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Neurobiologie et introduction à la
pharmacologie du tabagisme
DESC d’Addictologie
13 mai 2019
Ivan Berlin
Département de pharmacologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière – Centre Universitaire de
Médecine Générale et Santé Publique, CHUV,
Lausanne – CESP-INSERM U1018, Paris, France
http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GlobalHealthRisks_report_full.pdf
Transition de risque pour
la santé:
Les risques traditionnels
diminuent; les risques
modernes (sédentarité,
obésité, tabagisme)
augmentent.
WHO: Noncommunicalbe diseases:
CV (heart attacks and stroke), cancers, chronic respiratory diseases (such
as chronic obstructive pulmonary disease and asthma) and diabetes.
-Tobacco: 7.2 million deaths every year (including from the effects of
exposure to second-hand smoke), and is projected to increase markedly
over the coming years.
-Excess salt/sodium intake: 4.1 million annual deaths
-Alcohol: 3.3 million annual deaths
-Insufficient physical activity: 1.6 million deaths annually
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/en/
Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):133-41. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61720-6. Epub 2012 Oct 27. The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a prospective study of one million women in the UK. Pirie K, Peto R, Reeves GK, Green J, Beral V; Million Women Study Collaborators.
Petite consommation – mortalité en excès déjà augmentée Plus tôt on commence à fumer, plus la mortalité est augmentée
Tabac
Fumé Oral (sans fumée)
Cigarettes • Snus suédois
• manufacturées • Autres formes de tabac oral
• roulées très variables localement
Pipe
Cigare
Substances pharmacologiquement actives:
Nicotine – alcaloïde principale
Autres alcaloïdes p.ex. anabasine – marqueur non-nicotinique d’utilisation
de tabac
Substances augmentant le potentiel addictif de la nicotine
Substances cancérigènes
Autres substances
Produits de tabac: Influences environnementales
cigarettes (famille, pairs, cinéma, publicité…)
Comportement du fumeur
Inhalation
Absorption pulmonaires des substances: nicotine et d’autres
Facteurs modifiant Récepteurs nicotiniques cholinergiques
la consommation: dans le cerveau
•Prédisposition
génétique (50 % de Libération des neurotransmetteurs
contribution à la
dépendance)
•Age • Renforcement positif et négatif – addiction
•Sexe • Régulation d’humeur, anxiété, appétit, poids
•Comorbidité • Auto-médication
psychiatrique • Symptômes à l’arrêt – abolis par la consommation
•Alcool et d’autres
substances
Dépendance au tabac vs dépendance à la
nicotine
a) Il est généralement accepté que c’est la
nicotine qui est responsable de la dépendance
au tabac
Une hypothèse alternative:
b) Nicotine + inhibition du catabolisme des
monoamines neurotransmetteurs sont aussi
impliquées dans l’effet de la nicotine l’effet
de la nicotine augmenté le tabac est plus
addictif que la nicotine seule
Voies d’administration Inhalation (fumée) Cigarettes Absorption pulmonaire (alvéoles) (microparticules) >> absorption buccale négligable Absorption ultrarapide des substances de la fumée à travers les poumons: 1-2 sec Substances dans le cerveau: 8 -10 sec: poumons veines pulmonaires cœur cerveau Surface d’absorption très large (~50 m2) Pas de métabolisme! → Biodisponibilité proche de 100 % Absorption buccal Cigares, pipes, tabac oral; TSN: gomme, cp, tablettes, pastilles à sucer, inhaleur absorption buccale >> absorption pulmonaire ~ 0 Muqueuse buccale système Cave coeur poumons coeur cerveau et corps entier (métabolisme): action 10 - 30 min après absorption Spray nasal
Voie transdermale
peau veines (systeme Cave) coeur poumons coeur
cerveau et corps entier (métabolisme)
Absorption lente, libération lente et progressive à partir du réservoir du
patch
Nicotine se lie fortement aus tissus contenant de la mélanine –
conséquences cliniques?
Pourquoi pas de voie orale?
