MONOGRAPHIE DIFLUCAN UN* - Pfizer Canada
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MONOGRAPHIE
DIFLUCAN UN*
Fluconazole
Capsules à 150 mg
Antifongique
Pfizer Canada SRI Date de révision :
17300, autoroute Transcanadienne le 25 juillet 2019
Kirkland (Québec)
H9J 2M5
Numéro de contrôle : 229321
* M.C. de Pfizer Products Inc.
Pfizer Canada SRI, licencié
Pfizer Canada SRI, 2019
Pfizer Canada SRI Page 1 de 30Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..............3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT...........................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.......................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES................................................................................................6
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ....................................................................7
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ......................................................12
SURDOSAGE...................................................................................................................12
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................12
STABILITÉ ET CONSERVATION ..............................................................................14
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ............................14
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...........................................................15
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...........................................................15
ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................16
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..............................................................................18
MICROBIOLOGIE.........................................................................................................18
TOXICOLOGIE ..............................................................................................................20
RÉFÉRENCES.................................................................................................................26
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................28
Pfizer Canada SRI Page 2 de 30DIFLUCAN UN*
Fluconazole
Capsules à 150 mg
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie Présentation Ingrédients médicinaux d’importance clinique
d’administration et teneur
Orale Capsules Lactose, amidon de maïs, silice colloïdale, stéarate de
dosées à magnésium et laurylsulfate de sodium
150 mg Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète
des ingrédients.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
DIFLUCAN UN (fluconazole) est indiqué pour le traitement en une seule dose de la candidose
vaginale (infection à levures causée par Candida). Ce produit éprouvé en clinique permet de guérir
la plupart des infections vaginales à levures.
CONTRE-INDICATIONS
DIFLUCAN UN (fluconazole) est contre-indiqué chez les patientes qui présentent une
hypersensibilité au fluconazole ou à l’un des excipients utilisés. Pour obtenir une liste complète,
veuillez consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
On ne dispose d’aucune donnée concernant une hypersensibilité croisée entre le fluconazole et les
autres antifongiques azolés. On doit donc faire preuve de prudence au moment de prescrire du
fluconazole à des patientes qui se sont montrées hypersensibles à d’autres dérivés azolés.
L’administration concomitante de terfénadine* est contre-indiquée chez les patientes recevant des
doses multiples de 400 mg/jour ou plus de fluconazole, d’après les résultats d’une étude sur les
interactions avec des doses multiples (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
L’administration concomitante de cisapride* est contre-indiquée chez les patientes recevant du
fluconazole (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
* non commercialisé au Canada
Pfizer Canada SRI Page 3 de 30MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS DIFLUCAN UN (fluconazole) est indiqué pour un traitement en une seule dose. Certains effets indésirables (mais pas tous) ont été signalés chez des patients ayant été exposés à plusieurs doses de fluconazole. Les mises en garde et précautions ayant une portée clinique significative sont énumérées ci-après. Généralités Il importe de considérer, d’une part, la commodité de l’administration orale d’une seule dose de fluconazole pour le traitement des infections vaginales à levures et, d’autre part, l’acceptabilité d’une fréquence plus élevée d’effets indésirables liés à ce traitement (26 %) comparativement à celle des agents intravaginaux (16 %), puisque les essais cliniques comparatifs n’ont fait ressortir aucune différence entre ces produits au chapitre de l’efficacité (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le fluconazole administré en concomitance avec un contraceptif oral contenant de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel a entraîné une hausse moyenne globale des concentrations plasmatiques de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel allant jusqu’à 47 % et 33 %, respectivement (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Selon les données dont nous disposons présentement, la baisse dans certains cas des ASC de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel au cours du traitement par le fluconazole serait attribuable à une variation aléatoire de l’ASC. Bien que l’on ait observé que le fluconazole pouvait inhiber la biotransformation de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel, il n’existe pas de preuve formelle que le fluconazole favorise la biotransformation de ces deux substances. On ne connaît pas à l’heure actuelle la portée clinique de ces effets. Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été observés chez des patients recevant d’autres dérivés azolés (p. ex., le kétoconazole). Des cas d’insuffisance surrénalienne réversibles ont été signalés chez des patients recevant du fluconazole ou après l’arrêt de leur traitement par le fluconazole (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Système cardiovasculaire Allongement de l’intervalle QT Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT noté à l’électrocardiogramme. Après la commercialisation du produit, des rapports ont fait état de cas très rares d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes chez des patients traités par le fluconazole. Ces rapports concernaient des patients gravement malades qui présentaient de multiples facteurs de confusion, tels que cardiopathie structurale, anomalies électrolytiques et prise concomitante de médicaments, lesquels auraient pu contribuer à la survenue de ce phénomène. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du fluconazole à des patients prédisposés aux troubles du rythme cardiaque (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES). Peau et annexes cutanées On a rapporté de très rares cas d’atteinte cutanée exfoliative (syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse) chez des patients atteints d’infections générales ou vaginales traitées à l’aide de fluconazole. Pfizer Canada SRI Page 4 de 30
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique On a associé le traitement d’infections générales par des doses multiples de fluconazole à de rares cas d’hépatotoxicité grave, y compris des cas mortels, principalement chez des patients atteints d’une grave maladie sous-jacente. Dans les cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, on n’a pas mis en évidence de lien direct avec la dose quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du patient. À l’exception de certains cas, l’hépatotoxicité du fluconazole s’est généralement révélée réversible avec l’arrêt du traitement. Hypersensibilité On a rapporté de rares cas d’anaphylaxie et d’œdème de Quincke chez des patients ayant reçu du fluconazole. Populations particulières Femmes enceintes : Aucune étude convenable et rigoureusement contrôlée n’a été réalisée chez des femmes enceintes. L’administration orale de doses uniques de 150 mg de fluconazole n’augmente apparemment pas le risque d’anomalies congénitales. On a signalé des cas d’anomalies congénitales multiples chez des enfants dont les mères avaient reçu des doses élevées de fluconazole (de 400 à 800 mg/jour) pour le traitement de la coccidioïdomycose (une indication non autorisée). Dans tous les cas, l’exposition au fluconazole a commencé durant le premier trimestre de la grossesse et a duré au moins 3 mois. Par conséquent, on ne devrait pas administrer de fluconazole à la femme enceinte à moins que la patiente présente une infection fongique sévère ou potentiellement mortelle et que les bienfaits éventuels du traitement l’emportent sur les risques auxquels le fœtus est exposé. Les femmes aptes à procréer doivent envisager l’utilisation de méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement et pendant environ une semaine (5 ou 6 demi-vies) après l’administration de la dose. Les résultats d’études d’observation semblent indiquer un risque accru d’avortement spontané ou de malformations congénitales chez les femmes traitées par le fluconazole pendant le premier trimestre de la grossesse. Au cours de deux études, on a administré du fluconazole par voie orale à des lapines gravides en phase d’organogenèse, à raison de 5, 10 et 20 mg/kg et de 5, 25 et 75 mg/kg, respectivement. Toutes les doses ont nui au gain pondéral maternel, et la dose de 75 mg/kg (environ 9,4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) a fait avorter des lapines. Cependant, on n’a décelé aucun effet défavorable sur les fœtus. Dans plusieurs études au cours desquelles des rates gravides ont reçu du fluconazole par voie orale au cours de l’organogenèse, on a observé une baisse du gain pondéral maternel et une augmentation du poids du placenta à la dose de 25 mg/kg. Les doses de 5 et 10 mg/kg n’ont été associées à aucun effet chez les fœtus. Les doses de 25 mg/kg, de 50 mg/kg et plus sont associées à une hausse des anomalies anatomiques chez les fœtus (côte surnuméraire, dilatation du bassinet rénal) et à un retard de l’ossification. Les doses variant entre 80 et 320 mg/kg (environ de 10 à 40 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) ont entraîné une hausse du taux de mortalité des embryons chez les rates ainsi que des anomalies des fœtus, soit des malformations des côtes (côtes ondulées), des fentes palatines et une ossification craniofaciale anormale. Ces manifestations, qui s’expliqueraient par l’inhibition de la synthèse des œstrogènes chez la rate, pourraient résulter des effets connus d’une baisse du taux d’œstrogènes sur la grossesse, l’organogenèse et la parturition. Pfizer Canada SRI Page 5 de 30
Femmes qui allaitent :
Le fluconazole passe dans le lait maternel à une concentration semblable à sa concentration
plasmatique. L’administration de DIFLUCAN UN à la femme qui allaite n’est donc pas
recommandée (voir Pharmacocinétique).
Enfants :
Les fillettes âgées de moins de 12 ans ne doivent pas prendre les capsules DIFLUCAN UN, sauf
avis contraire de leur médecin.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Dans le tableau suivant, on indique les effets indésirables rapportés au cours de 2 essais
comparatifs menés en Amérique du Nord auprès de patientes souffrant d’une candidose vaginale
traitée par une seule dose de fluconazole administrée par voie orale (150 mg).
Pourcentage de patientes ayant éprouvé des effets
indésirables
Fluconazole Produits intravaginaux
(n = 448) (n = 422)
Effets indésirables reliés au traitement 26,1 15,9
Nausées 6,7 0,7
Douleurs abdominales 5,6 1,7
Diarrhée 2,7 0,5
Dyspepsie 1,3 0,2
Céphalées 12,9 6,6
Réactions au point d’application 0,0 4,5
Étourdissements 1,3 0,0
Dysgueusie 1,3 0,0
La plupart des effets indésirables signalés étaient d’intensité faible à modérée.
Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques
On a rapporté de rares cas de réactions allergiques, y compris du prurit et de l’urticaire.
Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit
Depuis que le fluconazole est commercialisé, on a rapporté de rares cas de réaction
anaphylactique et d’œdème de Quincke à la suite de l’administration de doses uniques de ce
médicament.
