Suivi thérapeutique des psychotropes: Comment ? Pourquoi ? - Guibet Sibailly UPPC Centre de Neuroscience Département de psychiatrie

SILAMED: Journées Suisse Romande de
Formation Laboratoire et médecine mardi 9
novembre 2021

Suivi thérapeutique
des psychotropes:
Comment ?
Pourquoi ?
Guibet Sibailly
UPPC
Centre de Neuroscience
Département de psychiatrie

Conflits d’intérêts

N’ayant pas lien avec l’industrie,
je n’ai aucun de conflit d’intérêt.

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Au menu…
I. Historique et principes généraux
II. Comment ?  Aspects analytiques
III. Pourquoi ?  Illustration par trois
                  cas cliniques

IV. Références
V. Questions et conclusion
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Historique

             4

Courbe taux plasmatique-réponse thérapeutique

                                                Tricyclique

      Valeurs recommandées: [70-170 ng/mL]

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Qualités requises des études « doses-taux- efficacité » :

 Nombre suffisamment important de sujets inclus
 Méthodes chimiques-analytiques adéquates
 Echelles de mesure physiopathologique adéquates
 Degré de sévérité de la pathologie assez élevé en début de
  traitement
 Documentation correcte des posologies, de la comédication, ainsi
  que la prémédication, période de wash-out, etc…
 Taux plasmatiques représentatifs de conditions cliniques
 …

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Principes généraux

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              Hiemke et al. 2017

Pharmacocinétique:
L’action de l’organisme sur le médicament → son devenir
de l’entrée à la sortie de l’organisme, l’évolution en fonction
du temps, son absorption, sa biodisponibilité, sa
distribution, son métabolisme et son élimination.
          Dépend des caractéristiques physico-chimiques
          du médicament. Peut être influencée par tous les
          facteurs agissant sur les différents processus
          ADME. Variations interindividuelles importantes.
          Facteurs génétiques et environnementaux,
          (alimentation, médicament, substances, etc…)

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Pharmacodynamie:
L’action exercée par un médicament sur l’organisme (effets
thérapeutiques, effets indésirables, lieu d’action,
mécanisme d’action)

         Peut être influencée par l’âge, les
         caractéristiques génétiques, certaines
         pathologies, etc…

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Pharmacogénétique:
Polymorphisme génétique: désigne, la déviation des allèles dans au
moins 1% d’une population (≠ pathologie). Le nombre de gènes actifs
détermine l’expression de l’enzyme.
Profils métaboliques: PM (poor métabolisers),
                      EM (extensive metabolisers),
                      UM (ultrarapid métabolisers)
Phénotypage: «marqueur d’état»; influençable par les facteurs
environnementaux (comédication, millepertuis, fumée de tabac, etc);
peut varier au cours de la vie
Génotypage: «marqueur de trait»; établit la constitution génétique
d’un individu; ne varie pas au cours de la vie.

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Comment ?

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Aspects analytiques
Prélèvement:
Idéalement à l’état d’équilibre (~ 5x demi-vie du médicament) et
juste avant la prochaine prise ou injection (= taux résiduel).
 Exceptions: - Méthadone cinétique 2 prélèvements: au taux résiduel
                et 4 heures après la prise (administration en 1 seule
                prise journalière!)
             - Trazodone 12h après la prise du médicament
             - Atomoxétine, rivastigmine orale: 60-90 min après la prise
             - Rivastigmine patch1h avant le changement de patch

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Matériel analysé:
Sérum ou plasma généralement prélèvement d’environ
2,5 mL de sang EDTA décanté ou non  dépend de la
molécule.
Exceptions: - lithium (2-4 mL de sang complet natif) ou
               >0,5-1 mL de sérum décanté
              - Rivastigmine (uniquement tube Glucose avec NaF)

Echantillonnage:     Choix du tube! En cas de doute, se
référer aux consignes du laboratoire où sera effectuée
l’analyse.
    Conditions d’envoi de l’échantillon !
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Méthode: Procédure de séparation des composés par
         chromatographie gazeuse (CG) ou liquide(HPLC).
         Quantification→ détecteur UV, électrochimiques
         ou fluorescence.

La méthode doit permettre l’analyse distincte de la
substance-mère et de ses métabolites actifs.