Nicotine: substance basique – pH bas : elle est ionisée; pH élevé: non-
ionisée devient fortement lipophile – passage membranaire
excellent
a) Estomac: pH bas nicotine ionisée pas lipophile = pas de
passage à travers des membranes cellulaires
b) absorption GI = fort métabolisme hépatique
Conc. artérielle
Nicotinémie
ng/mL Rapport de conc. artèrielle/veineuse:
6 à 10
A raisonner en conc. 30
Conc. Veineuses
plasmatique artérielle de nicotine. cigarette
Occupation des RAchN centraux vapoteuse/CE
dépend de la conc. artérielle TSN absorption buccale
15 (gommes, cp)
TSN: Timbre
0
0 5 30 MinutesLunell & Lunell 2005; 7:397
Cmax Tmax (min) Biodisponibilité
(ng/ml) (%)
1 cig. 15-30 v 5-8 v 80-90 %
20-60 art 3-5 art
Spray 5-8 v 11-18 v 60-80
10-15 art 4-6 art
Gomme
2 mg 6-9 v 30 55-78
4 mg 10-17 v 30
Inhaler 4 mg 8 v 30 51-56
Tablette 3.8 v 60 65
sublinguale
2 mg
Timbre 11-23 4-9 h 68-82Pre-synaptic Glial cell
neuron Post-synaptic
neuron
MAO
-
nAchR
42 Nortriptyline
COMT
DA neurons:
GABAergic
interneurons -
Glutamatergic
interneurons +.
Their action is under
CB1, 7 and 42
nAchR controlLes récepteurs nicotiniques
cholinergiques
SNC
Sous-unités: 2 à 10 et 2 à
4 combinaisons multiples
Neurotransmetteurs endogène: Ach
nAchR prédominant dans le cerveau:
42
La présence de sous unité 2 est
nécessaire pour
a) auto-administration de nicotine1
b) effet cognitifs de la nicotine2
1Picciotto et al. Nature 1998;391:173.2Maskos et al. Nature.2005;436:103.Benowitz NEJM 2010;362:2295
3
1
2 4
P.Faure. Inst. PasteurUp-regulation
Stimulation nicotinique chronique:
synthèse accrue du récepteur
P.Faure, Inst. PasteurP.Faure, Inst. Pasteur
Modulators of DA release
Effects of variable smoking (number of cigarettes) and venous plasma nicotine levels on
radiotracer displacement
1 puff 33%
2 puffs 75 %
3 puffs 88 %
1 full cig. 95%
42 receptor
occupancy
3.1 h after smoking
Pl. nicotine of
0.87 ng/ml (0.13 cig.)
= 50% occupancy
Brody, A. L. et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:907-914.
Copyright restrictions may apply.42 NAchR binding
2-[18F]fluoro-3-(2(S)-azetidinylmethoxy) pyridine (2-F-A-85380) positron emission tomography
(PET) images before (top row) and 3.1 hours after (bottom row) cigarette smoking
Brody, A. L. et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:907-914.
Copyright restrictions may apply.Hendricks et al. 2006
Pharmacodynamie de la nicotine
1. Effets périphériques
• Dose faible: stimulation du SNA: Fc, PA,
inhalation ↑
• Dose forte: blockage ganglionnaire: Fc,
PA, inhalation ↓
2. Effets centraux
Tolérance se développe rapidement pour les
deux.Volkow et al. Nicotine Tob. Res. 1999; Suppl 2:S127.
DA - plaisir, dépendance – renforcement Absence de nicotine DA manque envie en reprendre NA - éveil, stimulation centrale, Absence de nicotine NA humeurs anxiété effets périphériques, lipolyse donc prise de poids 5HT (sérotonine) - humeur , faim Absence de nicotine 5HT humeurs faim donc prise de poids Achétylcholine (Ach) - mémoire Absence de nicotine Ach pb de mémoire
Troubles psychiatriques et tabagisme
• Dans les pays développés, environ 50 % des fumeurs actuels ont
une co-morbidité psychiatrique diagnostiquée ou non, clinique ou
sous-clinique.