De plus, les effets indésirables énumérés ci-dessous se sont produits dans des conditions où la
relation de cause à effet est incertaine (par ex., essais sans insu, ou durant la période postérieure à
la commercialisation) ou chez des patients ayant reçu des doses multiples de fluconazole :
Système cardiovasculaire : allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes (voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS – Allongement de l’intervalle QT)
Systèmes nerveux central et périphérique : crises convulsives
Pfizer Canada SRI Page 6 de 30Peau et annexes cutanées : alopécie, atteintes cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Réactions médicamenteuses s’accompagnant d’éosinophilie et de symptômes généraux (DRESS); la relation de cause à effet est incertaine. Appareil digestif : vomissements Systèmes hématopoïétique et lymphatique : leucopénie, y compris la neutropénie et l’agranulocytose, et thrombopénie Système immunitaire : œdème du visage Organisme entier : urticaire Fonction hépatique/biliaire : insuffisance hépatique, hépatite, nécrose hépatocytaire et ictère Système endocrinien/métabolisme : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie et hypokaliémie INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu Interactions médicament-médicament Des interactions médicamenteuses d’importance clinique ou pouvant avoir une importance clinique ont été observées lorsque le fluconazole a été administré en concomitance avec les médicaments ou classes de médicaments suivants : BENZODIAZÉPINES (À COURTE DURÉE D’ACTION) L’administration de fluconazole à la suite de celle de midazolam par voie orale ou intraveineuse a entraîné une augmentation substantielle de la concentration de midazolam et de ses effets psychomoteurs. Cet effet sur le midazolam semble plus prononcé à la suite de l’administration orale que de l’administration intraveineuse de fluconazole. Si un traitement concomitant par une benzodiazépine – tels le midazolam et le triazolam – est nécessaire chez des patients traités par le fluconazole, on doit envisager de réduire la dose de la benzodiazépine. CIMÉTIDINE L’absorption du fluconazole pris par voie orale ne semble pas altérée par le pH gastrique. Chez 6 volontaires sains de sexe masculin, on a d’abord administré une dose orale unique de 100 mg de fluconazole seul; on a ensuite administré la même dose de fluconazole, mais 2 heures après une dose unique de 400 mg de cimétidine. Après l’administration de la cimétidine, on a noté une baisse significative de l’ASC (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) et de la Cmax du fluconazole. Dans le cas de l’ASC, la baisse moyenne ± l’E.T. était de 13 % ± 11 % (min.-max. : -3,4 à -31 %), et dans le cas de la Cmax, elle était de 19 % ± 14 % (min.- max. : -5 à -40 %). Toutefois, l’administration intraveineuse de 600 à 900 mg de cimétidine pendant une période de 4 heures (à partir d’une heure avant jusqu’à 3 heures après l’administration d’une dose orale unique de 200 mg de fluconazole) n’a pas modifié la Pfizer Canada SRI Page 7 de 30
biodisponibilité ni la pharmacocinétique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin. ANTICOAGULANTS COUMARINIQUES Lors d’un essai clinique, l’administration d’une dose unique de warfarine (15 mg) à 13 volontaires sains de sexe masculin qui avaient reçu du fluconazole à raison d’une dose orale de 200 mg par jour durant 14 jours a significativement allongé le temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps) comparativement à l’administration de warfarine seule. On a noté une augmentation moyenne ± l’E.T. du temps de prothrombine (aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps) de 7 % ± 4 % (min.-max. : -2 à 13 %). La moyenne est calculée selon les résultats obtenus chez 12 sujets, 1 des 13 volontaires ayant vu son temps de prothrombine doubler. Depuis le lancement du produit, comme dans le cas d’autres antifongiques azolés, on a rapporté des saignements (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna), conjointement avec une augmentation du temps de prothrombine, chez des patients ayant reçu du fluconazole et de la warfarine en concomitance. Le temps de prothrombine peut augmenter chez les patients recevant du fluconazole en concomitance avec des anticoagulants coumariniques ou dérivés de l’indanedione. Il pourrait être nécessaire d’ajuster la dose de ces anticoagulants. CYCLOSPORINE On a déterminé l’ASC et la Cmax de la cyclosporine avant et après l’administration quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 8 receveurs d’une greffe de rein qui étaient traités par la cyclosporine depuis au moins 6 mois, à une dose stable depuis au moins 6 semaines. Après l’administration du fluconazole, il s’est produit une hausse significative de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin (concentration sur une période de 24 heures) de la cyclosporine, de même qu’une baisse significative de sa clairance orale apparente. La hausse moyenne ± l’E.T. de l’ASC a été de 92 % ± 43 % (min.-max. : 18 à 147 %). La hausse de la Cmax a été de 60 % ± 48 % (min.-max. : -5 à 133 %), et celle de la Cmin, de 157 % ± 96 % (min.-max. : 33 à 360 %). La baisse de la clairance orale apparente a été de 45 % ± 15 % (min.