Réponse immune précoce et contrôle de l'infection par le virus Ebola
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MINI-SYNTHÈSE
médecine/sciences 1999 ; 15 : 1168-72
Réponse immune précoce
et contrôle de l’infection par le virus Ebola
e virus Ebola est l’un des plus hémorragique à virus Ebola sont surve- Les macrophages sont les premières
L dangereux pathogènes de
l’homme. Il se transmet par
simple contact et induit une fièvre
nues en République Démocratique du
Congo (Kikwit, 1995, 315 cas) [3] et
au Gabon (Mékouka, 1994, 45 cas ;
et principales cibles virales, permet-
tant ainsi la dissémination du virus
dans la rate, les ganglions lympha-
hémorragique, le plus souvent mor- Mayibout, 1996, 29cas et Booué, 1996, tiques, le foie et les poumons où il se
telle, 5 à 10 jours après l’apparition 60 cas) [4]. Le réservoir naturel du réplique activement. La survenue des
des premiers symptômes (m/s 1999, virus Ebola n’est pas encore connu, premiers symptômes est étroitement
n° 8/9, p. 1015). Cependant, 25 % à mais l’homme se contamine souvent corrélée à l’apparition de la virémie.
35 % des patients survivent à l’épi- par l’intermédiaire de primates non Enfin, l’infection se généralise à
sode aigu et évoluent spontanément humains infectés, eux-mêmes très sen- d’autres cellules (fibroblastes, hépato-
vers la guérison. Le rôle crucial du sibles à la maladie. L’infection se trans- cytes, cellules endothéliales) et induit
système immunitaire dans le contrôle met ensuite par simple contact d’une des changements physiopatholo-
de l’infection a été récemment mis personne avec les liquides biologiques giques sévères (atteinte hépatique,
en évidence chez l’homme et des (sueur, sang, vomissures, fèces) de troubles de la coagulation, hypoten-
études chez l’animal montrent sujets infectés en phase symptomatique. sion, choc hypovolémique et hémor-
qu’une approche vaccinale est envisa- Après une période d’incubation de 5 à ragies multiples) aboutissant à la
geable. Après avoir brièvement rap- 7 jours apparaissent les premiers symp- mort des patients [6-8].
pelé quelques généralités sur la fièvre tômes, communs à tous les patients Parallèlement aux effets cytopatho-
hémorragique à virus Ebola, nous quelle que soit l’issue de la maladie: gènes directement liés à la réplica-
nous intéresserons plus particulière- température élevée, asthénie, arthral- tion virale, l’infection par le virus
ment à la pathogénie de l’infection gie, myalgie, diarrhée, douleurs abdo- Ebola, lorsqu’elle est fatale, s’accom-
et aux réponses immunes observées minales, rash cutané et hyperhémie pagne de profondes altérations du
en fonction de l’issue de la maladie, conjonctivale. Des signes hémorra- système immunitaire. Ainsi, nous
pour conclure sur les perspectives giques surviennent en phase terminale, avons montré récemment que, dans
vaccinales et thérapeutiques. évoquant le plus souvent une issue le cas d’infections mortelles, seul un
fatale : gingivorragie, épistaxis, pété- tiers des patients parvient à produire
La fièvre hémorragique chies, méléna, hématurie [5]. de faibles taux d’IgM spécifiques du
à virus Ebola Le seul moyen actuel de contrôle des virus Ebola et aucune réponse IgG
épidémies, en l’absence de vaccin et spécifique n’est détectée jusqu’à la
Le virus Ebola est un virus à ARN de de traitement spécifiques, est l’isole- mort, suggérant que la réponse
polarité négative, non segmenté et ment des patients et le port de humorale est altérée chez ces
enveloppé, de la famille des Filoviridae, tenues protectrices par les person- patients [9] (figure 1). Des ARN mes-
dont il existe à ce jour 4 sous-types : nels soignants. sagers (ARNm) codant pour l’inter-
Zaïre, Soudan, Côte d’Ivoire et Reston féron g (IFNg), ligand de Fas (FasL)
(m/s 1998, n°5, p.659). Son génome de Pathogénie et perforine sont présents dans les
19000 bases comprend 7gènes codant et réponse immune défectueuse cellules mononucléées du sang péri-
pour 8 protéines : la glycoprotéine lors de l’infection fatale phérique dès l’apparition des symp-
(produite sous 2 formes, l’une de 120- tômes, et des concentrations crois-
