CANCEROGENESE ET NOTION D'EPIDEMIOLOGIE - Dr Marine Jary, Oncologie Médicale, CHU Besançon, IRFC 23/01/2019 - Oncolie
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PARTIE I
CANCEROGENESE ET
NOTION D’EPIDEMIOLOGIE
Dr Marine Jary, Oncologie Médicale,
CHU Besançon, IRFC
23/01/2019
CANCEROGENESE
Un rappel sur les cellules:
Un rappel sur les cellules:
6 x 1013 Cellules
Cellule: 10-100 microns
23 paires de chromosomes
ADN: 2m par cellules
Division cellulaire : deux cellules filles
identiques
è Systèmes de REPARATION
è APOPTOSE
QU’EST CE QU’UNE
CELLULE CANCÉREUSE
?
QU’EST CE QU’UNE CELLULE CANCÉREUSE ?
Comment une cellule fonctionne pour s’adapter à son environnement ?
Comment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF
Comment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGFComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGFComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF AComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF A
AComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF A
A B B
A B
B Cascade de signalisation
AComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF A
A B
B
Cascade de signalisation
FTComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF A
A B
B
Cascade de signalisation
FT
NLSComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF A
A B
B
Cascade de signalisation
FT
NLS
FTComment une cellule fonctionne
pour s’adapter à son environnement ?
Facteurs de croissance
Liaison ligand-recepteur
EGF A
A B
B
Cascade de signalisation
FT
NLS
FT
Cyclines
Prolifération cellulaireIndépendance aux facteurs de croissance ?
Facteurs de croissance Altérations géniques
EGF
A Mutation activatrice Autonomisation
B cellulaire
A
B
Cascade de signalisation
Mutation inactivatrice
Délétion NLS FT
Insertion
Translocation FT
Amplifications géniques
Production autocrine
Régulation
épigénétique
Cyclines
Variations épigénétiques
Prolifération cellulaireDysplasie de Dysplasie de
bas grade haut grade
QU’EST CE QU’UNE
Colon CELLULE CANCÉREUSE ?
Dysplasie
ADK infiltrant
modéréePhénotype tumoral
Polype = lésion pré-cancéreuse
Transformation en cancer invasifACQUISITION DE NOUVELLES
CAPACITÉS BIOLOGIQUES
¢ Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
¢ Echappement aux inhibiteurs de la croissance
cellulaire
¢ Inactivation des voies de l’apoptose
¢ Réplication illimitée
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2000TELOMERES ET IMMORTALITÉ
TTAGGGTTAGGG…
Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 11, 1275-83, nov
2010CANCER ET REPLICATION ILLIMITÉE
¢ Maintien de la longueur des
télomères
o Par recombinaison homologue: mutations
particulières
de ATRX ou DAXX
è Sarcomes, tumeurs pancréatiques
neuroendocrines,
tumeurs cérébrales, plus rarement colon,
prostate, sein,
poumon ou pancréas.
o Découverte de la mutation du
promoteur de TERT.
Activité è plus fréquent dans les tumeurs non
épithéliales
Télomérase (types sarcomes ou tumeurs cérébrales)
Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 11, 1275-83, nov 2010ACQUISITION DE NOUVELLES
CAPACITÉS BIOLOGIQUES
¢ Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
¢ Echappement aux inhibiteurs de la croissance cellulaire
¢ Inactivation des voies de l’apoptose
¢ Réplication illimitée.
¢ Propriétés angiogéniques
¢ Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion
métastatique.
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2000ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
Phase Vasculaire
• Développement de nouveaux
vaisseaux
• Croissance tumorale locale
Phase Dormante • Potentiel métastatique
• Tumeur de petite taille
(diamètre : ≤ 1-2 mm)
SWITCH
ANGIOGÉNIQUE
résultant de la
surexpression de facteurs
pro-angiogéniques
(ex : VEGF)
Bergers G et al. Tumorigenesis and the angiogenic switch.