-max. : -15 à -60 %). L’administration de fluconazole à raison de 100 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la cyclosporine chez des malades ayant reçu une greffe de moelle osseuse. Le fluconazole peut augmenter de façon significative les taux de cyclosporine chez les patients ayant reçu une greffe de rein, que leur fonction rénale soit altérée ou non. MÉDICAMENTS ENTRAÎNANT L’ALLONGEMENT DE L’INTERVALLE QTc L’administration de fluconazole à des patients prenant aussi des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 peut faire augmenter la concentration plasmatique de ces médicaments. Astémizole* : On n’a pas mené d’études formelles sur l’interaction entre l’astémizole et le fluconazole. L’administration du fluconazole peut faire augmenter la concentration sérique de l’astémizole. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre conjointement du fluconazole et de l’astémizole et surveiller les patients de près. Cisapride* : On a signalé des troubles cardiaques, y compris des torsades de pointes, chez des patients ayant reçu en concomitance du fluconazole et du cisapride. Selon les résultats d’une étude comparative, l’administration concomitante de 200 mg de fluconazole 1 fois par jour et de 20 mg de cisapride 4 fois par jour a entraîné une hausse notable de la concentration plasmatique Pfizer Canada SRI Page 8 de 30
du cisapride et un allongement de l’intervalle QTc. L’administration de cisapride est contre- indiquée chez les patients qui reçoivent du fluconazole (voir CONTRE-INDICATIONS). Terfénadine* : Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées à la suite de l’apparition de graves troubles du rythme cardiaque dus à l’allongement de l’intervalle QTc chez des patients recevant des antifongiques azolés en concomitance avec de la terfénadine. Au cours d’une de ces études, 6 volontaires sains ont reçu 60 mg de terfénadine 2 fois par jour durant 15 jours ainsi qu’une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole du 9e au 15e jour. Le fluconazole n’a pas modifié la concentration plasmatique de la terfénadine. L’ASC du métabolite acide de la terfénadine a subi une hausse de 36 % ± 36 % (min.-max. : 7 à 102 %) du 8e au 15e jour avec l’administration concomitante du fluconazole. Il n’y a eu aucun changement de la repolarisation cardiaque selon les mesures de l’intervalle QTc effectuées par la méthode de Holter. Cependant, une autre étude, au cours de laquelle on a administré des doses quotidiennes de 400 mg et de 800 mg de fluconazole, a démontré que l’administration de doses de 400 mg/jour ou plus augmente significativement la concentration plasmatique de la terfénadine. Par conséquent, l’administration conjointe de terfénadine et de doses de 400 mg ou plus de fluconazole est contre-indiquée (voir CONTRE-lNDICATlONS). Il faut surveiller de près les patients à qui l’on prescrit conjointement de la terfénadine et des doses multiples de fluconazole de moins de 400 mg/jour. * non commercialisé au Canada HYDROCHLOROTHIAZIDE L’administration orale de fluconazole à la dose de 100 mg et d’hydrochlorothiazide à la dose de 50 mg, durant 10 jours, à 13 volontaires sains a entraîné une hausse significative de l’ASC et de la Cmax du fluconazole, comparativement à l’administration de fluconazole seul. Les hausses moyennes ± l’E.T. de l’ASC et de la Cmax du fluconazole ont été de 45 % ± 31 % (min.-max. : 19 à 114 %) et de 43 % ± 31 % (min.-max. : 19 à 122 %), respectivement. Ces changements sont attribués à une baisse moyenne ± l’E.T. de la clairance rénale de 30 % ± 12 % (min.-max. : -10 à -50 %). CONTRACEPTIFS ORAUX Des contraceptifs oraux ont été administrés en dose unique à 10 femmes en bonne santé, avant et après la prise orale de fluconazole à 50 mg, une fois par jour, pendant 10 jours. On n’a pas noté de variation significative de l’ASC de l’éthinylœstradiol et du lévonorgestrel après l’administration du fluconazole. L’augmentation moyenne de l’ASC a été de 6 % pour l’éthinylœstradiol (min.-max. : -47 à 108 %) et de 17 % pour le lévonorgestrel, (min.-max. : -33 à 141 %). Durant deux périodes de 10 jours, 25 femmes en bonne santé ont reçu des doses quotidiennes de 200 mg de fluconazole ou d’un placebo. Un intervalle de 1 mois séparait les deux cycles de traitement; toutes les femmes ont reçu le fluconazole durant un cycle, puis un placebo durant l’autre. L’ordre des périodes d’administration du médicament ou du placebo était aléatoire. De plus, les femmes ont reçu une dose unique d’un contraceptif oral à base de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol le dernier jour de chaque période, c’est-à-dire le 10e jour. Après l’administration de 200 mg de fluconazole, la hausse moyenne de l’ASC du lévonorgestrel a été de 25 % (min.-max. : -12 à 82 %), par rapport au placebo, tandis que la hausse moyenne de la même variable pour l’éthinylœstradiol a été de 38 % (min.-max. : -11 à 101 %) par rapport au placebo. La différence entre ces augmentations et les résultats enregistrés avec le placebo s’est révélée significative sur le plan statistique. Pfizer Canada SRI Page 9 de 30
