Perturbation du bilan hépatique et traitement anticancéreux
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POST’U (2021)
Perturbation du bilan hépatique
et traitement anticancéreux
Eleonora DE MARTIN
Centre Hépato-Biliaire, Hôpital Paul Brousse - Unité INSERM 1193 - 12-14, av. Paul-Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif
eleonora.demartin@aphp.fr
Si une infection virale est détectée, l’in-
Introduction dication à la mise en place d’un traite-
ment antiviral doit être évaluée (4). En
ce qui concerne le virus de l’hépatite B
Les traitements systémiques anti- (VHB), la prophylaxie antivirale par
HÉPATOLOGIE
cancéreux sont actuellement de deux analogue nucleos(t)idique (entecavir
types : la chimiothérapie, incluant les (ETV) ou tenofovir disoproxil fumarate
thérapies ciblées et l’immunothérapie. (TDF), est recommandée en cas de pré-
La chimiothérapie vise à détruire la sence de l’AgHBs indépendamment de
cellule tumorale alors que l’immuno la charge virale VHB. L’évaluation du
thérapie a comme objectif de stimuler patient doit être complétée par une
le système immunitaire contre la cellule échographie abdominale et une mesure
tumorale et en particulier rompre de l’élastométrie. Un suivi hépatolo-
l’immunotolérance péri-tumorale. gique au long cours doit être envisagé.
L’introduction de l’immunothérapie
dans la prise en charge des cancers est En cas de négativité de l’AgHBs mais
relativement récente. Il s’agit d’utili- de positivité de l’Ac anti-HBc, l’indica-
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES ser des anticorps monoclonaux dirigés tion à une prophylaxie antivirale est
contre les récepteurs de la synapse évaluée en fonction du traitement
— Savoir dépister les maladies virales anticancéreux. Chez les patients à
immunologique entre le lymphocyte T
et initier un traitement antiviral haut risque de réactivation (> 10 %)
et la cellule présentatrice d’antigène.
— Connaître les toxicités hépatiques Les anticorps monoclonaux bloquent une prophylaxie par lamivudine ou
des agents anticancéreux la transmission des signaux inhibi- ETV ou TDF est envisagée. L’ETV et
— Connaître les indications de la teurs permettant aux lymphocytes T le TDV sont à privilégier surtout en
biopsie hépatique de s’activer et de reconnaître la cellule cas de forte immunosuppression et de
— Connaître les critères de reprise du tumorale. traitement prolongé. La prophylaxie
traitement anticancéreux anti-VHB doit être maintenue pendant
Les deux types de traitements sont les 12 mois qui suivent l’arrêt du trai-
associés à une toxicité hépatique (1, tement anticancéreux et 18 mois en
LIEN D’INTÉRÊTS 2). cas d’utilisation du rituximab. La
charge virale VHB doit être testée tous
Aucun
les 3-6 mois pendant la prophylaxie
et pendant 12 mois après l’arrêt de
MOTS-CLÉS Quel bilan faire avant l’analogue pour ne pas méconnaître
une réactivation virale (4, 5).
Toxicité hépatique, chimiothérapie, la mise en route d’un
immunothérapie traitement anticancéreux ? Par contre chez des patients à risque
modéré (< 10 %) ou faible (< 1 %), une
surveillance de l’AgHBs et de la charge
ABRÉVIATIONS
Avant la mise en route d’un traite- virale VHB tous les 1-3 mois est néces-
Anti-CTLA 4 : cytotoxic T lympho- ment anticancéreux, un bilan hépa- saire. Un traitement préemptif est
cyte-associated protein 4 tique exhaustif doit être réalisé (3). requis aux premiers signes de réac-
Anti-PL1 : programmed cell death Le bilan vise à exclure une pathologie tivation. Si l’Ag HBs et/ou la charge
ligands 1 hépatique méconnue (Tableau 1). Le virale se positivent, le traitement anti-
Anti-PD1 : programmed cell death 1 dépistage d’hépatite virale est recom- viral doit être initié le plus tôt possible
TIPS: transjugular intrahepatic porto- mandé systématiquement avant mise indépendamment du taux de transa-
systemic shunt en place d’un traitement anticancé- minases. Pour les patients ayant des
OMS : organisation mondiale de la reux même devant un bilan biologique Ac anti-HBs et Ac anti-HBc positifs,
santé hépatique normal. une simple surveillance est suffisante.