• Les fumeurs avec co-morbidité psychiatrique sont les plus grands
consommateurs de cigarettes et ont plus de difficulté à arrêter que
les fumeurs indemnes de tout trouble psychiatrique
(Lasser K, Boyd JW, Woolhandler S, Himmelstein DU, McCormick D, Bor DH. Smoking and mental illness: A
population-based prevalence study. JAMA. 2000;284:2606-10)
La dépendance à la nicotine est fortement associée à des troubles
psychiatriques: (Grant, B. F. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1107-1115)
• Co-addictions (alcool et/ou d’autres abus ou dépendance aux substances
illicites)
• Troubles de l’humeur
• Troubles anxieux
• Troubles psychotiques
• Troubles de la personnalité
Le tabagisme est largement plus fréquent parmi ceux qui ont un trouble
psychiatrique. (Gelenberg et al. Smoking cessation in patients with psychiatric disorders. J Clin Psychiatry.
2007 Sep;68(9):1404-10.)Une plus forte gravité = consommation mais PAS la dépendance (en fait c’est quoi la dépendance?) est associée à une plus importante sévérité des troubles psychiatriques et surtout: Risque de suicide et attitudes suicidaires - relation dose-dépendante et probablement INDEPENDANTE des troubles psychiatriques.
A
Cigarettes
Nicotine
plasmatique Sommeil
(ng/ml)
Seuil d’envie/craving
pour fumer
20
0
8.00 24.00 8.00 hProduits à absorption buccale
Nicotine
plasmatique Sommeil
(ng/ml)
Seuil d’envie/craving
pour fumer ou prendre de la
20 nicotine
PN
0
08:00 h 24:00 08:00 h
Plus de temps passé au dessus du seuil de craving/envie
imite/remplace pics nicotiniques – auto-titration.Métabolisme de la nicotine Hukkanen et al. Pharm Rev 2005;57:79
Nicotine 1’N oxide
Nicotine
4.4% Nornicotine
9.8%
0.4%
NICOTINE
Nicotine 3’OHcot./cotinine
glucuronide
CYP2A6
4.2% ~80%
Cotinine Trans 3 Hydroxycotinine
13% COTININE 33.6%
Trans 3’Hydroxycotinine
Cotinine
glucuronide
12.6% Trans 3 Hydroxycotinine
Cotinine N Oxide Norcotinine glucuronide
2.4% 2% 7.4%Métabolisme de la nicotine • polymorphismes CYP2A6 Différences ethniques: Asiatiques & AA métabolisent plus lentement que les Blancs ou Hispaniques • Effet sexe: Homme = femme postmenopausée >femme>femme sous contraceptif oral>femme enceinte • Effet estrogène ou flux hépatique augmenté qui résulte en une extraction et métabolisme de nicotine augmentés Conséquence pour le traitement par TSN des femmes enceintes?
Quelques conséquences cliniques du
tabagisme ou de l’arrêt (exemples)
1.Tabagisme: hypercoagulabilité, vasoconstriction, hypoxie (HbCO),
insulinorésistence
Flux sous-cutané ↓- absorption d’insuline ralentie→ variabilité de son
action augmente
Tabagisme: stimulation parasympathique (nicotine) + stimulation
sympathique (catecholamines); arrêt: constipation
2. Tabagisme accélère le métabolisme de plusieurs médicaments
(induction des CYP)
• CYP1A2: clozapine, olanzapine, caféine – réduction de
consommation de café à l’arrêt tabagique
• hydrocarbones polycycliques aromatiques mais nicotine est inducteur de
CYP2E1
→ arrêt tabagique: réajustement de dose peut être nécessaireLa génétique du tabagisme A chaque étape pharmacodynamique de la nicotine on a identifié des polymorphismes • Récepteurs NAch • Effecteurs: réc. DA, NA, 5HT et leur transporteurs/leur catabolisme: MAO, COMT • Modulateurs: GABA, glutamate, réc. CB1 Dépendance: 50 % génétiquement définie
Des médicaments à efficacité démontrée comme
aide à l’arrêt du tabac
Agonistes nicotiniques
• Traitements substitutifs nicotiniques
Le principe des TSN est la substitution de la nicotine, substance
contenue dans le tabac et dans la fumée du tabac et tenue
responsable de la dépendance au tabac.