HYPOGLYCÉMIANTS ORAUX Les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de trois sulfonylurées pour administration orale – le tolbutamide, le glipizide et le glyburide – ont été évalués dans trois études comparatives avec placebo menées chez des volontaires sains. Tous les sujets ont reçu la sulfonylurée seule en dose unique, puis ils en ont reçu une autre dose après l’administration de fluconazole, à raison de 100 mg par jour durant 7 jours. Dans ces trois études, 22 des 46 sujets ayant reçu du fluconazole (47,8 %) et 9 des 22 sujets ayant reçu un placebo (40,1 %) ont présenté des symptômes évoquant une hypoglycémie. Tolbutamide : Chez 13 volontaires sains de sexe masculin, il s’est produit une hausse significative de l’ASC et de la Cmax du tolbutamide (dose unique de 500 mg) à la suite de l’administration du fluconazole. La hausse moyenne ± l’E.T. de l’ASC du tolbutamide a été de 26 % ± 9 % (min.-max. : 12 à 39 %) et celle de la Cmax a été de 11 % ± 9 % (min.-max. : 6 à 27 %). Glipizide : L’ASC et la Cmax du glipizide (dose unique de 2,5 mg) ont augmenté de façon significative après l’administration du fluconazole à 13 volontaires sains de sexe masculin. Les hausses moyennes ± l’E.T. de l’ASC et de la Cmax ont été de 49 % ± 13 % (min.-max. : 27 à 73 %) et de 19 % ± 23 % (min.-max. : -11 à 79 %), respectivement. Glyburide : L’ASC et la Cmax du glyburide (dose unique de 5 mg) ont augmenté de façon significative après l’administration du fluconazole à 20 volontaires sains de sexe masculin. Les hausses moyennes ± l’E.T. de l’ASC et de la Cmax ont été de 44 % ± 29 % (min.-max. : -13 à 115 %) et de 19 % ± 19 % (min.-max. : -23 à 62 %), respectivement. On a dû administrer du glucose par voie orale à 5 sujets ayant reçu du glyburide après 7 jours d’administration de fluconazole. Une hypoglycémie d’importance clinique peut être déclenchée par l’administration concomitante de fluconazole et d’un hypoglycémiant oral; on a rapporté un cas de décès par hypoglycémie, associé à l’administration concomitante de fluconazole et de glyburide. Le fluconazole diminue la biotransformation du tolbutamide, du glyburide et du glipizide, et augmente leur concentration plasmatique. PHÉNYTOÏNE Le fluconazole provoque une hausse des concentrations plasmatiques de phénytoïne. On a mesuré l’ASC de la phénytoïne au bout de 4 jours (une dose orale quotidienne de 200 mg durant 3 jours, puis une dose intraveineuse unique de 250 mg le 4e jour), avec ou sans administration concomitante de fluconazole (une dose orale quotidienne de 200 mg durant 16 jours), chez 10 volontaires sains de sexe masculin. Il s’est produit une hausse moyenne ± l’E.T. de l’ASC de la phénytoïne de 88 % ± 68 % (min.-max. : 16 à 247 %). À cause de l’élimination intrinsèquement non linéaire de la phénytoïne, on ne connaît pas l’ampleur de cette interaction en termes absolus. PREDNISONE On a signalé le cas d’un receveur de greffe hépatique sous prednisone chez lequel est apparue une insuffisance corticosurrénalienne aiguë à l’issue d’un traitement de 3 mois par le fluconazole. On croit que le retrait du fluconazole a causé une intensification de l’activité de la CYP3A4, d’où une biotransformation accrue de la prednisone. Il faut donc être à l’affût de tout signe d’insuffisance corticosurrénalienne après l’arrêt d’un traitement par le fluconazole chez les patients ayant reçu longtemps du fluconazole et de la prednisone en concomitance. Pfizer Canada SRI Page 10 de 30
RIFABUTINE On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, entraînant une augmentation de la concentration sérique de la rifabutine. On a signalé des cas d’uvéite chez des patients ayant reçu du fluconazole et de la rifabutine en concomitance. RIFAMPINE On a administré une dose quotidienne de 600 mg de rifampine à 8 volontaires sains de sexe masculin durant 15 jours, puis on leur a donné une dose orale unique de 200 mg de fluconazole. On a alors observé une baisse significative de l’ASC du fluconazole et une hausse significative de sa clairance orale apparente. La baisse moyenne ± l’E.T. de l’ASC du fluconazole a été de 23 % ± 9 % (min.-max. : -13 à -42 %). Sa clairance orale apparente a augmenté de 32 % ± 17 % (min.-max. : 16 à 72 %). La demi-vie du fluconazole a subi une baisse, passant de 33,4 ± 4,4 heures à 26,8 ± 3,9 heures. La rifampine augmente la biotransformation du fluconazole. TACROLIMUS On a rapporté l’existence d’une interaction entre le fluconazole et le tacrolimus, laquelle entraîne une augmentation de la concentration sérique du tacrolimus. On a signalé des cas de néphrotoxicité chez des patients qui avaient reçu du fluconazole et du tacrolimus en concomitance. THÉOPHYLLINE On a déterminé les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline à partir de l’administration d’une dose intraveineuse unique d’aminophylline (6 mg/kg) avant et après l’administration d’une dose orale quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 16 volontaires sains de sexe masculin. On a observé une hausse significative de l’ASC, de la Cmax et de la demi-vie de la théophylline, accompagnée d’une baisse correspondante de la clairance. L’ASC moyenne ± l’E.T. a subi une hausse de 21 % ± 16 % (min.-max. : -5 à 48 %). La hausse de la Cmax a été de l’ordre de 13 % ± 17 % (min.-max. : -13 à 40 %). La clairance de la théophylline a diminué de 16 % ± 11 % (min.-max. : -32 à 5 %). La demi-vie de la théophylline est passée de 6,6 ± 1,7 heures à 7,9 ± 1,5 heures. ZIDOVUDINE Les concentrations plasmatiques de la zidovudine ont été mesurées avant et après l’administration d’une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 15 jours chez 13 volontaires atteints du sida ou du para-sida (ARC), recevant une dose stable de zidovudine depuis au moins 2 semaines. Après l’administration du fluconazole, l’ASC de la zidovudine a subi une hausse significative moyenne ± l’E.T. de 20 % ± 32 % (min.-max. : -27 à 104 %). Le rapport entre le métabolite (GZDV) et la molécule mère a connu une baisse significative, passant de 7,6 ± 3,6 à 5,7 ± 2,2 après l’administration du fluconazole. Médicaments n’ayant pas d’interaction pharmacocinétique notable avec le fluconazole : ANTIACIDES L’administration de Maalox® (20 mL) à 14 volontaires sains de sexe masculin, immédiatement avant une dose unique de 100 mg de fluconazole, n’a pas eu d’effet sur l’absorption ni sur l’élimination de ce dernier. On n’a pas encore mené d’études sur les interactions avec des médicaments autres que ceux Pfizer Canada SRI Page 11 de 30