125
Tableau 1 : Bilan initial chez les patients candidats à un traitement anti-cancéreux
Examen Clinique - IMC
- Signes d’une hépatopathie chronique/insuffisance hépatocellulaire
Antécédents - Traitement en cours
et mode de vie - Consommation d’alcool
- Facteurs de risque pour une NASH (diabète, hypertension artérielle, dyslipidémie)
- Maladies auto-immunes
Imagerie - Echodoppler hépatique +/- scanner pour vérifier l’absence de métastases hépatique, thrombose
de la veine porte ou des veines sus-hépatiques, dilatation de voies biliaires, dysmorphie hépatique
Biologie - ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bilirubine totale et conjuguée, TP, INR, NFS, albumine, cholestérol
et triglycérides
Virologie - Sérologie VHB (AgHBs, AcHBs, AcHBc), VHC (AcVHC),VIH
NASH : non alcoholic steatohepatitis
En présence d’une hépatite virale C symptômes liés à la toxicité touchant
(VHC), avec anticorps VHC et charge Que faire en cas de d’autres organes comme colite, hypo-
virale C positive (PCR ARN VHC), il perturbation du bilan physite ou pneumopathie peuvent
n’y a pas d’indication à la mise en être présents. Ni l’âge, ni le sexe ne
place d’un traitement antiviral et la hépatique durant le semble favoriser leur survenue.
guérison virale C avant un traitement traitement anticancéreux ?
anticancéreux n’est pas nécessaire. Le délai entre l’administration de la
chimiothérapie ou de l’immunothé-
La présence des anticorps anti-tissus Devant la présence d’une perturba- rapie et la survenue de la toxicité
positifs n’est pas une contre-indica- tion du bilan hépatique pendant un hépatique est variable.
tion à la mise en place d’un traite- traitement anticancéreux, trois ques-
ment anticancéreux. Si la positivité tions doivent se poser : quel diagnos- En ce qui concerne l’immunothérapie
est associée à une élévation du dosage tic de maladie hépatique explique ce selon les données de l’OMS (VigiBase,
des IgG, la présence d’une hépatite tableau ? Quelle en est la sévérité ? et http://www.vigiacces.org), le délai
auto-immune doit être exclue avec y-a-t-il une indication à un traitement ? entre l’administration du traitement
un examen histologique. Les mêmes et l’apparition de la toxicité hépa-
recommandations sont appliquées Diagnostic tique est plus court chez les patients
pour les patients candidats à un trai- Le diagnostic de toxicité hépatique ayant reçu un anti-CTLA 4 par rapport
tement par chimiothérapie ou immu- est parfois difficile en raison de l’hé- au patient ayant reçu un anti-PD 1/
nothérapie. térogénéité de sa présentation. Dans anti-PL-1 (34 [25-46.5] jours versus
la plupart des cas, le mécanisme de 48 [27-118] jours (p=0,04). Ces
la toxicité est idiosyncratique, c’est données ont été confirmées par
à dire non lié à la dose, ni à la voie plusieurs études (25).
d’administration.
Le diagnostic de la toxicité hépatique
Les patients sont majoritairement d’un traitement anticancéreux est
asymptomatiques ou présentent des d’abord un diagnostic d’exclusion (6).
symptômes aspécifiques comme par Toute cause d’hépatite aigue doit être
exemple fièvre, éruption cutanée et éliminée. Le bilan à réaliser face à une
dans des rares cas, un ictère. En parti- perturbation du bilan hépatique est
culier pour l’immunothérapie, d’autres résumé dans le tableau 2.
Tableau 2 : Bilan à réaliser en cas de perturbation du bilan hépatique sous traitement anticancéreux
Imagerie - Echodoppler hépatique +/- TDM abdominal ou IRM hépatique avec injection pour vérifier l’absence de
métastases hépatique, de thrombose de la veine porte ou des veines sus-hépatiques, de dilatation de
voies biliaires, de dysmorphie hépatique. En cas de cholestase prédominante, discuter cholangioIRM
Virologie - Serologie VHA (AcVHA), VHB (AgHBs, AcHBs, AcHBc), VHC (AcVHC), PCR CMV, EBV, HSV, HHV6,
HHV8, VHE, VHB, VHC
Immunologie - Anticorps anti-tissu (anti-nucleaires, anti-mitochondries, anti-muscles lisses)
- Dosage IgG, IgA, IgM
Infection bactériologique - ECBU, radiographie du thorax, hémoculture
Toxiques - Histoire médicale détaillée des traitements, prise de complément alimentaire, herbes, plantes…
- Consommation d’alcool
- Recherche des toxiques dans les urines
Autres - Antécédents récents d’état de choc
126
Les sérologies virales VHA, VHB, VHC, de réaliser d’abord une écho-doppler capillaires sinusoïdes, entraînant
VHE sont recommandées ainsi que les hépatique et en présence d’anoma- une nécrose hémorragique centro-
PCR VHE, CMV, EBV, HSV, VHB et VHC, lies d’effectuer une TDM abdominale lobulaire puis une fibrose évolutive.