150kDa membranaire et l’autre de 50- De nombreux modèles animaux (pri- santes d’IFNg sont détectées dans le
70 kDa soluble [1]), les protéines mates non humains, cobaye, souris) plasma pendant la maladie, suggé-
virales de 40 kDa (VP40), de 35 kDa sont sensibles à l’infection par le virus rant l’activation de cellules cyto-
(VP35), de 30 kDa (VP30) et de 24 kDa Ebola et reproduisent une pathologie toxiques [9, 10]. Ces marqueurs,
(VP24), la nucléoprotéine (NP, 90- similaire à celle qui est observée chez ainsi que d’autres ARNm transcrits
110kDa) et l’ARN-polymérase (L) [2]. l’homme. Cependant, la nécessité de spécifiquement par les lymphocytes T
Le virus Ebola a été initialement décrit manipuler ces modèles en laboratoire comme le CD3 et le CD8, disparais-
en 1976 lors des épidémies de Yam- à sécurité maximale (BSL4) a été un sent toutefois de la circulation 2 ou
buku (République Démocratique du frein majeur aux études expérimen- 3 jours avant le décès [9]. Des quanti-
Congo) et de Nzara (Soudan). Récem- tales et a limité la compréhension de tés croissantes d’ADN fragmenté et
ment, plusieurs épidémies de fièvre la physiopathogénie de l’infection. d’une protéine de matrice nucléaire
1168 m/s n° 10, vol. 15, octobre 99effets cytopathogènes liés à la réplica-
tion dans les cellules endothéliales,
peut expliquer les changements phy-
Anticorps
(titre) siopathologiques observés en phase
terminale [18].
Antigène 6400 L’interaction précoce du virus Ebola
(titre) avec le système immunitaire, par
Ag
1000 l’intermédiaire des macrophages,
semble donc induire une réponse
immune défectueuse et une destruc-
100 3200 tion massive de cellules immuni-
IgM taires. Cet effondrement des défenses
1600
de l’hôte permet non seulement au
10 virus de se propager sans entraves,
IgG 400 mais semble être également impliqué
dans les changements physiopatholo-
5 10 15 giques conduisant à la mort.
Jours
Réponse immune précoce
Incubation Symptôme † et contrôle de l’infection
Malgré l’extrême pathogénicité du
Figure 1. Antigénémie et réponse immune lors de l’infection fatale. L’antigé-
virus Ebola, 25 % à 35 % des patients
némie (Ag) et les réponses IgM et IgG spécifiques sont représentées en fonc- survivent à l’épisode aigu et guéris-
tion du nombre de jours après l’apparition des symptômes. La présence de sent de l’infection en l’absence de
lymphocytes cytotoxiques activés dans la circulation est figurée par le tri- tout traitement. Chez ces patients, le
angle gris au-dessus du graphique et l’apoptose intravasculaire par le tri- mode de contamination et la période
angle noir. La ligne pointillée indique le moment du décès. d’incubation sont semblables à ceux
des sujets qui succombent. Ces
(NMP 41/7) sont retrouvées dans le observées dans les organes lym- patients ne se distinguent pas non
sang circulant les 5 derniers jours phoïdes. Certaines protéines virales, plus sur le plan clinique au début de
avant la mort, indiquant que les comme la glycoprotéine (GP) qui la maladie. En effet, durant cette
stades terminaux de la maladie se existe sous forme membranaire ou période, ils présentent les mêmes
caractérisent par un processus massif soluble (sGP), peuvent également symptômes que les patients décédés
d’apoptose cellulaire [9] (figure 1). être impliquées dans cet effondre- (fièvre, asthénie, diarrhée, douleurs
Ces résultats suggèrent que les lym- ment du système immunitaire. En et vomissements), tandis que certains
phocytes T sont majoritairement tou- effet, une récente publication a mon- signes hémorragiques (hématurie,
chés par l’apoptose, mais d’autres tré que la sGP, présente en grande méléna) sont souvent observés [5]. Il
cellules comme les lymphocytes B, les quantité dans le sang des malades en est de même sur le plan virolo-
macrophages et les cellules endothé- [14], se fixerait à la surface des neu- gique, puisque l’antigénémie et la
liales peuvent également être impli- trophiles via le CD16b (FcgRIIIb) et virémie sont semblables les deux pre-
quées. De même, les infections expé- inhiberait leur activation [15]. En miers jours de la phase symptoma-
