015 codification
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Polypose adénomateuse familiale
Préconisation:
• Consultation oncogénétique
Recherche de la mutation en cause (APC/MYH)
Mutation identifiée?
Mutation identifiée Mutation non identifiée
Préconisation:
• Coloscopie annuelle à partir de la Préconisation:
puberté recommandée (à partir de 20- Dépistage
30 ans pour la forme atténuée)
• Surveillance digestive haute par
endoscopie recommandée tous les 3
ans à partir de l'âge de 20 ans (pour
exérèse des adénomes duodénaux)
9IHC: Immunohistochimique
Stratégie de diagnostic biologique
Version de travail : 11/2015 codification
MSS: Microsatellite Stable
MSI: Microsatellite Instable
CCR: cancer colorectal
Critères d’Amsterdam II
• Patient atteint de cancer du spectre Lynch • Au moins 3 cas de CCR ou de cancers du spectre du
• Personne Indemne à forte suspicion
syndrome de Lynch restreint,
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• au moins 1 sujet est parent au 1er degré avec 2 autres,
Quel professionnel Critères • sur au moins 2 générations successives,
recherche les
d’Amsterdam II • dont au moins 1 casConsultation d’oncogénétique
Version de travail : 11/2015 codification
Situation floue: à quel endroit dans
l’arbre??
Orientation CS oncogénétique en
l’absence de détermination IMS: Consultation d’oncogénétique
• Diagnostic du syndrome d’HNPCC du cas index
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• Cancer du spectre HNPCC avant 40 ans
• Cancers primitifs multiples du spectre • Identification du risque pour chaque membre de la famille
HNPCC (identification de mutation ou calcul de risque théorique)
• 2 cancers du spectre large HNPCC liés • Dépistage adapté au risque (pénétrance incomplète)
au 1er degré avant 60 ans
• Amsterdam II élargi: 2 cas au lieu de 3,
autres critères présents
Séquençage MSH2, MSH6, MLH1
oui non
Mutation détectée?
Préconisation: Préconisation: début suivi à 20ans:
Proposition du dépistage des apparentés: -Chromo-endoscopie tous les 2 ans
« test présymptomatique » ou « test prédictif » -Gastroscopie de dépistage avec
recherche H. Pylori
et gastroscopie tous les 1-2 ans en cas
d'ATCD familial de cancer gastrique
Cas index et apparentés Apparentés indemnes Apparentés
atteints présentant la mutation sans mutation
de cancer du spectre:
Préconisation: début suivi à 20ans: Dans l’attente des résultats:
Préconisation: -Chromo-endoscopie tous les 2 ans Même surveillance
-Coloscopie tous les 2 ans -Gastroscopie de dépistage avec qu’apparentés avec mutation
-Discussion hystéro- recherche H. Pylori
ovariectomie et gastroscopie tous les 1-2 ans en cas
prophylactique d'ATCD familial de cancer gastrique Préconisation:
Procédure de dépistage national
Cas particulier: Prise
en charge du risque
endométrial
Page 13
11Version de travail : 11/2015 codification
L’analyse génétique
• Pour qui?
Une personne atteinte
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Cette analyse est proposée aux membres d’une famille dans laquelle il existe un syndrome de Lynch,
-soit parce qu’une mutation a déjà été identifiée chez une personne atteinte de la famille,
-soit parce que l’histoire familiale des cancers est très évocatrice d’un syndrome de Lynch.
• Comment?
À partir d’une prise de sang, étude de l’ADN: recherche d’une mutation sur les gènes connus (gènes
MMR)
Cette analyse fournira une information sur le risque de cancer en rapport avec le syndrome de Lynch
uniquement.
Les connaissances actuelles et la sensibilité des techniques d’analyse permettent d’identifier une
mutation dans au maximum 70% des cas.
• Quel délai de réponse?
S’il s’agit d’une suspicion de mutation chez une personne atteinte, il s’agit d’une recherche complète
(« cas index »)
Réponse en 7 mois en moyenne (d’après l’INCa)
Si une mutation est déjà identifiée dans la famille: recherche proposée aux apparentés (c’est le « test
prédictif » ou « test présymptomatique »)
Réponse en 4 semaines en moyenne (la recherche cible uniquement l’altération connue)
12Version de travail : 11/2015 codification
Prise en charge du risque endométrial
À partir de quand?
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-Le suivi doit débuter dès l’âge de 30 ans.
Comment ?