si anticorps négatifs, car les patients ou une IRM hépatique injectées. En (Figure 1) L’endothélite veinulaire
doivent être considérés immunodépri- cas de cholestase, une cholangioIRM et sinusoïdale initiale est à l’origine
més même sous immunothérapie. En peut être utile. d’un état d’hypercoagulabilité locale
cas de découverte du VHB (absence de avec hyperagrégabilité plaquettaire
dépistage avant traitement ou réacti- Si la toxicité du traitement anti-can- et vasoconstriction. L’atteinte vascu-
vation), un traitement par analogue céreux reste l’hypothèse principale, laire présente des lésions intriquées
nucleo(t)sidique (entecavir ou tenofo- il est important de distinguer entre de type péliose et d’hyperplasie nodu-
vir) doit être commencé au plus tôt. En une atteinte cholestatique, cytoly- laire régénérative (HNR) (9). Elle peut
cas d’infection par VHA, VHC et EBV tique ou mixte. Le profil est défini être associée au développement d’une
une simple surveillance est recomman- par une augmentation des ALAT ou hypertension portale avec ses compli-
dée. Devant à une primo infection par PAL seuls au-dessus d’un certain seuil cations en particulier la survenue
HSV, on proposera un traitement par ou du rapport [ALAT/limite supé- d’une ascite et de varices œsopha-
acyclovir, devant une infection à CMV, rieur de la norme (LSN)]/[PAL/LSN] giennes.
un traitement pourra être proposé. (R). L’atteinte est cytolytique si les
L’infection par le VHE confirmé par ALAT ≥ 5-fois la limite normale ou R Le SOS est associé aux chimiothérapie
PCR nécessite une étroite collabora- > 5, cholestatique si les PAL ≥ 2-fois par mitomycine C, carmustine, vincris-
tion entre hépatologue et oncologue au-dessus la norme ou R < 2. Il existe tine, adriamycine et oxaliplatine. En
car une réduction ou un arrêt du des outils tels que le RUCAM (pour ce qui concerne l’immunothérapie, la
traitement immunosuppresseur est Roussel-UCLAF Causality Assessment présence d’endothélite centrale a été
Methods) permettant d’évaluer la décrite mais un seul cas d’HNR a été
HÉPATOLOGIE
recommandée ainsi qu’un traitement
anti viral par ribavirine. probabilité d’imputabilité du traite- rapporté après utilisation du pembro-
ment à la toxicité hépatique (https:// lizumab (anti-PD 1) (10).
Le bilan auto-immun doit être réalisé. w w w. n c b i . n l m . n i h . g o v / b o o k s /
Les anticorps anti-tissus sont positifs NBK548272/). La stéatose hépatique parfois associée
chez environ 30 % à 50 % des patients à des lésions de stéato-hépatite est
mais souvent avec un titre bas et un Connaître le risque de toxicité hépa- une autre lésion hépatique secon-
profil non spécifique. Les IgG sont tique associé à un traitement anti- daire aux traitements anti-tumoraux
généralement normales. En cas de cancéreux est important (3, 8). Le (11) (Figure 2). Le tamoxifène a été
suspicion d’hépatite auto-immune, site internet « LiverTox » https://www. associé au développement d’une stéa-
une biopsie est nécessaire pour ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/ tohépatite aussi bien que l’irinotecan
confirmer ou infirmer le diagnostic. résume les caractéristiques des et le fluorouracil. La stéatose a été
médicaments et des substances hépa aussi rapportée dans des cas de trai-
L’exclusion de tout traitement hépa- totoxiques, leur mécanisme de toxicité tement par immunothérapie.
totoxique à l’interrogatoire est essen- et les références bibliographiques.
tielle. Le risque de toxicité hépatique Pour l’immunothérapie, l’atteinte
est d’autant plus important que les La biopsie hépatique permet de histologique est hétérogène en inten-
traitements anti-cancéreux sont confirmer le diagnostic et évaluer sité et en type lésionnel, avec une
utilisés en association ou qu’ils sont la sévérité de l’atteinte hépatique. atteinte majoritairement hépatocel-
complétés par une radiothérapie. De Elle est indiquée en cas de toxicité lulaire mais parfois biliaire (12).
plus, en dehors des antinéoplasiques, de grade ≥ 3 en absence d’infection Le tableau le plus fréquent est une
les cancérologues prescrivent quoti- virale (Tableau 3). Les anticancéreux hépatite aiguë avec nécrose ponctuée
diennement une multitude de médica- sont associés à des tableaux histo- à prédominance centrolobulaire avec
ments qui possèdent aussi un risque logiques particuliers. Le syndrome dans les cas les plus sévères, une
hépatique (antiémétiques, antibio- d’obstruction sinusoïdale (SOS) nécrose confluente centrolobulaire
tiques, antalgiques), en particulier le (anciennement nommé maladie parfois en ponts. L’utilisation d’un
paracétamol. Il est par ailleurs impé- veino-occlusive) est lié à une obstruc- anti-CTLA4 seul ou en association
ratif de rechercher la prise de complé- tion fibreuse non thrombotique des avec un anti-PD1 a été associée à
ments alimentaires, herboristerie, ou
autre substance pouvant avoir une
toxicité directe ou modifier le méta-
bolisme des anti cancéreux.