rimentales du cobaye, du macaque et outre, la GP possède dans son extré- tique. Cependant, 3 à 5 jours après
du babouin se caractérisent par une mité carboxy-terminale une région l’apparition des symptômes, l’antigé-
déplétion lymphocytaire sévère des homologue à une séquence immuno- némie et la charge virale circulante
organes lymphoïdes (rate, ganglions suppressive contenue dans les pro- commencent à diminuer pour deve-
lymphatiques) et une lymphopénie téines d’enveloppes de plusieurs nir indétectables au moment de la
détectable 48 h après l’infection. De rétrovirus oncogènes [16]. Enfin, le convalescence (figure 2) [9, 19]. Ces
plus, aucune réponse immune cellu- tropisme privilégié du virus pour le observations, associées à l’extrême
laire ne semble se mettre en place macrophage peut avoir un rôle stabilité génétique du virus entre les
dans ces modèles, à l’exception important dans la pathogénie. En différents types de patients et au
d’une neutrophilie précoce [7, 11- effet, l’infection du macrophage cours du temps [20], suggèrent que
13]. Aucune évidence de réplication induit une activation cellulaire et une la protection résulterait d’une réac-
virale n’étant observée dans les lym- sécrétion de molécules pro-inflam- tion de l’hôte plutôt que de l’infec-
phocytes [12], cette destruction cel- matoires comme le TNF-a [10, 17] tion par une souche virale défec-
lulaire résulte probablement de qui peuvent ensuite agir sur les cel- tueuse ou atténuée.
l’infection massive du macrophage, lules endothéliales et provoquer une Nous avons montré [9], ainsi que
qui peut, par l’intermédiaire de cer- augmentation de la perméabilité vas- d’autres [21], que ces patients pré-
taines cytokines ou protéines de sur- culaire et une diminution de la pres- sentent une réponse immune radica-
face, être responsable des altérations sion sanguine, ce qui, associé aux lement différente de celle qui est
m/s n° 10, vol. 15, octobre 99 1169dans l’activation des fonctions cyto-
toxiques du macrophage et l’inhibi-
Anticorps tion de la réplication virale [22, 23],
(titre) il est possible qu’une réponse inflam-
matoire précoce ait un rôle détermi-
Antigène 6400
nant dans l’installation de cette
(titre)
immunité et le contrôle de l’infec-
1000 IgM tion par le virus Ebola.
Perspectives vaccinales
100 3200 et thérapeutiques
IgG
Ag Même si les mécanismes précoces
1600
10 menant à l’induction in vivo d’une
400 réponse immune protectrice ne sont
pas encore connus, ces résultats, asso-
5 10 15 ciés à la grande stabilité génétique du
Jours virus Ebola [20], montrent qu’une
approche immunoprophylactique est
Incubation Symptôme Convalescence envisageable chez l’homme. Cepen-
dant, les nombreuses études vacci-
nales réalisées chez l’animal indi-
Figure 2. Antigénémie et réponse immune chez les survivants. L’antigéné- quent qu’il est difficile d’obtenir une
mie (Ag) et les réponses IgM et IgG spécifiques sont représentées en fonc- protection croisée contre les diffé-
tion du nombre de jours après l’apparition des symptômes et pendant la rents sous-types de virus Ebola [24],
proche convalescence (à droite de la ligne pointillée). Le rectangle gris repré- tandis que l’immunisation avec des
sente la période pendant laquelle des lymphocytes T cytotoxiques activés antigènes viraux ou du virus entier
sont détectés dans la circulation. inactivé n’est pas efficace. Ainsi, l’ino-
culation de souris BALB/c avec une
observée si l’infection est fatale. La tandis que la réponse cellulaire cyto- souche virale non adaptée, n’indui-
réponse humorale se met en place toxique serait probablement impli- sant pas de pathologie sévère, protège
très précocement, puisque des taux quée dans l’élimination des cellules contre une infection par le virus
significatifs d’IgM spécifiques du infectées. Comme la production devenu pathogène après de multiples
virus Ebola sont présents dès l’appa- d’anticorps IgG requiert l’interaction passages, mais il n’y a pas de protec-
rition des symptômes. Les IgG spéci- entre les lymphocytes B et les lym- tion si le premier virus inoculé est
