Rôles physiopathologiques de l'aldostérone - CUEN
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03/01/2018
Rôles physiopathologiques de
l’aldostérone
Frédéric JAISSER
INSERM U 1138
Centre de Recherche des Cordeliers
Paris
Rôle physiologique de l’aldostérone
1
03/01/2018
Rôles physiopathologiques de l’aldostérone
- Évolution
- Synthèse surrénalienne
- Mode d’action du Récepteur de l’aldostérone
- Rôles physiopathologiques de l’aldostérone
- conclusion
Contrôle de la balance hydrosodée
Contrôle du volume extracellulaire
2
03/01/2018
récepteur
« corticosteroïde »
Hagfish lamprey
Teleost fish
tetrapod
ALDOSTERONE
Lucy
Synthèse et régulation de
l’aldostérone
3
03/01/2018
Synthèse et régulation de
l’aldostérone
Synthèse et régulation de
Stimulation
l’aldostérone
- Angiotensine II
- Potassium
- ACTH
Choi et al.Science 2011
4
03/01/2018
Synthèse et régulation de
l’aldostérone
Système rénine angiotensine Appareil juxtaglomérulaire
Rénine
+
Pression artérielle
Excretion sodée
Tonus
sympathique
ALDOSTERONE
Le récepteur minéralocorticoïde: un
récepteur nucléaire activé par un ligand
Famille récepteurs nucléaires stéroïdiens liaison Liaison liaison
DNA ADN ligand
Récepteur oestrogene
Récepteur glucocorticoïde
Récepteur progestérone
Récepteur androgène
Récepteur minéralocorticoïde
5
03/01/2018
Structure of the human MR gene,
mRNA and protein
1995
1987
2000’
...and post-traductional modifications
Le récepteur minéralocorticoïde: un
récepteur nucléaire activé par un ligand
Mode d’action des récepteurs nucléaires
Spécificité du domaine de liaison ADN: Affinité du ligand: détermine la sélectivité
détermine le programme génique hormonale
6
03/01/2018
Le récepteur minéralocorticoide: un
récepteur nucléaire activé par un ligand
Mécanisme de sélectivité hormonale
Récepteur minéralocorticoïde: Affinité identique pour aldostérone/cortisol
sélectivité hormonale ?
0.5 nM 100 nM
Cellules cibles
de l’aldostérone
11β-HSD2: 11β Hydroxystéroïde deshydrogénase (type 2)
7
03/01/2018
MR/gluco versusaldosterone
MR/aldo A
MR (0.1-1 nM)
GR glucocorticoids G
(10-1000nM)
HSD2
The amount of HSD2 will modify the proportion of aldo/gluco occupying the MR:
HIGH HSD2: LOW HSD2:
MR A MR G
MR A MR G
leading to dimers with distinct transcriptional activities (and distinct target genes ?)
Cellule cible de l’aldostérone:
cellules principales du canal collecteur rénal
urine sang
8
03/01/2018
Cellule cible de l’aldostérone:
cellules principales du canal collecteur rénal
Bilan
REIN
Urine Sang
Na Na
Na
K+ K+
H2O H2O
H+ H+
H20 Absorption passive
(l’eau suit le Na)
Cellule cible de l’aldostérone:
cellules principales du canal collecteur rénal
urine sang
K+
Na+
Physiologie Pathologie Thérapeutique
(antagoniste du RM)
- Balance sodée - Hypertension artérielle - Natriurétique/diurétique
- Volume extracellulaire - Hypokaliémie - hypotenseur
- Volémie - Alcalose métabolique - Epargnant potassique
- Pression artérielle
9
03/01/2018
Physiologie et physiopathologie de l’aldostérone:
Quoi de neuf ?