Tous les facteurs de risque d’une patho-
logie hépatique chronique sont aussi
à rechercher : consommation d’alcool,
syndrome métabolique, antécédents
d’hospitalisation en réanimation avec
choc septique ou hémorragique.
L’imagerie est aussi importante pour
exclure : une localisation tumorale
au niveau hépatique, métastases,
obstruction biliaire, thrombose
vasculaire (7). Il est donc conseillé Figure 1. Lésions HNR (HES x 300)
127une hépatite granulomateuse avec
parfois la présence des granulomes
centrés par une vacuole lipidique et
associés à des dépôts de fibrine en
anneau (Figure 3). Une atteinte des
petites voies biliaires intrahépatiques
a également été rapportée, parfois
associée à l’atteinte hépatocellulaire
(Figure 4) : soit sous la forme de
cholangite aiguë au sein d’un infil-
trat mixte riche en polynucléaires
neutrophiles, associée ou non à une
prolifération cholangiolaire, soit sous
la forme de lésions de cholangite
lymphocytaire avec exocytose lym-
phocytaire et dystrophie des canaux
biliaires.
Figure 2. Stéatose avec steatohepatite (HES x 300) Il est important de souligner le fait
que ces hépatites n’ont pas les carac-
téristiques morphologiques classiques
d’une hépatite auto-immune et ne
comportent pas, en particulier, d’infil-
trat plasmocytaire (13). Donc le terme
hépatite auto-immune est impropre et
le terme hépatite immuno-médiée est
préférable.
Le passage d’une hépatite aiguë
toxique à la chronicité est incertaine.
Kleiner et al. ont décrit un certain
stade de fibrose chez 2 patients sur
5 traités (14). Dans notre série de
16 patients traités par immunothé-
rapie, une patiente, affectée par une
hépatite de grade 4, a eu 3 biopsies
hépatiques montrant la progression
d’une fibrose (15). Malgré ces cas
rapportés, aucune conclusion défini-
tive ne peut être tirée.
Figure 3. Granulomes : cellules épithélioïdes sans cellule géante, centrés
Évaluation de la sévérité
par une vacuole lipidique et des dépôts annulaires de fibrine (HES x 350)
L’évaluation de la sévérité est réalisée
selon le Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE)
développé par le National Cancer
Institute (Tableau 3). Cependant,
cette classification semble sures-
timer la gravité de l’hépatite. Nous
pouvons comparer cette classification
avec celle utilisée couramment pour
l’évaluation de la toxicité hépatique :
Drug Induced Liver Injury Network
(Tableau 4). À titre d’exemple,
l’augmentation des transaminases à
20 fois la norme correspond selon la
CTCAE à une hépatite de grade 4 qui
signifie fatale.
Pour rappel, une hépatite est définie
sévère si le TP est inférieur à 50 % et
fulminante si associée à de l’encépha-
lopathie hépatique. De ce fait, il est
important d’évaluer la sévérité selon
l’expertise de l’hépatologue et que la
prise en charge doit être multidisci-
Figure 4. Lésion de cholangite aiguë destructrice (HES x 400) plinaire.