fiques apparaissent également dès le phocytes T auxiliaires spécifiques, la inactivé [25]. Il semble donc que la
début de la phase symptomatique et présence d’IgG anti-Ebola une transcription de gènes viraux et/ou la
atteignent rapidement des titres éle- semaine environ après l’infection réplication virale, probablement pour
vés (figure 2) [9, 21]. Ces IgG sont suggère l’activation de lymphocytes T des raisons de présentation d’anti-
principalement dirigées contre la quelques jours après le contact infec- gène, soient indispensables à l’induc-
NP, mais la VP40 et la VP35 sont éga- tieux. La survie des patients semble tion d’une immunité protectrice. Une
lement reconnues [9]. Des ARNm, donc dépendre de l’induction très publication récente a d’ailleurs mon-
représentatifs de l’activation des lym- précoce d’une réponse immune à tré que l’injection intramusculaire de
phocytes T cytotoxiques (IFNg, FasL, composante humorale et cellulaire. Il plasmides exprimant uniquement la
perforine, CD28), sont détectés dans n’y a, chez ces patients, aucun phé- GP ou la NP protège contre une infec-
les cellules mononucléées au nomène de mort cellulaire par apop- tion létale chez le cobaye [26]. La pro-
moment de la disparition de la tose pendant la phase symptoma- tection est liée à une forte réponse
charge virale et pendant la première tique et la proche convalescence, ce humorale dirigée contre la GP ou la
semaine de convalescence (figure 2). qui renforce l’hypothèse d’une alté- NP, mais dépend également de l’acti-
Cette réponse cellulaire se distingue ration majeure des fonctions immu- vation des lymphocytes T cyto-
de celle observée lors de l’infection nitaires lorsque l’infection est fatale. toxiques. Cette approche prometteuse
fatale par son apparition plus tardive Ces résultats montrent donc que, confirme que l’induction d’une
et l’absence de sécrétion massive pour des raisons encore inconnues, réponse immune à composante
d’IFNg en dépit d’une forte expres- l’évolution de la maladie est détermi- humorale et cellulaire est indispen-
sion de l’ARNm dans les cellules née de façon irréversible très peu de sable au contrôle de l’infection.
mononucléées [9]. La chute de temps après l’infection virale. Étant De nombreux essais de sérothérapie
l’antigénémie étant corrélée à l’appa- donnés l’importance de la réponse par transfert passif d’anticorps spéci-
rition des IgG spécifiques, ces anti- inflammatoire dans l’induction de la fiques ont été réalisés aussi bien chez
corps semblent avoir un rôle primor- réponse immune et le rôle de cer- l’animal que chez l’homme. Les
dial dans le contrôle de l’infection, taines molécules pro-inflammatoires résultats préliminaires obtenus chez
1170 m/s n° 10, vol. 15, octobre 99ce dernier sont difficilement inter- 5. Bwaka MA, Bonnet MJ, Calain P, et al. 18. Feldmann H, Bugany H, Mahner F,
prétables à ce jour [27], mais les Ebola hemorrhagic fever in Kikwit, Demo- Klenk HD, Drenckhahn D, Schnittler HJ.
cratic Republic of the Congo : clinical obser- Filovirus-induced endothelial leakage trig-
études réalisées chez le babouin et vations in 103 patients. J Infect Dis 1999 ; 179 gered by infected monocytes/macrophages.
chez le cobaye indiquent que, pour (suppl I) : S1-7. J Virol 1996 ; 70 : 2208-14.
être efficace, cette thérapie doit être 19. Ksiazek TG, Rollin PE, Williams AJ, et al.
6. Zaki SR, Shieh W-J, Greer PW, et al. A
mise en route très peu de temps novel immunohistochemical assay for the Clinical virology of Ebola hemorrhagic
après l’infection, c’est-à-dire avant detection of Ebola virus in skin : implica- fever (EHF): virus, virus antigen, and IgG
l’apparition de la virémie [28]. Par tions for diagnosis, spread, and surveillance and IgM antibody findings among EHF
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ailleurs, des résultats récents révèlent 1999 ; 179 (suppl I) : S36-48. the Congo, 1995. J Inectf Dis 1999 ; 179
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dence sur la mortalité malgré ses pro- 7. Fisher-Hoch SP, Platt GS, Neild GH, et al.