Nat Rev Cancer 2003 ; 3 : 401-10.ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
è L’angiogenèse est impliquée dans la formation, la croissance et les
métastases de la tumeur
Stade Tumeur Croissance Invasion Micrométastases Métastase
Pré-tumoral Maligne tumorale vasculaire dormantes déclarée
Tumeur Switch Tumeur Intravasation Développement Angiogenèse
avasculaire angiogénique vascularisée cellule tumorale aux organes secondaire
distants
L’angiogenèse joue un rôle dans plusieurs étapes de la progression tumorale
Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25ACQUISITION DE NOUVELLES CAPACITÉS
BIOLOGIQUES
è échappement aux mécanismes de contrôle et aux régulateurs du
cycle cellulaire
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2000MAIS AUSSI !
¢ Rôle du métabolisme énergétique
¢ Echappement au système immunitaire
¢ Rôle du micro-environnement. L'environnement péri-
tumoral, contenant des cellules non tumorales (fibroblastes,
cellules immunitaires, cellules endothéliales vasculaires…)
joue un rôle actif ou inhibiteur dans l'ensemble de ce
processus.
Hallmarks of cancer,
Hanahan 2011RÔLE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Dunn et al, Immunity 2004RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT
Marie-Alix Poul
Institut de recherche en cancérologie,
MontpellierFacteurs de risque de transformation cancéreuse
?Facteurs de risque de transformation cancéreuse
L’âge !Facteurs de risque de transformation cancéreuse
L’âge !
INTRINSEQUES
¢Les facteurs génétiques: gènes de prédisposition (par exemple BRCA 1,
BRCA 2 pour le cancer du sein) ou polymorphismes génétiques. Non
modifiables, surveillance particulière, dépistage adapté
¢ Immunodépression : greffe, SIDA …
EXTRINSEQUES
¢Les facteurs comportementaux, tabac, d’alcool, alimentation, absence
d’exercice physique, obésité, vie sexuelle…
¢Les facteurs environnementaux exposition professionnelle, agents
infectieux, facteurs physico-chimiques (UV, irradiations, médicaments),Facteurs de risques génétiques
• BRCA1 /BRCA2. Cancer du sein, cancer ovaire
• P53. La mutation de ce gène est retrouvée chez les personnes
atteintes du syndrome de Li Fraumeni – augmentation du
risque de développer des leucémies, glioblastomes, cancers du
pancréas, sarcomes…
• Altération constitutionnelle d'un gène MMR: Syndrome de
Lynch = HNPCC (hereditary non polyposis colon cancer)
- Spectre tumoral étroit:
- cancers colorectaux,
- de l'endomètre,
- de l'intestin grêle
- de l'urothélium
- Spectre tumoral large:
- cancers de l'ovaire,
- de l'estomac,
- de l'épithélium des voies biliaires ou du pancréas,
- tumeurs cutanées
- glioblastomes Etc…Ex de la polypose adénomateuse familiale
Bull Cancer vol. 97 • N° 11 • nov 2010Ex de la polypose adénomateuse familiale
Lien entre l'adhésion cellulaire et la voie de signalisation Wnt
E-cadhérine = zone d’ancrage
Se lie à la beta-caténine
Se lie à l’alpha-caténine
Se lie aux microfilaments
d’actine
= cytosquelette
Maintien la cohésion de l’épithélium digestifEx de la polypose adénomateuse familiale
Facteurs de risque liés
au mode de vie et à
l’environnement
Salamon. RDP 2008Il faut retenir les facteurs de risque dont l’impact est très fort :
---tabac pour poumon, ORL, pharynx, cavité, buccale, vessie,
---alcool pour ORL, cirrhose et cancer du foie
---exposition au soleil pour cancer de la peau
Salamon. RDP 2008Les 3 niveaux de Prévention
définition action exemple
Campagne d'information et
actes visant à réduire les campagne anti-alcool,
éducation pour la santé
prévention risques d'apparition de loi anti-tabac,
éradication des expositions à interdiction amiante,
primaire nouveaux cas de cancer
des facteurs environnemenaux vaccination HPV
(baisse de l'incidence)
(cancérigènes, vaccination)
actes destiné à s'opposer à
une évolution défavorable
dépistage des cancer +++ (qui
prévention (baisse de la prévalence) par dépistage cancer (sein,
augment l'incidence) éducation colon, col utérus)
secondaire une action réalisée au tout
pour la santé
début de l'apparition du
cancer
suivi d'un patient dont
actes visant à réduire les le cancer a été traité,
prévention complications, invalidités, prévention risque
suivi des patients
tertiaire rechutes… consécutives au rechute, soutien
cancer médical et
psychosocialSite INCA 2010
EPIDÉMIOLOGIE
Pourquoi faire de l’épidémiologie ?