• Varenicline – agoniste partiel et sélectif des
récepteurs nicotiniques alpha4beta2
Antidépresseurs
• Bupropion – antidépresseur atypique
• Nortriptyline- antidépresseur typique tricycliquePre-synaptic Glial cell
neuron Post-synaptic
neuron
MAO
-
nAchR
42 Nortriptyline
COMT
DA neurons:
GABAergic
interneurons -
Glutamatergic
interneurons +.
Their action is under
CB1, 7 and 42
nAchR controlTSN Agissent sur tous les récepteurs nicotiniques cholinergiques (RNAch) • les sous-classes 42 et 7 sont considérés comme ayant des rôles majeurs dans les effets centraux de la nicotine libération NA, DA, 5HT Formes galéniques des TSN en France: dispositif transdermique, gommes à mâcher, pastilles, comprimés à sucer, inhaleur Méta-analyse sur l’efficacité des TSN: Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000146. DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub3 .
La cigarette électronique
est un outil de délivrance de la
nicotine: système électronique de
délivrance de nicotine
Son efficacité comme aide à
l’arrêt n’est pas démontrée.
371ère génération – cigalike
Délivrance de nicotine
faible 3ième génération
2ième
Délivrance de nicotine accrue:
• Température ↑
(Wattage modifiable– aérosolisation augmente
• Taille des particules diminue
• Meilleure biodisponibilitéCigarettes électroniques
Bénéfices potentiels Risques potentiels
• Aide à l’arrêt des cig. conventionnelles Liés aux composants: nicotine, propylène
glycol, glycérine
• Effets indésirables?
• Réduction de la consommation des cig.
conventionnelles – c’est un • Usage double
bénéfice mais aussi un risque majeur si - Retarde l’arrêt??
la réduction de consommation n’entraine pas - non-motivation d’arrêter les cig.
une réduction/suppression des risques* conventionnelles??
• Initiation aux cig. conventionnelles??
• effet « gateway » pour d’autres
substances
*voir Audition réduction des risques, FFA 7-8/4/2016 La
réduction de risque et de dommage (RdRD) est-elle efficace et quelles
sont ses limites en matière de tabac ?
http://www.addictologie.org/dist/telecharges/FFA2016_Audition-
Livret.pdf?bcsi_scan_08276ca4327756e4=0&bcsi_scan_filename=FFA201
6_Audition-Livret.pdfInhalation? Quelle est la voie d’administration primaire? Absorption buccale? Absorption voies respiratoires hautes? Absorption alvéolaire? Biodisponibilité probablement bonne: Cigarette conventionnelle ≥ CE>inhaleur nicotinique (Nicorette*) CE – aérosol des particules ultrafines peuvent se déposer • dans les alvéoles → absorption directe artérielle • sur les muqueuses oropharyngée et voies respiratoires hautes → absorption dans les veines-système cave supérieur
Pod (capsule)
La JUUL
Batterie
Depuis 2015 aux Etats UnisBarrington-Trimis & Leventhal. Adolescents’ Use of “Pod Mod” E-Cigarettes — Urgent
Concerns. September 20, 2018
N Engl J Med 2018; 379:1099-1102
DOI: 10.1056/NEJMp1805758
• JUUL: 49.6 % du marché de CE, Etats
Unis
• CE: nicotine base; JUUL: sels de nicotine
• Conc. de nicotine 59 mg/mL (!!)
• 80% des 15-24 ans qui l’on essayé, l’ont
continué « je suis addict.e à Juul »
• Avril 2018: 6 associations ont averti la
FDA que Juul représente un risque majeur
d’épidémie.Particules ultrafines
comme cig. conventionnelle
Fuocco et al. Environ Pollut 2014;184:523-9
In Grana et al. 2014Pod (capsule)
La JUUL
Batterie
Depuis 2015 aux Etats UnisBarrington-Trimis & Leventhal. Adolescents’ Use of “Pod Mod” E-Cigarettes — Urgent
Concerns. September 20, 2018
N Engl J Med 2018; 379:1099-1102
DOI: 10.1056/NEJMp1805758
• JUUL: 49.6 % du marché de CE, Etats
Unis
• CE: nicotine base; JUUL: sels de nicotine
• Conc. de nicotine 59 mg/mL (!!)