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priétés antivirales [29]. Enfin, une in a fulminating viral infection (Ebola). J al. Persistence and genetic stability of Ebola
équipe a montré qu’un inhibiteur de Infect Dis 1985 ; 152 : 887-94. virus during the outbreak in Kikwit, Demo-
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infection létale [30]. patients and their household contacts, Kik-
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dernières années dans la compréhen- extensive intravascular apoptosis are asso-
sion de la physiopathogénie et des ciated with fatal outcome in Ebola virus-
mécanismes conduisant au contrôle de infected patients. Nat Med 1999 ; 5 : 423-6.
l’infection par le virus Ebola soient très 10. Villinger F, Rollin PE, Brar SS, et al. Mar- Sylvain Baize*
encourageantes, la récente réémer- kedly elevated levels of interferon (IFN)- g, Éric M. Leroy*
gence du virus Ebola en Afrique Cen- IFN-a, interleukin (IL)-2, IL-10, and tumor
trale, mais également la présence necrosis factor-a associated with fatal Ebola
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d’autres virus comme Marburg (qui est (suppl 1) : S188-91. cales de Franceville (CIRMF), BP 769,
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blème de santé publique auquel il est 12. Connolly BM, Steele KE, Davis KJ, et al. Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-
urgent d’apporter une réponse théra- Pathogenesis of experimental Ebola virus Roux, 75724 Paris Cedex 15, France.
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■■■ BRÈVES ■■■
■■■ Base génétique de la suscepti- (MBP, appelée aussi MBL) est une tiques. Les auteurs suggèrent aussi
bilité aux infections. Pourquoi le lectine plasmatique qui se lie aux que cette observation pourrait
méningocoque, Neisseria meningitidis, sucres des surfaces microbiennes, et, s’appliquer à d’autres germes
saprophyte inoffensif d’une fraction par le jeu de sérine protéases asso- incluant Streptococcus pneumoniae et
non négligeable de la population, ciées, active la voie du complément. Haemophilus influenzae. Cependant,
est-il chez certains individus respon- Sa concentration, génétiquement une étude française récente, menée
sable de maladies graves, potentielle- déterminée, est corrélée à l’exis- à Paris chez des enfants drépanocy-
ment mortelles ? La différence de tence de différents allèles, mutants taires dont on connaît la susceptibi-
virulence des souches s’est avérée du premier exon ou de la région lité particulière aux infections par
une explication insuffisante, et c’est promotrice du gène MBP. Le rôle ces deux pathogènes (mais aussi par
du côté de l’hôte qu’on est amené à spécifique de ces variants de la MBP des salmonelles) trouve au contraire
chercher des différences de réaction sur l’incidence de la méningite à une association inverse entre
immunitaire. On sait que l’incidence méningocoques a été récemment variants de la MBP et accidents
maximale des méningites se situe étudié par un groupe du St Mary’s infectieux [2]. L’analyse des bases
vers l’âge de six mois, quand dimi- Hospital à Londres [1]. Cette étude, génétiques de la susceptibilité à
nue la concentration des anticorps menée sur des séries importantes de l’infection est particulièrement
maternels, avec parfois un regain à patients et de témoins, montre une importante car ses conclusions peu-
l’adolescence. Étant donné le délai fréquence des variants de la MBP vent déboucher sur des applications
de 1 à 4 semaines nécessaire à l’éla- très significativement plus élevée tout à fait pratiques dans la prise en
boration de nouveaux anticorps, un chez les patients. D’après cette charge de maladies infectieuses
autre facteur protecteur, sans doute étude, la voie de la MBP est un graves.
génétique, semble bien impliqué déterminant majeur d’une suscepti-
dans la différence de susceptibilité, bilité à la maladie méningococcique, [1. Hibberd ML, et al. Lancet 1999 ;
entraînant la destruction des ménin- et le tiers des cas de méningite dans 353 : 1049-53.]
gocoques par activation du complé- cette cohorte est survenu chez des [2. Neonato MG, et al. Eur J Hum
ment. La mannose-binding protein patients porteurs de variants géné- Genet 1999 ; 7 : 679-87.]
SRD
1172 m/s n° 10, vol. 15, octobre 99Vous pouvez aussi lire
