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M/S : médecine sciences
Résultats de l’étude ALLHAT: un traitement uniformisé de
l’hypertension artérielle?
ALLHAT study: towards a unique therapeutic approach of
hypertension
Luc Lanthier, Tewfik Nawar et Gérard E. Plante
Volume 19, numéro 3, mars 2003 Résumé de l'article
ALLHAT, étude clinique d’une ampleur inégalée par l’importance des patients
URI : https://id.erudit.org/iderudit/006478ar inclus et la durée d’observation des sujets, propose l’utilisation en première
intention des diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’hypertension
Aller au sommaire du numéro artérielle. Si cette étude soulève quelques critiques, en particulier
méthodologiques (choix du diurétique, administration croisée de plusieurs
médicaments pouvant atténuer les différences entre les groupes), le caractère
Éditeur(s) provocateur de ses conclusions conduit à une réhabilitation de cette classe
d’agents anti-hypertenseurs dont les effets extra-rénaux peuvent être
SRMS: Société de la revue médecine/sciences bénéfiques à condition de tenir compte de leurs propriétés
Éditions EDK pharmacodynamiques.
ISSN
0767-0974 (imprimé)
1958-5381 (numérique)
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Citer cet article
Lanthier, L., Nawar, T. & Plante, G. E. (2003). Résultats de l’étude ALLHAT: un
traitement uniformisé de l’hypertension artérielle? M/S : médecine sciences, 19
(3), 377–380.
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Résultats de
l’étude ALLHAT :
un traitement
> ALLHAT, étude clinique d’une ampleur inégalée
uniformisé
par l’importance des patients inclus et la durée de l’hypertension
d’observation des sujets, propose l’utilisation en artérielle ?
première intention des diurétiques thiazidiques Luc Lanthier, Tewfik Nawar, Gérard E. Plante
dans le traitement de l’hypertension artérielle.
Si cette étude soulève quelques critiques, en
particulier méthodologiques (choix du diuré-
FORUM
tique, administration croisée de plusieurs médi-
caments pouvant atténuer les différences entre
les groupes), le caractère provocateur de ses
conclusions conduit à une réhabilitation de Départements de Médecine,
cette classe d’agents anti-hypertenseurs dont médecine interne et
les effets extra-rénaux peuvent être bénéfiques L’étude ALLHAT néphrologie, de Physiologie
et de Pharmacologie,
à condition de tenir compte de leurs propriétés
HYPOTHÈSES ET DÉBATS
L’étude ALLHAT est le plus Centre Hospitalier
pharmacodynamiques. <
vaste essai de morbi-mor- Universitaire de Sherbrooke,
talité jamais réalisé dans Université de Sherbrooke,
l’hypertension artérielle. 12, avenue Nord, Sherbrooke
Elle a porté, avec un suivi J1H 5N4, Québec, Canada.
de 5 ans, sur 42418 sujets gerard.e.plante
hypertendus à haut risque @courrier.usherb.ca
cardiovasculaire ; 47 %
avaient des antécédents cardiovasculaires et 36 %
étaient diabétiques. Cet essai randomisé en double
ALLHAT (antihypertensive and lipid-lowering treatment aveugle a été mené dans 623 centres des États-Unis, du
to prevent heart attack trial), opération majeure sur le Canada, de Porto Rico et des Iles Vierges. L’étude a été
plan idéologique, financier et, pour certains points, construite en deux volets: l’un (volet antihypertenseur)
scientifique, vient de paraître dans le Journal of the comparant un antihypertenseur de référence représenté
American Medical Association (JAMA) [1]. ALLHAT se par un diurétique de type thiazidique (la chlortalidone)
veut le chapeau destiné à coiffer tous les sujets hyper- à trois autres traitements : un inhibiteur calcique
tendus, sans distinction. La conclusion de l’étude s’ac- (amlodipine), un inhibiteur de l’enzyme de conversion
compagne d’une recommandation ferme, déclarant que (IEC: lisinopril) et un α-bloquant (doxazosine), l’autre
les diurétiques thiazidiques, peu coûteux (aspect non (volet hypolipémiant) comparant une statine (pravas-
négligeable mais habituellement peu pris en compte par tatine) aux mesures hygiéno-diététiques habituelles.