128Tableau 3 : Classification de sévérité de l’atteinte hépatique en cas de toxicité d’un traitement
anticancéreux selon la classification Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
développée par le National Cancer Institute Version 5.0
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
ASAT/ALAT > LSN – 3 x LSN >3- 5 x LSN >5– 20 x LSN >20 x LSN
si normale à baseline
ASAT/ALAT 1,5 – 3 x >3 - 5 x >5 – 20 x baseline >20 x
si perturbé à baseline baseline baseline baseline
PAL > LSN – 2,5 x LSN > 2,5 - 5 x LSN >5 - 20 x LSN >20 x LSN
si normale à baseline
Bilirubine >LSN – 1,5 x LSN >1,5 – 3 x LSN >3 – 10 x LSN >10 x LSN
si normale à baseline
Bilirubine >1,0 – 1,5 x baseline >1,5 – 3 x baseline >3 – 10 x >10 x
si perturbé à baseline baseline baseline
LSN : Limite supérieure de la norme
Tableau 4 : Classification de sévérité de l’atteinte hépatique en cas de toxicité médicamenteuse
selon la classification Drug-Induced Liver Injury Network (DILI-N)
HÉPATOLOGIE
Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5
Faible Modéré Modère à sévère Sévère Mortel
Augmentation ASAT/ Augmentation ASAT/ Augmentation ASAT/ Augementation ASAT/ Décès ou
ALAT ou PAL ou les ALAT ou PAL ou les ALAT ou PAL ou les ALAT ou PAL ou les deux transplantation
deux mais bilirubine deux et bilirubine deux et bilirubine et bilirubine totale ≥2,5 hépatique à cause de
totale < 2,5 mg/dL et totale ≥2,5 mg/dL totale ≥2,5 mg/dL et mg/dL et au moins un des la toxicité hépatique
INR < 1,5 ou INR ≥1,5 sans hospitalisation à cause suivant :
hyperbilirubinemie de la toxicité hépatique 1) ictère pendant > 3 mois
2) décompensation
hépatiques (INR≥1,5,
ascite, encéphalopathie
hépatique)
3) une autre défaillance
d’organe à cause de la
toxicité
Dans la majorité des cas, la perturba- Il est intéressant de noter qu’aucun être discutés dans un centre expert. La
tion du bilan hépatique sous traite- cas d’hépatite fulminante n’a été transplantation hépatique est malheu-
ment anticancéreux n’est pas sévère décrit dans les études sur le traite- reusement souvent contre-indiquée
mais des cas d’hépatite fulminante ment par immunothérapie chez les pour des raisons d’ordre oncologique.
ont été rapportés. patients cirrhotiques à ce jour.
En ce qui concerne l’immunothéra-
Pour l’immunothérapie selon les La biopsie nous donne aussi des infor- pie, les recommandations de diffé-
données de l’OMS VigiBase (http:// mations sur la sévérité de l’atteinte rentes sociétés savantes telles que la
www.vigiacces.org), une incidence hépatique, le pourcentage de nécrose, Society for Immunotherapy of Cancer
d’hépatite fulminante de 0,4 % a le degré de l’infiltrat inflammatoire, la (SITC), l’European Society of Medical
été rapportée. Les résultats d’une présence d’endothélite et cholangite. Oncology (ESMO) et l’American
étude multicentrique ayant inclus Society of Clinical Oncology (ASCO)
3 545 patients sont également Le traitement envisagent la suspension de l’immu-
rapportés et une hépatite fulminante Devant une perturbation du bilan nothérapie et l’introduction d’une
affectait 0,14 % des patients (16). hépatique de grade ≥ 2, la thérapie corticothérapie à partir du grade 2
anticancéreuse doit être suspendue. de toxicité à la dose de 0,5 mg/kg/j
Dans le cadre des patients cirrhoti (Tableau 5) (18). Les doses augmen-
ques qui développent une toxicité En cas de toxicité hépatique de la tent de façon progressive en fonction
hépatique pendant un traitement par chimiothérapie, aucun traitement du degré de la toxicité jusqu’à attendre
immunothérapie pour le carcinome spécifique ne peut être proposé. Si les le 2 mg/kg/j. Le délai de résolution des
hépatocellulaire (CHC), le bilan hépa- lésions de SOS sont accompagnées toxicités non hépatiques de l’immu-
tique est souvent perturbé avant le d’une hypertension portale compli- nothérapie est d’environ 2 semaines
début de l’immunothérapie. L’éva quée d’ascite réfractaire ou d’hémorra- cependant l’intervalle de résolution de
luation de la sévérité se base sur des gie digestive (par rupture des varices la toxicité hépatique est très variable
seuils différents. Encore une fois la œsophagiennes ou gastropathie d’hy- comprise entre 3 et 104 jours selon
prise en charge doit tenir compte de pertension portale) un traitement par les séries. De façon surprenante, une
l’expertise de l’hépatologue (15). défibrotide ainsi qu’un TIPS doivent étude a rapporté un temps plus long de
129Tableau 5 : Recommandations de prise en charge de la toxicité hépatique de l’immunothérapie
selon l’European Society of Medical Oncology (ESMO).
Adapté de Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28:iv119–iv142
Sévérité Traitement Immunotherapie
Grade 1
Pas de traitement Continuer l’immunothérapie
ASAT ou ALAT >LSN-3xLSN
Grade 2 Si ASAT/ALAT élevés au deuxième contrôle Suspendre l’immunothérapie
ASAT ou ALAT >3-5xLSN Introduire prednisolone 1mg/kg/jour Reprise si grade ≤ 1
ASAT/ALAT < 400 et bilirubine totale/INR/diminution
Suspendre l’immunothérapie
Grade 3 de l’albumine introduire prednisolone 1mg/kg/jour
ASAT ou ALAT >5-20xLSN Reprise si grade ≤ 1 avec accord
ASAT/ALAT > 400 ou augmentation de la bilirubine/INR/
de l’hépatologue
diminution de l’albumine : (methyl)prednisolone 2mg/kg/jour i.v.