mentionnés ci-dessus. Cependant, de telles interactions peuvent se produire. Interactions médicament-aliment On n’a pas établi l’existence d’une interaction entre le fluconazole et les aliments. Interactions médicament-herbe médicinale On n’a pas établi l’existence d’une interaction entre le fluconazole et des produits à base d’herbes médicinales. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Considérations posologiques La posologie recommandée de DIFLUCAN UN pour traiter la candidose vaginale est de 150 mg en une seule prise par voie orale. Posologie recommandée et réglage posologique Il n’est pas nécessaire de régler la posologie (dose unique) destinée au traitement de la candidose vaginale en présence d’un dysfonctionnement rénal. SURDOSAGE Symptômes : On a rapporté des cas de surdosage de fluconazole, dont l’un chez un homme de 42 ans, infecté par le virus de l’immunodéficience humaine, qui a eu des hallucinations et présenté un comportement paranoïaque après avoir vraisemblablement absorbé 8200 mg de fluconazole. Le patient a été hospitalisé. Il s’est rétabli en l’espace de 48 heures. Traitement : En cas de surdosage, un traitement symptomatique (mesures de soutien et lavage d’estomac, au besoin) peut suffire. Le fluconazole est excrété principalement dans l’urine; une séance d’hémodialyse de 3 heures en réduit la concentration plasmatique d’environ 50 %. Des souris et des rats ayant reçu de fortes doses de fluconazole par voies orale ou intraveineuse ont présenté à l’agonie divers signes non spécifiques : apathie, ataxie, hypoventilation (respiration superficielle), ptosis, larmoiement, ptyalisme, incontinence urinaire et cyanose. La mort a parfois été précédée de convulsions cloniques. MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d’action Le fluconazole est un inhibiteur très sélectif de la C-14-α-déméthylation d'un stérol fongique sous la médiation d'une enzyme liée au cytochrome P450; il exerce une action inhibitrice bien moindre sur la déméthylation dans les cellules mammaliennes. Dans les cellules fongiques, le fluconazole entraîne une déplétion du stérol normal qui coïncide avec l’accumulation de 14-α-méthyl-stérol; cette réaction pourrait être à l'origine de son effet fongistatique. Pfizer Canada SRI Page 12 de 30
Pharmacodynamie On a évalué les effets du fluconazole sur le métabolisme des glucides, des lipides et des hormones surrénaliennes et sexuelles. Chez des volontaires sains, l’administration de fluconazole (à des doses de 200 à 400 mg, 1 fois par jour, durant 14 jours au maximum) a altéré faiblement et de façon inconstante les concentrations de testostérone et des corticostéroïdes endogènes ainsi que la réponse du cortisol à une stimulation par l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). Par ailleurs, le fluconazole ne semble avoir aucun effet d’importance clinique sur le métabolisme des glucides ou des lipides chez l’humain. Pharmacocinétique Le fluconazole est un antifongique bistriazolé. Des études ont démontré que le fluconazole inhibe de façon sélective les réactions qui s’opèrent sous la médiation du cytochrome P450 fongique; cependant, son effet est bien moindre sur les réactions liées au cytochrome P450 mammalien, y compris la biosynthèse des stéroïdes et la biotransformation des médicaments. Bon nombre des bienfaits cliniques du fluconazole résultent de ses propriétés pharmacocinétiques uniques. Absorption : Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires, que la voie d’administration soit intraveineuse ou orale; le pH gastrique ne semble pas non plus avoir d’effet sur celles-ci. Chez des volontaires sains, on a constaté que la biodisponibilité du fluconazole administré par voie orale équivaut à plus de 90 % de celle qui suit l’administration intraveineuse. La majeure partie du médicament administré passe dans la circulation sanguine, ce qui évoque l’absence de métabolisme de premier passage. En outre, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie quand on passe de la voie orale à la voie intraveineuse et vice versa. Chez des volontaires sains à jeun, le médicament administré par voie orale atteint rapidement sa concentration plasmatique maximale (Cmax), en général de 1 à 2 heures après la prise; la demi-vie d’élimination plasmatique terminale du fluconazole est d’environ 30 heures (entre 20 et 50 heures) après l’administration orale. Grâce à sa longue demi-vie d’élimination plasmatique, le fluconazole peut être administré en une seule dose par jour pour traiter les mycoses. Chez des volontaires sains à jeun, l’administration d’une dose orale unique de 150 mg de fluconazole a donné une Cmax moyenne de 2,70 μg/mL (de 1,91 à 3,70 μg/mL). Chez des volontaires sains, la prise d’aliments n’a pas modifié la biodisponibilité du fluconazole pris par voie orale, déterminée d’après la Cmax et l’ASC, après l’administration d’une seule capsule de 50 mg; le Tmax, par contre, a doublé. Une étude de pharmacocinétique menée auprès de 10 femmes qui allaitaient, et qui avaient temporairement ou définitivement arrêté d’allaiter leur nourrisson, a évalué les concentrations de fluconazole présentes dans le plasma et dans le lait maternel pendant 48 heures après la prise d’une dose unique de 150 mg de Diflucan. Du fluconazole a été détecté dans le lait maternel à des concentrations moyennes équivalant à environ 98 % des concentrations observées dans le plasma maternel. La concentration maximale moyenne de fluconazole dans le lait maternel était de 2,61 mg/L et a été atteinte 5,2 heures après la prise. Distribution : Le volume apparent de distribution du fluconazole se rapproche de celui de l’eau corporelle totale. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible (de 11 % à 12 %), et il Pfizer Canada SRI Page 13 de 30