les scientifiques), doivent être préférés en première Les résultats du volet « antihypertenseur » de l’étude
intention à toute autre classe d’antihypertenseurs, ALLHAT ont été rapportés dans le JAMA. Un total de
conclusion reprise en page éditoriale du JAMA [2]. Au 33357 sujets hypertendus, traités ou non, âgés de 55 ans
Canada, les résultats présentés dans cet article ont été ou plus, ont été inclus; plus de la moitié était âgée de
diffusés de manière fracassante par la presse non médi- plus de 65 ans, 35 % étaient de race noire et 19 % étaient
cale écrite et parlée. Les sujets hypertendus étaient d’origine hispanique. Tous ont été recrutés entre 1994
priés de ne pas s’alarmer et de ne pas abandonner leurs et 1998, le suivi moyen a été de 4,9 ans. Les sujets inclus
régimes thérapeutiques. Il faut ajouter aussi que la dif- présentaient au moins un autre facteur de risque élevé
fusion de cette étude sur la « toile » (le web, http://all- cardiovasculaire: un infarctus du myocarde ou un acci-
hat.sph.uth.tmc.edu) représente une initiative pour le dent cérébro-vasculaire datant de plus de 6 mois, une
moins inusitée. hypertrophie ventriculaire gauche (à l’électrocardio-
M/S n° 3, vol. 19, mars 2003 377gramme ou à l’échographie), un diabète de type 2, un dans cette section de l’étude ALLHAT. Enfin, l’adminis-
tabagisme en cours ou des anomalies du métabolisme tration croisée de plusieurs médicaments antihyper-
des lipides (fraction HDL du cholestérol ≤ 0,91 tenseurs (crossover complets ou partiels) dans une
mmol/l). Étaient exclus les patients aux antécédents analyse fondée sur un tirage au sort initial (intent-to-
d’hospitalisation récente ou de traitement symptoma- treat analysis), tend à atténuer les différences entre
tique d’insuffisance cardiaque ou ayant une fraction les groupes s’il en existe. Il eût été intéressant d’avoir
d’éjection inférieure à 35 % (en raison des bénéfices une analyse fondée sur la médication prise effective-
démontrés des IEC dans cette indication). L’objectif ment, en excluant les administrations croisées (per-
principal de l’étude était de déterminer si l’incidence protocol analysis), le très grand nombre de sujets per-
des décès par maladie coronarienne ou infarctus chez mettant une telle analyse
les patients traités par un inhibiteur calcique (amlodi- Un des mérites de cette étude est d’avoir ravivé l’inté-
pine) ou un IEC (lisinopril) était inférieure à celle rêt pour le traitement par les diurétiques. Cette classe
observée chez ceux recevant un diurétique (chlortali- d’agents antihypertenseurs a fait la preuve de son effi-
done). cacité au cours des 50 dernières années, et ce sans
Il faut noter qu’en cas de contrôle insuffisant de la avoir conduit à des dépenses considérables. De plus,
pression artérielle, des médicaments de classes l’efficacité des diurétiques et leur bonne tolérance se
variables (réserpine, clonidine, hydralazine) ont été manifestent clairement par le nombre dominant des
ajoutés. Par conséquent, dans les groupes sensibles prescriptions de diurétiques par rapport au nombre
aux effets protecteurs de ces médicaments, 15 % des total de prescriptions d’antihypertenseurs enregistrées
sujets étaient sous bi- et même tri-thérapie, les asso- aux États-Unis au cours de la dernière décennie [5].
ciations n’étant pas toujours cohérentes : IEC sans L’événement ALLHAT soulève un défi pharmacologique
chlortalidone ou vice et versa. Ces associations phar- fondamental et nouveau, qui aurait dû être avantageu-
macologiques pourraient peut-être masquer des diffé- sement exploité plus tôt, n’eût été des impératifs
rences entre les trois groupes examinés. De plus, nous financiers - certes légitimes - de l’industrie pharma-
sommes étonnés du choix de la chlortalidone, un com- ceutique. Il est intéressant de noter que la seconde
posé à très longue durée d’action (demi-vie de partie du XXe siècle a été davantage ponctuée par l’ap-
47 heures [3]), de préférence par exemple à l’hydro- parition de nombreuses nouvelles molécules, souvent
chlorothiazide (demi-vie de 2,4 heures [4]), universel- au sein d’une même classe, destinées au traitement de
lement utilisé. La comparaison des résultats observés l’hypertension artérielle, plutôt que par le développe-
avec ce diurétique (dont la durée d’administration ment des connaissances fondamentales sur les aspects
recommandée était de 24 heures ou plus, pour l’hyper- physiopathologiques des maladies vasculaires.
tension artérielle), n’est donc pas valable si l’on tient
compte de la pharmacocinétique connue des deux Le choix des patients : nombreux mais « âgés »
autres classes examinées dans l’étude ALLHAT.