Grade 4
(methyl)prednisolone 2mg/kg/jour i.v. Arrêter définitivement
ASAT ou ALAT >20xLSN
résolution chez les patients traités par pas besoin d’une corticothérapie et les avaient pas eu, malgré l’utilisation des
corticoïdes par rapport aux patients patients ayant une hépatite de grade corticoïdes (21). D’autres études ont
non traités (8,6 versus 4,7 jours) pro- ≥ 3 peuvent aussi s’améliorer avec confirmé l’absence des conséquences
bablement car les patients traités été l’arrêt de l’immunothérapie dans 50 % oncologiques chez les patients traités
les plus sévères (26). des cas. Seuls des critères de sévérité par corticoïdes. Néanmoins, une étude
« hépatologiques » comme une biliru- a décrit des résultats moins bons chez
Pour les patients cirrhotiques, un
bine > à 2,5 mg/dl, une insuffisance les patients traités par immunothéra-
algorithme a été proposé récemment
hépatocellulaire ou une constante pie et ayant reçu plus de 10/mg/j de
(17). Même en cas de cirrhose, le
aggravation du bilan hépatique repré- corticoïdes (22). De nouvelles études
traitement par corticoïdes n’est pas
sentent les indications à la mise en sont nécessaires pour mieux répondre
toujours nécessaire.
place d’une corticothérapie. Cela à cette question.
S’il n’y a pas d’amélioration malgré permet d’éviter de fortes doses des cor-
la dose maximale des corticoïdes, ticoïdes, souvent non nécessaires, avec
la toxicité hépatique est considérée leurs nombreux effets indésirables. Si
comme corticorésistante, et dans ce le patient ne répond pas à la forte dose Est-ce qu’un traitement
des corticoïdes, l’ajout du mycopheno-
cas l’ajout d’un deuxième immunosup-
late mofetil nous semble le traitement
anticancéreux peut être
presseur doit être envisagé. Le plus
fréquemment utilisé est le mycophe- de choix. Dans le cadre d’une élévation réintroduit après une
nolate mofetil. L’azathioprine a été de GGT et PAL isolée un traitement toxicité hépatique ?
aussi utilisé avec succès, ainsi que les par acide ursodésoxycholique doit
inhibiteurs de la calcineurine (tacro- être débuté. En cas de cholestase qui
accompagne la cytolyse, l’acide ursodé- La réintroduction d’un traitement
limus, ciclosporine), même s’il s’agit
soxycholique peut aussi être ajouté au anticancéreux doit toujours mettre en
uniquement de cas cliniques. Enfin,
traitement immunosuppresseur. balance le bénéfice oncologique avec
pour les formes sévères, la thymoglo-
le risque de récidive de l’hépatite qui
buline a été employé, avec la metylpre- La prise en charge de la toxicité hépa- peut être plus sévère que la première
dnisolone et le mycophenolate mofetil tiques des antinéoplasique doit être fois. La reprise d’un traitement anti-
de façon efficace mais cela reste menée par un groupe multidiscipli- cancéreux doit être faite après la
anecdotique (19). L’infliximab a été naire qui inclut un hépatologue. résolution de l’hépatite, soit un grade
administré à deux patients ayant une
≤ 1 de sévérité. En particulier pour
hépatite immune-médiée avec réso-
l’immunothérapie cette reprise doit
lution des symptômes, mais il n’est
être décidée de façon collégiale et le
pas la meilleure option thérapeutique
compte tenu de sa possible toxicité
Est-ce que le traitement dossier doit être discuté en réunion
hépatique, elle aussi immuno-médiée. immunosuppresseur a un multidisciplinaire. Pour la chimiothé-
rapie, il est conseillé de choisir une
Un cas clinique rapporte la survenue impact sur la réponse à nouvelle classe de molécules.
d’une hépatite fulminante, traitée l’immunothérapie ? Pour l’immunothérapie, la récidive
par des échanges plasmatiques avec
de la toxicité hépatique a été
réversibilité de l’encéphalopathie
Il ne semble pas que les corticoïdes ou rapportée entre 0 % et 66 % des cas
hépatique (20).
un traitement immunosuppresseur de en fonction du traitement administré.
Nous avons récemment publié une deuxième ligne ait un impact sur la Si l'on regarde tous les cas cliniques
proposition de prise en charge qui survie globale des patients. Une étude décrits dans la littérature, parmi les
diffère des recommandations compte a rapporté une meilleure réponse onco- 58 patients re-traités, 11 (19 %) ont
tenu de notre expérience, confirmée logique chez les patients qui avaient développé une récidive de l’hépatite et
par d’autres équipes (2). Les patients développé une toxicité d’organe de dans une forme non sévère. Toutefois
avec une hépatite de grade 2 n’ont grade ≥ 3 par rapport à ceux qui n’en si nous ne regardons que les patients
130qui ont une toxicité de grade ≥ 3, le 4. EASL 2017 Clinical Practice Guide- 18. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C,
risque s’élève à 40 % (2). lines on the management of hepatitis Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al.