-Dans l’état actuel des connaissances, la surveillance doit être basée au minimum sur
l’échographie endovaginale, à réaliser tous les 2 ans.
-Il est recommandé que le gynécologue réalise un prélèvement endométrial, de préférence par
Pipelle de Cornier.
-En cas de dysplasie avérée, l’hystérectomie doit être réalisée.
-L’hystéroscopie avec biopsies de l’endomètre doit être proposée afin de, très probablement,
améliorer l’efficience du dépistage
-Il est recommandé de surveiller les ovaires lors de l’échographie endovaginale.
Place de l’hystérectomie prophylactique:
-L’hystérectomie avec ovariectomie prophylactique peut être envisagée chez les femmes
porteuses d’une mutation d’un gène MMR après accomplissement du projet parental.
-L’indication d’hystérectomie avec ovariectomie prophylactique est validée dans le cadre d’une
réunion de concertation pluridisciplinaire spécifique.
-La patiente doit être accompagnée de façon pluridisciplinaire dans la formulation de sa
demande et dans sa décision finale. Elle doit bénéficier d’un temps de réflexion.
13Version de travail : 11/2015 codification
Conseil minimum à apporter à un(e) consultant(e) dans le
cadre de l'examen périodique de santé:
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• Information sur le risque de cancer colorectal quel que soit le niveau de risque du (de la) consultante: limitation
de la consommation d'alcool, arrêt du tabagisme, réduction de la surcharge pondérale
• Homme ou femme à risque modéré de cancer colorectal: rappel de la procédure de dépistage organisé à faire
systématiquement, et date du prochain test de recherche de sang occulte dans les selles à préciser
• Homme ou femme à risque élevé de cancer colorectal: coloscopie préconisée dans le cadre d'un suivi spécialisé
• Homme ou femme ayant un risque très élevé de cancer colorectal: consultation d'oncogénétique et chromo-
endoscopie préconisées dans le cadre d'un suivi spécialisé
14Version de travail : 11/2015 codification
Annexe : Dépistage national organisé du cancer colorectal
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Destiné aux hommes et femmes de 50 à 74 ans
Test de recherche de sang occulte dans les selles, dont le recueil est fait par la personne à domicile.
Si test négatif, à refaire 2 ans plus tard
Si test positif, coloscopie à réaliser.
Si la coloscopie est négative, la personne est incluse dans le programme de dépistage organisé après un délai de 5 ans.
Si la coloscopie des lésions coliques, la prise en charge thérapeutique sera fonction des résultats de l’analyse
anatomopathologique.
15Version de travail : 11/2015 codification
Références bibliographiques
Copyright 2012 GIP Réseau Espace Santé-Cancer Rhône-Alpes. Tous droits réservés. Reproduction interdite.
1. E-cancer.fr. Les prédispositions génétiques - Oncogénétique | Institut National Du Cancer [Internet]. Available from:
http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/L-organisation-de-l-offre-de-soins/Oncogenetique/Les-predispositions-genetiques
2. E-cancer.fr. Syndrome de Lynch ou HNPCC - Facteurs de risque | Institut National Du Cancer [Internet]. E-cancer.fr. 2015.
Available from: http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Cancer-du-colon/Facteurs-de-risque/Syndrome-de-
Lynch-ou-HNPCC
3. HAS. Dépistage et prévention du cancer colorectal [Internet]. 1st ed. Saint-Denis la Plaine: Haute Autorité de Santé; 2013
[cited 2015]. Available from: http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-
08/referentieleps_format2clic_kc_colon-vfinale_2013-08-30_vf_mel_2013-08-30_12-18-6_653.pdf
4. HNPCC – Lynch. Vivre avec un syndrome de Lynch [Internet]. 1st ed. Paris; 2015. Available from: http://www.hnpcc-
lynch.com/wp-content/uploads/2014/10/HNPCC2014.pdf
5. Hnpcc-lynch.com. Association HNPCC - Lynch [Internet]. Available from: http://www.hnpcc-lynch.com/ArticlesGen19.htm
6. Hnpcc-lynch.com, (n.d.). Association HNPCC - Lynch. [online] Available at: http://www.hnpcc-lynch.com/ArticlesGen12.htm
7. Hnpcc-lynch.com, (n.d.). Association HNPCC - Lynch. [online] Available at: http://www.hnpcc-lynch.com/?p=59
8. http://hepatoweb.com/DES/DES_GO/SEMINAIRE_102006/HNPCC.pdf
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