Même s’il s’agit d’une des plus grandes études tant à
L’effet des diurétiques l’échelle du recrutement global de patients que du
contrôle des valeurs de la pression artérielle, la
Face à des complications cardio-vasculaires comme la conception d’ensemble de l’étude ALLHAT nous paraît
survenue d’une insuffisance cardiaque, les résultats de fragile. Le choix des sujets examinés dans d’autres
l’étude montrent une supériorité du diurétique sur les études est relativement homogène sur le plan géogra-
deux autres agents thérapeutiques. Il est étonnant que phique. Dans le cas d’ALLHAT, il s’agit exclusivement
l’effet protecteur de la chlortalidone ne se soit pas d’une population nord-américaine mais hétérogène sur
accompagné d’une différence dans la mortalité globale le plan ethnique, ce qui la distingue d’autres études
relevée dans ce groupe précis et que l’incidence de l’in- épidémiologiques régionales en Europe (Suède, Écosse,
suffisance cardiaque se soit avérée plus fréquente Italie, France) ou sur d’autres continents. Les conclu-
(➜) m/s (8,7 % versus 7,7 %) dans le groupe traité par IEC, une sions de ces dernières études doivent prendre en
2002, n° 5, donnée contraire aux observations rapportées dans la compte la sélectivité du recrutement des sujets. En ce
p. 563
plupart des autres études épidémiologiques, telles les domaine de santé publique, nous sommes encore loin
études HOPE et LIFE bien que celles-ci n’aient pas été de la mondialisation!
structurées de façon similaire (➜) L’objectif de telles études épidémiologiques (evidence-
Il faut noter d’ailleurs que les critères diagnostiques de based medicine) consiste à améliorer globalement la
l’insuffisance cardiaque ne sont pas clairement définis santé publique en appliquant la meilleure approche
378 M/S n° 3, vol. 19, mars 2003thérapeutique possible et au meilleur prix. Il faut La pression pulsée
constater que, dans l’étude ALLHAT, une intervention
thérapeutique tardive a été examinée, sans préoccupa- Il faut noter que les auteurs de l’étude ALLHAT n’ont pas
tion des étapes qui précèdent l’apparition et le déve- entièrement exploité leurs résultats expérimentaux, en
loppement de la maladie hypertensive. Reconnaissons particulier la comparaison des différents traitements
cependant, dans la dernière phrase de l’éditorial de sur la pression pulsée (différence entre les pressions
JAMA [2], une allusion discrète à cet aspect qui nous systolique et diastolique, encore appelée différen-
est cher: l’intervention thérapeutique avant l’appari- tielle). La baisse de la pression pulsée obtenue avec le
tion de la maladie. Il n’est pas du tout impossible que diurétique se distingue remarquablement de celle
l’action bénéfique de différentes classes d’agents observée avec les deux autres traitements. Sous chlor-
antihypertenseurs puisse être différente entre le jeune talidone, en effet, la baisse de la pression pulsée est de
hypertendu et la personne âgée lorsque certains seg- 4,6 mmHg après la première année de traitement, com-
ments de l’arbre vasculaire ou lorsque certains organes parée à respectivement 2,5 et 2,2 mmHg pour l’inhibi-
FORUM
cibles sont déjà touchés de façon irréversible, pas tou- teur calcique et l’IEC. Cet effet persiste tout au long de
jours apparente cliniquement. la période d’observation de 5 ans et continue de se dis-
De nombreuses observations fondamentales et cli- tinguer des deux autres traitements (Figure 1).
niques récentes (intelligence-based medicine) exami- Ce phénomène, qui n’est ni présenté ni discuté dans l’ar-
nent les phénomènes précoces qui caractérisent la ticle du JAMA, mérite d’être souligné. En effet, de nom-
maladie hypertensive: la sensibilité au chlorure de breuses publications, à la fois chez l’animal et chez
sodium [6], la rigidité des gros troncs artériels [7], les l’homme, relèvent l’effet délétère de la pression pulsée
anomalies de la perméabilité endothéliale [8], le [14] sur les organes cibles, en particulier sur le cœur
HYPOTHÈSES ET DÉBATS
remodelage précoce vasculaire [9] et extra-vasculaire [15], le rein [16], peut-être même sur les gros troncs
de la matrice interstitielle [10]. Certaines classes artériels [17]. De plus, certaines actions pharmacolo-
d’antihypertenseurs, tels que les IEC [11], plus récem- giques extra-rénales des agents diurétiques, en parti-
ment les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine culier sur la composition et les propriétés physiques
[12], enfin même certains diurétiques [13] ont montré élastiques de la matrice interstitielle des gros troncs
non seulement une action palliative mais encore une artériels responsables de la pression pulsée, pourraient
action préventive sur les manifestations précoces de la expliquer le phénomène rapporté sous chlortalidone. En
maladie hypertensive. effet, on a rapporté pour au moins trois diurétiques
(hydrochlorothiazide, indapamide, furo-
sémide) une augmentation spécifique de
Pression pulsée (mmHg) la sulfatation des protéoglycanes de la
63 paroi de l’aorte [18]. Enfin, une publica-
tion récente montre que le contenu en
61 protéoglycanes de la paroi aortique
constitue un déterminant majeur des
59 propriétés élastiques de ce vaisseau qui
est mieux corrélé à la compliance totale
57 que le contenu en collagène ou en élas-
tine de ce même vaisseau [19]. L’action
bénéfique de la chlortalidone sur la pres-
55
Départ 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
sion pulsée, et peut-être aussi sur la pro-
tection cardiovasculaire, pourrait donc
Chlortalidone fort bien s’expliquer par les actions
Amlodipine extra-rénales des agents diurétiques.