B virus infection J Hepatol. 2017 Management of toxicities from immuno-
La réintroduction d’une immunothéra- Aug;67(2):370-398 therapy: ESMO Clinical Practice Guide-
lines for diagnosis, treatment and
pie combinée (par exemple anti-CTLA4 5. Lombardi A, Mondelli MU. Review article: follow-up. Ann Oncol 2017;28:iv119–iv142.
+ anti-PD1) est associée avec un risque immune checkpoint inhibitors and the liver,
from therapeutic efficacy to side effects. 19. McGuire HM, Shklovskaya E, Edwards J,
élevé de récidive de la toxicité. Il est
Aliment Phar- macol Ther 2019;50:872–884. T r e v i l l i a n P R , M c C a u g h a n G W,
donc conseillé d’introduire un seul Bertolino P, et al. Anti-PD-1-induced
anticorps monoclonal si le patient a 6. Navarro VJ., Senior JR. Drug-related high-grade hepatitis associated with
hepatotoxicity N Engl J Med. 2006 Feb corticosteroid-resistant T cells: a case
reçu une thérapie combinée. Les anti- 16;354(7):731-9 report. Cancer Immunol Immunother
CTLA4 doivent être évités car il a été
7. Alessandrino F, Tirumani SH, Krajewski KM, 2018;67:563–573.
rapporté des cas de récidive d’hépatites
S h i n a g a r e A B , J a g a n n a t h a n J P, 20. Riveiro-Barciela M, Muñoz-Couselo E,
plus sévères chez les patients ayant Ramaiya NH et al. Imaging of hepatic Fernandez-Sojo J, Diaz-Mejia N, Parra-
reçu un anti-CTLA4 après un premier toxicity of systemic therapy in a tertiary López R, Buti M. Acute liver failure due
traitement par anti-PD1 par rapport cancer centre: chemotherapy, haema- to immune-mediated hepatitis success-
aux patients qui ont reçu un traite- topoietic stem cell transplantation, fully managed with plasma exchange:
molecular targeted therapies, and new settings call for new treatment strat-
ment par anti-PD1 après un traite- immune checkpoint inhibitors Clin Radiol. egies? J Hepatol 2019;70:564–566.
ment par anti-CTLA4. Une explication 2017 Jul;72(7):521-533.
possible de cette différence est l’acti- 21. Fujii T, Colen RR, Bilen MA, Hess KR,
8. Field KM, Michael M. Part II: Liver Hajjar J, Suarez-Almazor ME, et al.
vité prolongée de l’anti-PD1 après son function in oncology: towards safer Incidence of immune-related adverse
arrêt et au moment de l’introduction chemotherapy use. Lancet Oncol. 2008 events and its association with treatment
de l’anti-CTLA4. Bien que la demi-vie Dec;9(12):1181-90. outcomes: the MD Anderson Cancer
de l’anti-PD1 soit entre 17 et 25 jours, Center experience. Invest New Drugs
HÉPATOLOGIE
9. Rubbia-Brandt L, Lauwers GY, Wang H,
il semblerait que son activité soit pro- Majno PE, Tanabe K, Zhu AX, et al. 2018;36:638–646.
longée jusqu’à 59 jours (23). Donc, Sinusoidal obstruction syndrome and 22. Scott SC, Pennell NA. Early use of
nodular regenerative hyperplasia are systemic corticosteroids in patients
les patients traités par anti-CTLA4
frequent oxaliplatin-associated liver lesions with advanced NSCLC treated with
pendant cette période sont à considé- and partially prevented by bevacizumab nivolumab. J Thorac Oncol 2018;13:1771–
rer comme recevant une bithérapie. in patients with hepatic colorectal metas- 1775.
tasis Histopathology 2010 Mar;56(4):430-9.
Malheureusement, peu de facteurs 23. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I,
10. LoPiccolo J, Brener MI, Oshima K, Powderly JD, Picus J, Sharfman WH,
de risque de récidive ont été mis en Lipson EJ, Hamilton JP. Nodular regen- et al. Phase I study of single-agent
évidence. erative hyperplasia associated with anti-programmed death-1 (MDX- 1106)
immune checkpoint blockade. in refractory solid tumors: safety, clinical
Il a été rapporté que chez les patients Hepatology 2018;68:2431–2433. activity, pharmaco- dynamics, and
qui ont été retraités avec le même immunologic correlates. J Clin Oncol
11. Meunier L, Larrey D. Chemotherapy-as-
traitement (anti-PD1 ou anti-PDL1), sociated steatohepatitis. Ann Hepatol. 2010;28: 3167–3175.
l’intervalle entre l’administration 2020 Nov-Dec;19(6):597-601. 24. Simonaggio A, Michot JM, Voisin AL,
du traitement et le premier épisode Le Pavec J, Collins M, Lallart A, et al.