• 80% des 15-24 ans qui l’on essayé, l’ont
continué « je suis addict.e à Juul »
• Avril 2018: 6 associations ont averti la
FDA que Juul représente un risque majeur
d’épidémie.France • Concentration de nicotine UE: < 20 mg/mL. • En vente depuis le 6 décembre 2018 • Décembre 2018: Partiellement racheté par Altria (Marlboro) pour 13 milliards de dollars • Japan Tobacco Imperial lance sa Juul (Logic Compact) en France (mars 2019) (20 euros); moins cher que Juul (40 euros). Kit de recharge 7 vs 12 euros – 4 pods. • 1 pod = 200 bouffées
Abstinence – P
critère principal
(n/N)
CE-Nicotine 7.3 % (21/289) 0.46 CE-Nicotine
CE-Placebo 4.1 % (3/73) vs PN
0.44 CE-Nicotine
PN 21mg/24h 5.8 % (17/295) vs CE-Placebo
Analyse secondaire à 1 mois:
CE-nicotine: 23.2 % vs PN: 15.9%, p=0.03 – (comparaison en ouvert, biais)
CE-nicotine: 23.2 % vs CE-Placebo: 16.4%, p=0.21 (pas de différence à 3 mois non
EIG –Type d’EIG non rapporté
EC-Nicotine: 19.7%
EC-Placebo: 13.9 %
NP : 11.8 %
Bullen et al. Lancet 2013;382:1629-37Abstinence Rates at Different Time Points and Smoking
Reduction at 52 Weeks.*
P Hajek et al. N Engl J Med 2019;380:629-637.ECSMOKE
Explication:
EC- electronic cigarette - mais prononcé en anglais, collé à un mot:
X (Ex) – out/passé donc CE qui rend le smoking du passé - permet de
sortir du tabagisme
Essai randomisé, en double double aveugle (double dummy), multicentrique,
national, contre placebo, de puissance suffisante.Hypothèses à tester
1. Supériorité
1.1.CE-N est supérieure à CE-Placebo
1.2. Varénicline supérieur à CE-Placebo
2. Non-infériorité
CE-N est non-inférieure à la varénicline (n’exclue pas la supériorité)
Calcul de puissance
Nombre de fumeurs MINIMAL à randomiser en tenant compte des sortis
d’essai (20 %)
CE-Placebo, N=110
CE-Nicotine, N=270
Varénicline, N= 270
Pour démontrer que CE-Nicotine > CE-Placebo et (varénicline > CE-Placebo)
et que
CE-Nicotine est non-inférieure à la varénicline
Calcul fondé sur les estimations suivantes:
CE-Placebo: 15 %
CE-Nicotine: 42 %
Varénicline:
Le 40 % ni comprimés ni CE n’est pas une comparaison valide
bras:
Au 3ème mois de traitementVarénicline • Dans les essais contrôlés, randomisés, à puissance suffisante, elle triple la probabilité d’abstinence par rapport au placebo et double environ l’abstinence par rapport au bupropion. Une étude randomisée en ouvert montre une supériorité par rapport au timbre nicotinique. AMM: 2007 • Les agences AEM et FDA ont alerté: possibilité de dépression et idées suicidaires au augmentation de risque CV – MAIS le tabagisme et/ou l’arrêt tabagique sont des facteurs confondants. Toutefois, la pharmacovigilance française a arrêté la surveillance renforcée – pas d’augmentation d’EIG (neuropsychiatriques ou CV) depuis la commercialisation. Méta-analyse sur l’efficacité de la varénicline: Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cahill K, Lindson-Hawley N, Thomas KH, Fanshawe TR, Lancaster T. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 9;(5):CD006103. doi: 10.1002/14651858.CD006103.pub7.