                 En amont, la méthode doit être développée
                 et validée ! Etape déterminante du TDM

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Propriétés physico-chimique des composés et
particularité des psychotropes (pour une grande
majorité) :
 Molécules lipophiles
 Forte affinité aux protéines plasmatiques
 Distribution rapide entre le plasma et le SNC
 (concentrations dans le cerveau 10 à 40x plus élevées
 que celles dans le sang !)
 Pharmacocinétique linéaire à des doses thérapeutiques
  permet une extrapolation des taux
  (exception: paroxétine (inhibiteur suicide courbe
  exponentielle)
                                                    15

Pourquoi ?

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AGNP

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LeTDM
Niveaux de recommandation: au nombre de 5, ils ont chacun leur
                                     niveau de preuves…
Fortement recommandé: intervalle thérapeutique de référence établi
                              (fenêtre thérapeutique)
(Avantages du TDM démontrés par des études cliniques; existent de
taux thérapeutiques et rapport sur des effets toxiques à conc.
suprathérapeutique)
    Ex.: Tricycliques, lithium, halopéridol, …
Recommandé: marges thérapeutiques indicatives (déterminées par
les taux plasmatiques observés à doses cliniquement efficaces (études
doses fixes). Rapport sur des intoxications à des taux plasmatiques
élevés
     Ex.: Rispéridone, méthadone, …
                                                               18

Utile: Marges thérapeutiques indicatives déterminées par les taux
plasmatiques observés à des doses cliniquement efficaces au
steady-state.
(données cliniques par analyses rétrospectives, études de cas ou
expérience clinique non systématique).
    Ex.: Quétiapine, diazépam, mirtazapine
Probablement utile: Marges thérapeutique Idem que pour «Utile»
(données cliniques manquantes ou les résultats disponibles ne sont
pas consistants).
    Ex.: Fluvoxamine, mémantine, midazolam
Pas recommandé: Pharmacologie très particulière du médicament qui
ne justifie pas de TDM plasmatique.
    Ex.: Clométhiazole, zolpidem, etc
                                                            19

Cas clinique 1: Mme X
♀ 66 ans, connue pour une schizophrénie paranoïde, avec TNC majeur
d’origine toxique et psychiatrique, dépendante aux opiacés.
Hospitalisation à Cery le 11.10.2021

Motif d’hospitalisation: Agressivité verbale, agitation et non
                            respect du cadre de l’EMS (son lieu de
                            résidence).

Anamnèse: La patiente est sortie plusieurs fois et a été vue trainant à
              la Riponne, peu de temps avant son hospitalisation. Par
              manque d’argent, elle n’aurait pas consommé de
              substance le 3 dernier jours précédant l’hospitalisation.

                                                                  20

Comorbidité et ATCD:
- Tuberculose latente sous traitement depuis le
  30.09.2021
- DNIR avec complications vasculaires périphériques
- Hépatite C chronique (virémie indétectable en 2019)
- Dyslipidémie

Traitement à l’entrée (déclaré):
- Palipéridone 9 mg 1x/j
- Méthadone 100mg le matin (stable depuis > 2 ans à 90-100mg/j)
- Lorazépam 0.5 mg max 2x/j
- Rifampicine 600 mg 1x/j
                                                              21

Concentration plasmatique [ng/mL]

                                         Cas clinique 1: Mme X (suite)
22

Cas clinique 2: M. Y
♀ 87 ans, connu pour un trouble bipolaire de type I avec antécédent de
17 hospitalisation pour décompensation maniaque.
Hospitalisé à Cery le 04.08.2021 > de trois mois d’hospitalisation!
Motif d’hospitalisation: Décompensation maniaque

Anamnèse:
Patient suivi en ambulatoire qui présente à sa consultation du
16.07.2021 une symptomatologie hypomaniaque fine, mais deux
semaines plus tard, consultation en urgence pour une péjoration de
son état selon sa femme; virage maniaque nécessitant une
hospitalisation

                                                                23

Comorbidités et ATCD:
FA, HTA, SOAS
Lombalgies chroniques, Insuffisance veineuse périphérique chronique
Tabagisme actif.