12. Papouin B, Mussini C, De Martin E,
de toxicité était plus court pour les Guettier C. [Hepatic and digestive Evaluation of readministration of immune
patients qui ont eu une récidive de la adverse events of immune checkpoint checkpoint inhibitors after immune-re-
inhibitors (anti-CTLA-4 and, anti-PD-1/ lated adverse events in patients with
maladie tumorale par rapport à ceux cancer. JAMA Oncol 2019;5:1310–1317.
PD-L1): A clinico-pathological review]
qui n’ont pas eu de récidive (9 versus
Ann Pathol. 2018 Dec;38(6):338-351. 25. Vozy A, De Martin E, Johnson DB, Lebrun-
15 jours, p=0.04) (24). Cette observa-
13. Zen Y, Yeh MM. Hepatotoxicity of immune Vignes B, Moslehi JJ, Salem JE Increased
tion ne se réfère pas spécifiquement reporting of fatal hepatitis associated
checkpoint inhibitors: a histology study
à la toxicité hépatique, et doit être of seven cases in comparison with with immune checkpoint inhibitors Eur J
prise en compte lors de la discussion autoimmune hepa- titis and idiosyncratic Cancer 2019 Dec;123:112-115.
de réintroduction de l’immunothé- drug-induced liver injury. Mod Pathol 26. Gauci ML, Baroudjian B, Zeboulon C,
rapie. La nécessité d’une prophylaxie 2018;31:965–973. Pages C, Poté N, Roux O, et al. Immune-re-
par corticoïdes avant la réintroduction 14. Kleiner DE, Ber man D. Pathologic lated hepatitis with immunotherapy: are
corticosteroids always needed? J Hepatol
reste controversée. changes in ipilimumab-related hepa- titis
in patients with metastatic melanoma. 2018;69:548–550.
Dig Dis Sci 2012;57:2233– 2240.
15. De Martin E, Michot JM, Papouin B,
Champiat S, Mateus C, Lambotte O,
Références et al. Characterization of liver injury Remerciements
induced by cancer immunotherapy
using immune checkpoint inhibitors. J
1. Ramadori G., Cameron S. Effects of Hepatol 2018;68:1181–1190.
systemic chemotherapy on the liver.
Dr Audrey Coilly, Centre Hépato-
Annals of Hepatology 2010;9:133-143. 16.
Wa n g D Y, S a l e m J E , C o h e n J V, biliaire, Hôpital Paul Brousse, pour la
Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal relecture critique.
2. De Martin E, Michot JM, Rosmorduc O, toxic effects associated with immune
Guettier C, Samuel D. Liver toxicity as a checkpoint inhibitors: a systematic Dr Astrid Laurent-Bellue et Prof
limiting factor to the increasing use of review and meta-analysis. JAMA Oncol Catherine Guettier, Département
immune checkpoint inhibitors JHEP Rep. 2018;4:1721–1728.
2020 Aug 11;2(6):100170.
Anatomie et cytologie pathologiques,
17. Sangro B, Chan SL, Meyer T, Reig M, Hôpital Bicêtre pour les images anato-
3. Field KM, Dow C, Michael M. Part El-Khoueiry A, Galle PR. Diagnosis and mopathologique.
I: Liver function in oncology: biochem- management of toxicities of immune
istry and beyond. Lancet Oncol. 2008 checkpoint inhibitors in he- patocellular
Nov;9(11):1092-101. carcinoma. J Hepatol 2020;72:320–341.
1315
Les cinq points forts
● Le diagnostic de toxicité hépatique du traitement anticancéreux
nécessite l’exclusion de toute autre cause d’hépatite aiguë.
● La sévérité de l’atteinte hépatique peut être surestimée par la
classification de la sévérité des effets indésirables (CTCAE). Une
expertise hépatologique est souhaitable.
● L’examen histologique confirme le diagnostic et permet d’éva-
luer la sévérité de l’atteinte hépatique. Une biopsie hépatique est
conseillée en cas de toxicité hépatique de grade ≥ 3.
● La mise en place d’un traitement par corticoïdes pour la toxicité
de l’immunothérapie doit être évaluée en fonction de sa sévérité.
● La réintroduction du traitement anticancéreux est possible après
amélioration du bilan hépatique (toxicité de grade ≤ 1). Elle doit
être validée par une réunion multidisciplinaire en tenant compte
du rapport bénéfice-risque.
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