Hays & Ebbert, NEJM 2008;359:2018
Agonist partiel :
- a une forte affinité au récepteur (varenicline: Ki= 0.32 nM pour 42)
- effet maximal plus faible toutefois: il stimule le récepteur comme l’agoniste
(nicotine, Ach) mais moins: par ex. libération de la DA par varenicline 25-45 %
de celle de la nicotine ou Ach
- forte affinité → antagonisme des agonistes exogènes: nicotine ou naturel: Ach
Effet (%)
Agoniste (nicotine)
100
Antagoniste
(mecamylamine)
Agoniste partiel
0 (varenicline)
doses
Consequences: reduction d’envie; effet renforçateur de la nicotineLa controverse d’effets indésirables graves sous varénicline
Publications dans les journaux à comité de lecture
Neuropsychiatriques
• Oui CV
• Oui
Moore TJ et al.*.Suicidal behavior and depression in smoking cessation treatments.
Plos one. 2011;6(11):e27016.
Moore TJ et al.* Prescription drugs associated with reports of violence towards
others. Plos one. 2010;5(12):e15337. Singh et al.* Risk of serious adverse cardiovascular
• Non events associated with varenicline: a systematic
Tonstad et al. Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-
controlled clinical trials of varenicline: a pooled analysis. Drug Saf. 2010 Apr review and meta-analysis. CMAJ. 2011 Jul
1;33(4):289-301.
Gunnell et al. Varenicline and suicidal behaviour: a cohort study based on data from 4;183(12):1359-66.
the General Practice Research Database. BMJ. 2009;339:b3805.
Garza et al. A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Pilot Study of
Neuropsychiatric Adverse Events in Abstinent Smokers Treated with • Non
Varenicline or Placebo. Biol Psychiatry. 2011 Feb 2;69(11):1075-82.
Williams et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the Prochaska & Hilton Risk of cardiovascular serious
safety and efficacy of varenicline for smoking cessation in patients with
schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry. 2012 adverse events associated with varenicline use for
May;73(5):654-60
Meyer et al. Neuropsychiatric events in varenicline and nicotine replacement patch
tobacco cessation: systematic review and meta-
users in the Military Health System. Addiction. 2013 Jan;108(1):203-10. analysis. BMJ. 2012;344:e2856.
Pasternak et al. Use of varenicline versus bupropion and risk of psychiatric adverse
events. Addiction. 2013 ;108(7):1336-43. Svanström et al. Use of varenicline for smoking
Gibbons & Mann Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse
events. Am J Psychiatry. 2013 Dec 1;170(12):1460-7 cessation and risk of serious cardiovascular events:
Anthenelli et al. Effects of Varenicline on Smoking Cessation in Adults With Stably
Treated Current or Past Major Depression: A Randomized Trial. Ann Intern
nationwide cohort study. BMJ. 2012 Nov
Med. 2013;159(6):390-400 8;345:e7176. doi: 10.1136/bmj.e7176
Cinciripini et al. Effects of varenicline and bupropion sustained-release use plus
intensive smoking cessation counseling on prolonged abstinence from
smoking and on
Mills et al. Cardiovascular Events Associated With
depression, negative affect, and other symptoms of nicotine withdrawal. Smoking Cessation Pharmacotherapies: A Network
JAMA Psychiatry 2013;70:522-33.
Thomas et al. Smoking cessation treatment and risk of depression, suicide, and self Meta-Analysis. Circulation. 2014; 129(1):28-41, January
harm in the Clinical Practice Research Datalink: prospective cohort study 7
BMJ 2013;347:f5704
Evins et al. Treatment With Varenicline for Smoking Cessation in Patients With
Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Randomized Clinical Trial . JAMA.
2014;311(2):145-154
Kotz D, Viechtbauer W, Simpson C, van Schayck OC, West R,
Sheikh A. Cardiovascular and neuropsychiatric risks of varenicline: a
retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2015 Sep 4. pii: S2213-
2600(15)00320-3.
Publication totalement indépendante
*Financement inconnu ou partiellement connu
Financement entier ou partiel par le fabricantAbstinence: varénicline, bupropion, patch nicotinique, triple placebo
N=8144: 4116 cohorte psychiatrique, 4028 cohorte non-psychiatrique;
Pas de différence pour effets indésirables neuropsychiatriques
Anthenelli et al. 2016.Neuropsychiatric safety and efficacy of
varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and
without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind,
randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet.