est demeuré constant avec toute la gamme des concentrations qui ont été évaluées (de 0,1 à 10 mg/L). Ce taux n’a pas d’importance sur le plan clinique. La pénétration dans le tissu vaginal d’une seule dose de 150 mg de fluconazole, administrée par voie orale à 27 patientes, a donné un rapport entre la concentration tissulaire et la concentration plasmatique allant de 0,94 à 1,14 durant les 48 premières heures après son administration. La diffusion dans les sécrétions vaginales d’une seule dose de 150 mg de fluconazole, administrée par voie orale à 14 patientes, a donné un rapport entre la concentration dans les sécrétions et la concentration plasmatique allant de 0,36 à 0,71 durant les 72 premières heures après son administration. Biotransformation et excrétion : Le fluconazole est éliminé principalement par les reins, et environ 80 % de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. À la suite de l’administration de fluconazole marqué, plus de 90 % du traceur radioactif est excrété dans l’urine. À peu près 11 % de la radioactivité de l’urine est attribuable aux métabolites. En outre, 2 % de la substance radioactive est excrétée dans les fèces. Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole ne semblent pas modifiées par l’âge; cependant, toute atteinte de la fonction rénale les altère de façon marquée. Il y a une relation inversement proportionnelle entre la demi-vie d’élimination et la clairance de la créatinine. Il n’est pas nécessaire de régler la posologie (dose unique) du fluconazole pour traiter la candidose vaginale chez les femmes souffrant d’un dysfonctionnement rénal. STABILITÉ ET CONSERVATION Conserver les capsules DIFLUCAN UN (fluconazole à 150 mg) à une température se situant entre 15 et 30 C. PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT DIFLUCAN UN est offert en capsules de gélatine dure de couleur blanche portant le logo de Pfizer. Chaque capsule renferme 150 mg de fluconazole; elle est présentée sous plaquette alvéolée Composition DIFLUCAN UN : Chaque capsule blanche contient 150 mg de fluconazole et les excipients suivants : lactose, amidon de maïs, silice colloïdale, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium; l’enveloppe de la capsule se compose de gélatine et de dioxyde de titane. Pfizer Canada SRI Page 14 de 30
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Marque déposée : DIFLUCAN UN
Dénomination commune : fluconazole
Nom chimique : (difluoro-2,4 phényl)-2-bis (1H-triazole-1,2,4-yl-1)-1,3 propanol-2
Formule développée :
N OH N
N N
N N
F
F
Formule moléculaire : C13H12F2N6O
Masse moléculaire : 306,3
Propriétés physicochimiques :
Le fluconazole est un solide blanc cristallin qui se dissout entièrement dans le méthanol, qui est
soluble dans l’acétone, légèrement soluble dans l’acide chlorhydrique 0,1 molaire et dans
l’éthanol, peu soluble dans l’eau et la solution physiologique salée (solution saline) et très peu
soluble dans l’hexane.
Le fluconazole est une base très faible dont le pKa est de 1,76 à 24 C. Par conséquent, à un pH de
3,5 ou plus, il est essentiellement dépourvu d’ions hydrogène. Point de fusion = 140,3 C. Le
logarithme P du coefficient de partage = +0,5.
Pfizer Canada SRI Page 15 de 30ESSAIS CLINIQUES
Les études suivantes ont servi à évaluer le fluconazole lorsqu’il est administré en une seule dose de
150 mg pour le traitement et la guérison de la candidose vaginale. Au total, 13 études sont
présentées ci-dessous.
Données démographiques et modalités des essais
Référence Méthodologie Posologie et voie Sujets Âge Nombre
de l’essai d’administration
Adetoro, 1990 RA, O, C Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 15 à 23
fluconazole administrée de CV 39 ans
par voie orale
Andersen et al., RA, C, MC Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes 32,1 ans 188
1989 fluconazole administrée de CV
par voie orale
Mendling et al., RA, SI, P Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes Inconnu 154
2004 fluconazole administrée de CV
par voie orale
Mikamo et al., O, C Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 18 à 50
1995 fluconazole administrée de CV 54 ans
par voie orale
Mikamo et al., O, C Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 17 à 50
1998 fluconazole administrée de CV 55 ans
par voie orale
Multicentre O Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 17 à 180
Study Group, fluconazole administrée de CV 67 ans
1988 par voie orale
O-Prasertsawat RA, SI Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 26 à 53
et Bourlert, fluconazole administrée de CV 43 ans
1995 par voie orale
Phillips et al., O, MC Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 17 à 1017
1990 fluconazole administrée de CV 65 ans
par voie orale
Sobel et al., RA, SI, MC, Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 18 à 218
1995 C fluconazole administrée de CV 63 ans
par voie orale
Timonen, 1992 RA, O, C Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 18 à 54
fluconazole administrée de CV 54 ans
par voie orale
van Heusden et RA, DI, DP, P Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 18 à 43