¢ Surveillance épidémiologique = essentielle pour contribuer
à la prise de décision, répartition des budgets
¢ Identifier les risques nouveaux ou suivre risques connus
¢ La politique de dépistage: augmenter l’incidence des
cancers de bon pronostic et diminuer l’incidence des cancers
stade IV.
¢ Analyse impact du dépistageDEFINITION EPIDEMIOLOGIE,
FACTEUR DE RISQUE
EPIDEMIOLOGIE: Étude de la distribution des maladies chez
l'homme et des facteurs qui en déterminent la fréquence
¢ Objectifs:
Identifier l'ampleur des maladies dans une population définie
Identifier les groupes d'intérêt particulier, en l'occurrence à
risque élevé
FACTEUR DE RISQUE (OMS) : Un facteur de risque est tout
attribut, caractéristique ou exposition d’un sujet qui augmente
la probabilité de développer une maladie ou de souffrir d’un
traumatisme.Plans Cancers
¢ 2003 – J. Chirac
¢ Lutte contre le cancer – objectif meilleure PEC
patients
¢ 2003-2007; 2009-2013; 2014-2017
¢ Plan 2014 – 2019 : 4 priorités déclinées en 17 objectifs
(site INCa) :
Guérir plus de personnes malades
Préserver la continuité et la qualité de vie
Investir dans la prévention et la recherche
Optimiser le pilotage et les organisations de la lutte
contre les cancersEPIDEMIOLOGIE DES
CANCERS
Enjeu de santé publique : 1ère cause de mortalité
¢Sources :
Données issues des registres des cancers
= Enregistrement exhaustif des cas de cancer concernant les
personnes habitant une zone géographique déterminée
¢ 1935 : CONNECTICUT
¢ 1943 : DANEMARK
¢ 1976 : . BAS-RHIN . CÔTE-D'OR . DOUBS
Registres généraux : tous les cas de cancers
Registres spécialisés : localisation (ex: cancers digestifs) ou
sous-groupe (enfants)
¢Echelle nationale (pays scandinaves)
¢Échelle locale (département, régions) → estimation12 Registres des Cancers en France
CALVADOS SOMME
MANCHE
BAS-RHIN
HAUT-RHIN
COTE D’OR
LOIRE ATLANTIQUE
DOUBS
VENDEE
ISERE
HERAULT
TARNEPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE, ou ANALYTIQUE
EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE
§ Epidémiologie causale
indispensable à la prévention et au
dépistage
identifie les FdR:
¢Enquêtes cas / témoins (rétrospectives)
¢Études prospectives + fiablesEPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE
§ Définition : étude des maladies au sein d’une
population afin d’évaluer :
§ Incidence, taux d’incidence
§ Prévalence
§ Mortalité, survie
§ Analyse en sous-groupes:
§ Age
§ Sexe
§ Répartition géographique
§ Catégories socio-professionnelles….INCIDENCE
¢ Nombre de nouveaux cas sur une période donnée
dans une population donnée
¢ Taux d’incidence : nombre de nouveaux cas/nombre de
personne exposées pendant la même période
è En 2015: 385 000 nouveaux cas estimés de cancer en France
métropolitaine (211 000 hommes et 174 000 femmes)
è Âge médian au diagnostic en 2015 en France métropolitaine = 68