387(10037):2507-20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30272-0.
Epub 2016 Apr 22
55Varenicline en clinique • 0.5 mgx1/j; 0.5 mgx2/j; 1 mg x2/j • Date d’arrêt (état d ’équlibre pK (steady state) = 5 demi-vies) • 1 mg x2/j pdt 3 mois ou jusqu’à 6 mois • Pas de potentiel d’abus (McColl, Clin Pharmacol Ther 2007, doi:10.1038/sj.clpt.6100510) • Pourrait réduire la consommation d’alcool (McKee, Biol Psychiatry 2009;66:185) mais pas d’essai thérapeutique publié • Aucune connaissance sur rebond/rechute à l’arrêt de varénicline
Varenicline: function rénale Clairance de Normale IR modeste IR modérée IR sévère creatinine > 80 >50 ≤ 80 ≥ 30 ≤ 50
Incidence des nausées plus fréquente chez les femmes; dose-dépendante; stimulation des récepteur 5HT3 periphériques ou centraux ou récepteurs M1 (muscariniques) (?); liées aux concentrations pics Ravva et al. Clin Pharmacol Ther 2010;87:336.
TSN + Varenicline
1. Pas de raison théorique
Varenicline: agonist partiel RNAch 42 avec affinité plus forte que
la nicotine – inhibe l’action de la nicotine exogène (tabac ou TSN); à
forte dose, nicotine peut déplacer la varenicline
son effet diminue
2. Raison potentielle
Nicotine exogène peut agir sur d’autres récepteurs que 42 ce qui
peut potentialiser l’effet de la varenicline
Mais PAS d’AMM
592 études: Varenicline + timbre nicotinique/timbre placebo
Etude négative
Koegelenberg et al. JAMA
2014:312;155-61
Varenicline+ Patch Varenicline +
nicotinique Patch placebo
Etude positive N=216 N=219
Abstinence à 3 mois 55.4% 40.9%
P=0.007Antidépresseurs
Bupropion
• est un antidépresseur atypique et stimulant, inhibiteur de la recapture de la
noradrénaline et de la dopamine; dérivé d’amphetamine (son autre nom:
amfebutamon) AMM: 2002
• Doses sevrage tabagique: ≤300 mg/d (Zyban®)
• Considéré comme traitement de première intention aux Etats Unis;
utilisation restreinte en Europe
• CI: epilepsie, arrêt des BZD (sevrage alcool), bulimie, anorexie mentale
• Risque de crise d’epilepsie (1/1000), surtout lorsque le seuil epileptogène
est réduit: alcoolisme, hypoglycemie, ATCD lésion cérébrale
• Ses effets indésirables fréquents : insomnie, tremblements, troubles de la
concentration, sensations de vertige, agitation/état hypomanique, sécheresse de la
bouche, troubles digestif, éruptions cutanées.
Méta-analyse sur l’efficacité du bupropion:
Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art.
No.: CD000031. DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub3.Associations: TSN + bupropion ou nortriptyline Pas d’efficacité démontrée (Stead et al. 2008)
Nortriptyline
• Métabolite hépatique de l’amitriptyline
• Pas d’AMM en France
• Démontré efficace
• Développée dans cette indication par les
académiques: pas cher.
• Profil de tolérance peu favorable
Méta-analyse sur l’efficacité de la nortriptyline:
Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art.
No.: CD000031. DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub3.Antidépresseurs plus TSN
Nombre Nombre de fumeurs
d’études randomisés Odds ratio (95% CI)
Bupropion + TSN vs
TSN seul 4 990 1.37 (0.65-2.91)
Nortriptyline + TSN vs
TSN seul 3 318 1.48 (0.87–2.54)
Hughes et al. Antidepressants for smoking cessation.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD000031.Durée de traitement
Durée de traitement et arrêt de la consommation tabagique Prescription= varenicline ou bupropion Siahpush et al. Association between duration of use of pharmacotherapy and smoking cessation: findings from a national survey. BMJ Open. 2015; 5(1): e006229.
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