al., 1990 fluconazole administrée de CV 60 ans
par voie orale
van Heusden et RA, MC, C Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes De 18 à 243
al., 1994 fluconazole administrée de CV 65 ans
par voie orale
Wooley et RA, C Dose unique de 150 mg de Femmes atteintes 27,3 ans 72
Higgins, 1995 fluconazole administrée de CV
par voie orale
RA : répartition aléatoire, O : mode ouvert, C : comparatif, MC : multicentrique, SI : simple insu, P : parallèle,
DI : double insu, DP : double placebo, CV : candidose vaginale
Pfizer Canada SRI Page 16 de 30Résultats d’étude
Référence Paramètres Valeur associée au fluconazole à 150 mg
d’évaluation principaux
Adetoro, 1990 GC et GM à 8 jours 87 %
GC et GM à 32 jours 87 %
Andersen et al., 1989 GC, de 5 à 16 jours 99 %
GC, de 27 à 62 jours 93 %
GM, de 5 à 16 jours 85 %
GM, de 27 à 62 jours 72 %
Mendling et al., 2004 GM à 14 jours 76,0 %
GM et GC à 14 jours 59,1 %
Mikamo et al., 1995 GC, de 5 à 15 jours 80 %
GC, de 30 à 60 jours 76 %
GM, de 5 à 15 jours 76 %
GM, de 30 à 60 jours 70 %
Mikamo et al., 1998 GC, de 5 à 15 jours 80 %
GC, de 30 à 60 jours 76 %
GM, de 5 à 15 jours 76 %
GM, de 30 à 60 jours 70 %
Multicentre Study Group, 1988 GC, de 5 à 16 jours 97 %
GC, de 27 à 62 jours 88 %
GM, de 5 à 16 jours 94 %
GM, de 27 à 62 jours 73 %
O-Prasertsawat et Bourlert, 1995 GC à 7 jours 88,7 %
GC à 28 jours 69,8 %
GM à 7 jours 79,2 %
GM à 28 jours 60,4 %
Phillips et al., 1990 GC 94,7 %
Sobel et al., 1995 GC à 14 jours 94 %
GC à 35 jours 75 %
GM à 14 jours 77 %
GM à 35 jours 65 %
Timonen, 1992 GC à 7 jours 100 %
GM à 7 jours 83,3 %
GM à 30 jours 72,2 %
van Heusden et al., 1990 GC, de 6 à 10 jours 81 %
GC, de 22 à 44 jours 86 %
GM, de 6 à 10 jours 98 %
GM, de 22 à 44 jours 74 %
van Heusden et al., 1994 GM à 7 jours 82 %
GM à 28 jours 75 %
Wooley et Higgins, 1995 GC, de 7 à 10 jours 62 %
GM, de 7 à 10 jours 83 %
GC : guérison clinique, GM : guérison mycologique
Pfizer Canada SRI Page 17 de 30PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Les propriétés pharmacologiques générales du fluconazole ont fait l’objet d’études in vitro et in vivo. Ce composé a été bien toléré par des rats après l’administration de courte durée de 2,5 et 5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse. Le comportement normal des animaux n’a pas été tellement modifié, et on n’a observé aucun signe d’altération des diverses fonctions physiologiques, à part une légère apathie chez certains animaux après l’administration d’une dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse et une baisse de la consommation d’aliments le premier jour après l’administration de la dose de 5 mg/kg par voie orale ou intraveineuse. Chez la souris, le test de la tige tournante, épreuve conçue pour déceler tout effet sédatif ou myorelaxant, a révélé que le fluconazole, à raison de 5 mg/kg par voie orale, n’avait eu aucun effet de ce genre une heure après l’administration, mais avait entraîné une légère baisse de la capacité d’effort après 3 heures. Le fluconazole n’a pas modifié non plus la durée du sommeil provoqué par l’alcool chez les souris, mais il a prolongé considérablement la durée du sommeil provoqué par le pentobarbital. À des concentrations allant jusqu’à 100 μM, le fluconazole n’a pas directement stimulé les muscles intestinaux ni démontré d’effet antimuscarinique ou antihistaminique sur un iléon prélevé chez le cobaye. Des chats anesthésiés ont bien toléré des doses de fluconazole allant jusqu’à 5 mg/kg, administrées par voie intraveineuse. Le médicament a entraîné des altérations cardiovasculaires modérées et transitoires, mais l’état des animaux est revenu à la normale moins de 10 minutes après l’administration. Chez le chat, le fluconazole n’a pas exercé d’effets sympathomimétiques, cholinergiques ni ganglioplégiques. On a observé de légères modifications de la réponse cardiovasculaire à la norépinéphrine, à l’isoprotérénol, à l’histamine et à l’acétylcholine qui n’étaient pas assez prononcées ni assez constantes pour témoigner d’un effet direct du fluconazole sur les récepteurs sensibles à ces médicaments. En outre, le fluconazole n’a montré aucun effet antagoniste sur la sérotonine. La fonction somatique est demeurée essentiellement la même, et la respiration n’a pas changé. L’administration d’une dose de 5 mg/kg de fluconazole par voie orale n’a pas altéré de façon importante le taux de sécrétion basale de l’acide gastrique ni la motilité du tube digestif chez le rat. Le médicament n’a pas eu d’effet important sur la fonction rénale évaluée d’après le taux d’excrétion de liquide et d’électrolytes chez une rate gavée de solution saline. MICROBIOLOGIE Le fluconazole est un antifongique polaire bistriazolé qui exerce un effet fongistatique in vitro contre diverses espèces de champignons, y compris les levures, et in vivo contre une vaste gamme de mycoses profondes et superficielles. Comme les autres antifongiques azolés, le fluconazole semble plus efficace in vivo qu’in vitro contre la plupart des champignons. Qu’il ait été administré par voie orale ou intraveineuse, le fluconazole s’est montré efficace contre diverses mycoses provoquées chez l’animal de laboratoire. Il s’est montré efficace contre les mycoses opportunistes causées entre autres par le genre Candida, y compris la candidose profonde, ainsi que chez des animaux immunodéprimés; par Cryptococcus neoformans, y compris les atteintes intracrâniennes; par le genre Aspergillus, y Pfizer Canada SRI Page 18 de 30
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