ans chez l'homme et 67 ans chez la femmeINCA 2015
PREVALENCE ¢ Nombre de personnes vivantes atteint d’une maladie à un instant donné ¢ Prévalence > incidence ¢ Prévalence totale : Nombre de personnes ayant été atteintes de la maladie et survivantes dans une population à un moment donné / Prévalence “réelle” : Nombre de personnes atteintes de la maladie et nécessitant des soins à un moment donné
INCA 2015
SURVIE
¢ Définition : analyse du statut vital par unité de temps
¢ Survie globale = brute
¢ Survie sans récidive, progression
¢ Survie spécifique (ne prend en compte que les décès liés au cancer)
Trastuzumab + capécitabine (n = 78)
Probabilité 1.0
Capécitabine (n = 78)
0.8
0.6
HR = 0.76 p = 0.26
0.4
0.2
a a
20.4 25.5
0.0
0 10 20 30 40
Mois
74 66 50 33 21 10 8 3 2
77 68 59 47 27 15 6 1 1INCA 2015
INCA 2015
o 149 500 décès par cancer observés en 2015 (Source : INCA)
• 84 100 chez les hommes
• 65 400 chez les femmes
¢ Répartition géographique :
. Nord > Sud
. Est > Ouest
¢ Évolution de la mortalité :
. Augmentation (vieillissement population, habitudes de vie =
alimentation, tabac, exposition solaire)
. Diminution (dépistage, progrès thérapeutiques)
è 1ere cause de mortalité en France devant les maladies
cardiovasculaires1ère cause de mortalité en France et 1ère cause de
mortalité prématurée ( 20000 chez ho)
. Poumon (30000) (24000 ho)
. VADS (17000)Réseau Francim
Réseau
RéseauFrancim
FrancimEPIDÉMIOLOGIE
Bull Cancer vol. 100 • N◦ 6 •
juin 2013ET DEMAIN ?
JAMA Surgery January 2015
Siegel et al, CA Cancer J Clin, 2015
Rahib et al, Cancer Res, 2014CANCER DE PROSTATE ¢ 1er cancer de l’homme en incidence, ¢ 3ème en mortalité ¢ Augmentation incidence 50% en 20 ans (vieillissement population, dépistage) ¢ Diminution mortalité grâce au dépistage (diagnostic stade plus précoce) ¢ Après 80 ans : 1H/2 ¢ Évolution lente
CANCER DU SEIN ¢ 1er cancer de la femme pour incidence et mortalité ¢ Augmentation incidence 50% en 20 ans ¢ Diminution de la mortalité grâce au dépistage (diagnostic stade plus précoce) et progrès thérapeutiques ¢ 1 femme / 11 ¢ Age médian = 65 ans ¢ Ratio H/F : 1/100 ¢ Plus fréquent pays occidentaux
CANCER COLO-RECTAL ¢ 3ème cancer homme, 2ème cancer femme en incidence ; ¢ 2ème cancer pour la mortalité chez l’homme, et 3ème chez la femme ¢ Augmentation de l’incidence, diminution de la mortalité (dépistage) ¢ Cancer digestif le plus fréquent, 40% de rectum ¢ H>F ¢ Age médian = 70 ans
CANCER DU POUMON ¢ 1ère cause de décès par cancer (3 fois plus que accidents voie publique) ¢ Incidence augmente pour la femme, stable pour l’homme (intoxication tabagique plus récente pour la femme) ¢ H/F = 5/1 ¢ Age médian = 65 ans
CANCER DES VADS ¢ Diminution de l’incidence chez l’homme, augmentation chez la femme ¢ H>F ¢ Nord>Sud ; Est>Ouest ¢ Incidence VADS 17000 mortalité 7000
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