Traitement à l’admission:
Valproate 1500 mg 2x/j
Quétiapine retard 400 mg 2x/j
Lorazépam, Zolpidem
Rivaroxaban, Métoprolol, Torasémide

                                                              24

Ø taux réalisé à l’admission:

                     Dosages du valproate réalisés durant le séjour pour une
                               posologie stable de 1500 mg 2x/j
               100

               90

               80
                                                                               Intervalle de référence
               70
Taux en mg/L

               60

               50

               40

               30

               20                   62                 89                 79
               10

                0

                                   09.08.2021   13.10.2021   26.10.2021

                                                                                            25

Concentration plasmatique [ng/mL]

                                    Valeurs recommandées 150-500 ng/mL (Ari+ DH-Ari)

                                      13.10.2021: 15mg/j              26.10.2021: 20 mg/j
                                        Passage du comprimé au sirop avec ↑ de la dose
                                                                                            26

Cas clinique 3: M. Z
♀ 87 ans, connu un trouble de la marche et de l’équilibre (TME) avec
  chutes, état dépressif, probable TNC mineur, cardiopathie
  ischémique avec syndrome coronarien.
Hospitalisation en gériatrie le 23.06.2021
Motif d’hospitalisation:
Plainte du patient d’une péjoration de son état général depuis plusieurs
semaines avec asthénie et péjoration du TME ainsi que d’une faiblesse
des MI.
Anamnèse:
Le patient a été hospitalisé en novembre 2020 pour les TME avec
chute multiple. Durant ce séjour, le traitement de paroxétine a été
remplacé par la sertraline. Il s’est rendu une première fois aux
urgences pour une péjoration de son TME le 13.06.2021, avant d’être à
nouveau hospitalisé le 23.06.2021
                                                                  27

Comorbidité et ATCD:
- HTA et Hypotension orthostatique, IRC, SOAS
- DIR avec complications micro et macro-vasculaires
- Cardiopathie ischémique avec syndrome coronarien
- Maladie cérébro-vasculaire avec thrombus
- Hypothyroïdie
- BPCO

Traitement à l’entrée :
Sertraline, clopidogrel, lisinopril, nitroderm®patch, Insuline Lantus®,
Symbicort®, Spiriva®

                                                                     28

Cas clinique 3: M. Z (suite)

                                                                                       Cinétique d’élimination théorique
                                                                                       de la sertraline 150mg/j chez un adulte
Concentration plasmatique [ng/mL]

                                                   Concentration plasmatique [ng/mL]

                                                                                                                         29

Plusieurs particularités:
   Traces de paroxétine retrouvées dans tous les dosages
   Cinétique d’élimination vraiment très lente pour la sertraline

                Nécessité d’effectuer un phénotypage et un
                génotypage.

 Mise en évidence d’un métabolisme lent pour plusieurs CYP et un
  métabolisme ultrarapide.
 Interactions pharmacocinétiques entre le clopidogrel et la sertraline
 Remise en question de l’efficacité du clopidogrel…

                                                                     30

Interactions pharmacocinétiques:
Sertraline: Métabolisée essentiellement par le
            CYP2B6 (voie majeure), puis le 2C9, 2C19,
            2D6 3A4/4, PgP.

Inhibe modérément les CYP1A2, 2B6, 2D6. Inhibition
  plus importante pour le Pgp.

CAVE: inhibition par compétition possible en cas de
      concentrations vraiment très élevées.

                                                        31

Clopidogrel: = Pro-drogue qui a besoin d’une
                biotransformation hépatique pour s’activer.
Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome
CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes
notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.

 inhibe puissamment le CYP2B6, et modérément les
  CYP2C19, 2D6.

                                                           32

Aujourd’hui

              33

Objectifs du TDM
En résumé:
- Améliorer la pharmacothérapie et accélérer
(pharmacothérapie individualisée, aide à l’établissement
d’une alliance thérapeutique, etc)
- Diminuer les coûts de la santé
(réduction des ré-hospitalisations)

Pour autant que le TDM soit associé à un processus
clinique adéquat.
                                                      34

Références
1. Baumann & al. Le dosage plasmatique des médicaments psychotropes à des
   fins thérapeutiques: recommandations du groupe d’experts AGNP-TDM. Rev
   med Suisse 2006; 2: 1413-26

2. Hiemke C. & al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in
   Neuropsychopharmacology: uptodate 2017. Pharmacopsychiatry. 2018 jan; 51 (1-
   02):9-62.

3. Eap C.B. & al. Tools for optimising pharmacotherapy in psychiatry (therapeutic
   drug monitoring, molecular brain imaging and pharmacogenetic tests): focus
   on antidepressants. The World journal of Biological Psychiatry. 2021.
   https://doi.org/10.1080/15622975.2021.1878427

4. Instructions pour le dosage des médicaments psychotropes du laboratoire de l’UPPC
   disponible sur le site de l’UPPC: en tapant «UPPC» sur Google.

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