1. Paradoxe de l’aldostérone
– Réponse différente hypovolemie/hyperkaliemie
2. Risque hyperkaliémique chez l’insuffisant
rénal
– nouveaux antagonistes
– potassium binders
3. Nouvelles indications en pathologie rénale
– néphropathie diabétique
– AKI induced CKD
Le paradoxe de l'aldostérone
Hyperkalémie K+ Rénine - AngII
Hypovolémie
Aldostérone
Sécrétion de K+ Réabsorption de Na+
Réabsorption de Na+ Sécrétion de K+
1003/01/2018
Le paradoxe de l'aldostérone
Réabsorption de Na+
Sécrétion de K+
Sécrétion de K+
Réabsorption de Na+
Regulation of MR by phosphorylation in β-ICs
The phosphorylation of S843 inhibits:
• ligand biding
• nuclear translocation
• aldo/MR signalling
Shibata et al., Cell Metabolism 2013
1103/01/2018
Differential activation of PCs and ICs by Na+ and K+
Shibata et al., Cell Metabolism 2013
Three generations of Mineralocorticoid Receptor
Antagonists
Finerenone
Bauersachs European Heart Journal2013
Side effects
- gynecomastia, impotence (first generation)
- increased hyperkaliemia risk (all generations)
1203/01/2018
Risque Hyperkaliémie lié aux antagonistes du MR
ARTS-HF
Efficacy on BNP decrease Impact on kaliemia
Efficacy on CV events
1303/01/2018
Tissus cibles classiques de
l’aldostérone
Rein
cellules principales du néphron distal
Glandes salivaires
Transport vectoriel de Na+
Glandes sudorales
Muqueuse intestinale
colon distal
Emerging roles of Mineralocorticoid Receptor activation in
several diseases
HEART: ADIPOSE TISSUE:
heart failure obesity
myocardial infarction
arrhythmia
fibrosis
KIDNEY:
hypertension BLOOD VESSELS:
ischemic insult vasoconstriction
MR activation
glomerular injury endothelial dysfunction
hypertension
atherosclerosis
hemodynamics
IMMUNE CELLS:
inflammation
SKIN:
epidermal atrophy
RETINA:
retinal edema
neoangiogenesis
central serous chorioretinitis
Jaisser and Farman. Pharmacol Rev 68:49, 2016
1403/01/2018
New paradigm in MR activation and renal diseases
MR activation MR activation
MR activation
MR activation
MR activation
MR activation
?
MR activation
MR activation
MR activation
ARTS-DN Japan
UAR kaliemia
Increase in serum potassium levels:
Finerenone: 0.025-0.167 mM/l
Placebo: 0-0.0075 mM/l
No hyperkaliemia
1503/01/2018
What next ?
Aldostérone: une hormone à deux
visages
Effets physiologiques Effets pathologiques (hyperactivation)
- homéostasie milieu intérieur - Hypertension artérielle
- contrôle volémie et pression artérielle - Insuffisance cardiaque
- tonus vasculaire - Insuffisance rénale
- flux ionique (cœur, vaisseaux,…) - Fibrose et inflammation
1603/01/2018
Rôle physiopathologique de
l’aldostérone
SYNTHESE
• Hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale
• Récepteur de l’aldostérone
– récepteur nucléaire activé par l’aldostérone
– facteur transcriptionnel
• Rôle crucial dans la balance hydro-sodée et potassique
• réabsorption vectorielle de sodium, sécrétion de potassium
• Rôle physiologique : régulation chronique de la pression artérielle
• Cible thérapeutique (Hypertension artérielle, insuffisance rénale, néphropathie
diabétique)
Perspectives
• Expression du récepteur de l’aldostérone dans de nombreux autres organes
– rôles physiologiques ?
– implications pathologiques ?
– nouvelles indications thérapeutiques des antagonistes du récepteur ?
– gestion du risuqe hypekaliémlique chez l’insuffisant rénal
Mineralcorticoid receptor antagonism
is highly efficient in Pig AKI/ CKD
D14 D90
AKI CKD renal fibrosis (D30)
Renal function Tissue injury (D14) Proteinuria (D30)
acute
MRA
1703/01/2018
Benefit of pharmacological MR
antagonism in kidney transplantation
Randomised Clinical Trial
EPURE Transplant (Eplerenone in Patients Undergoing Renal Transplant) (F. Jaisser PI)
clinicaltrial.gov (NCT02490904)
Patients receiving a graft from donor with extended criteria
(more sensitive to renal ischemia injury and prone to Delayed Graft Function)
Primary end point : renal function (iohexol) at 3 months
1803/01/2018
ARTS-DN Japan
Adverse effects
Effets physiologiques après injection d’aldostérone:
Pression artérielle, volume extracellulaire, excrétion
APPROCHES EXPERIMENTALES urinaire de Na
ROLE ALDOSTERONE ROLE RECEPTEUR
Inactivation génique récepteur in vivo
perfusion aldostérone in vivo
survie
Day after birth
excrétion urinaire de sodium
souris Contrôle mutante
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