Lisinopril
Et les autres anti-hypertenseurs?
Figure 1. Valeurs de la pression pulsée calculées à partir des moyennes dispo-
nibles obtenues de l’étude ALLHAT [1]. On note que le traitement diurétique à la Il est regrettable que les agents β-blo-
chlortalidone abaisse la pression pulsée d’une manière nettement plus impor- quants n’aient pas été retenus comme
tante que les deux autres traitements. L’effet s’établit dès la première année du classe thérapeutique dans les conclu-
suivi et perdure jusqu’à la cinquième année d’observation. sions de l’étude ALLHAT. Dans l’établis-
M/S n° 3, vol. 19, mars 2003 379sement des guides thérapeutiques de l’hypertension lowering treatment to hypertension. Am J Physiol
artérielle, plusieurs sociétés scientifiques continuent prevent heart attack trial 1994; 267: H1777-84.
de reconnaître que les β-bloquants, d’ailleurs dévelop- (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 12. Labat C, Lacolley P, Koffi I,
2998-3007. et al. AT1 blockade of
pés en clinique pour la prévention des accidents coro- 2. Appel LJ. The verdict from angiotensin II and sodium
nariens, réduisent la morbidité et la mortalité cardio- ALLHAT-thiazide diuretics diet: effect on carotid artery
vasculaires [20]. Une action bien connue de l’effet are the preferred initial structure and function in
bénéfique des β-bloquants, outre leur effet sur la therapy for hypertension. SHRs. J Hypertens 1999; 17:
JAMA 2002; 288: 3039-42. S131.
sécrétion de rénine [21], n’est-elle pas la réduction du 3. Williams RL, Blume CD, Lin 13. Benetos A, Lafleche A,
débit cardiaque, surtout chez le jeune sujet hypertendu, ET, et al. Relative Asmar R, et al. Arterial
par la cardio-modération qui caractérise son utilisa- bioavailability of stiffness,
tion. La longévité moyenne des espèces animales n’est- chlorthalidone in humans: hydrochlorothiazide and
adverse influence of converting enzyme
elle pas aussi liée au rythme cardiaque de base, plutôt polyethylene glycol. J inhibition in essential
qu’aux valeurs de pression artérielle systolique ou dias- Pharmacol Sci 1982; 71: hypertension. J Hum
tolique, d’où un éventuel effet cardio-protecteur lié au 533-5. Hypertens 1996; 10: 77-82.
rythme des battements cardiaques? 4. Beermann B, Groschinsky- 14. Girerd X, Chanudet X,
Grind M. Pharmacokinetics Larroque P, et al. Early
Il y a lieu de se poser des questions devant la générali- of hydrochlorothiazide in arterial modifications in
sation des conclusions rapportées dans l’étude ALLHAT man. Eur J Clin Pharmacol young patients with
[1, 4] qui nous apparaissent hâtives, prématurées et 1977; 12: 297-303. borderline hypertension. J
susceptibles de provoquer une certaine confusion 5. Psaty BM, Manolio TA, Hypertens 1989; 7: S456-7.
Smith NL, et al. Time trends 15. Simonson E, Makagawa K.
auprès des médecins praticiens et une grande inquié- in high blood pressure Effect of age on pulse wave
tude auprès de la population. Peut-être de futures control and the use of velocity and aortic ejection
sous-études d’ALLHAT apporteront-elles des éclaircis- antihypertensive time in healthy men and in
medications in older men with coronary artery
sements rassurants. Néanmoins, cette étude offre l’oc-
adults. The Cardiovascular disease. Circulation 1960;
casion unique de revoir la physiopathologie des organes Health Study. Arch Intern 22: 126-9.
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thirst and sodium appetite. pressure in chronic uremia:
morbide irréversible. De plus, la pharmacologie des diu-
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rétiques demeure fascinante. L’usage de ces agents est 583-686. reflections. Hypertension
devenu courant au fil des années, surtout en associa- 7. Asmar R, Benetos A, 1992; 20 : 10-9.
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