TOUT CE QU'IL FAUT SAVOIR SUR LE SARS-COV-2: POINT IMPORTANTS À CONSIDÉRER! - UDA 01/12/2020
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Tout ce qu’il faut savoir sur le Sars-CoV-2:
Point importants à considérer!
Prof JL GALA, MD, PhD
UDA
01/12/2020
Epidémio en bref
• Sous-famille Orthocoronavirinae de la famille des Coronaviridae: Le nom coronavirus, du latin signifiant « virus à couronne »,
• Vecteurs: chauves-souris et les oiseaux, en tant que vertébrés volants à sang chaud.
• Plus de 500 d'espèces de coronavirus ont été isolées chez la chauve-souris et il existerait plus de 5 000 espèces de coronavirus
•Des sept types de coronavirus connus chez l'humain, les quatre premiers sont sans gravité : les 229E (en), NL63 (en), OC43
(en) et HKU1 (en).
Ils seraient la cause de 15 à 30 % des rhumes courants.
•Ces virus peuvent parfois changer d'hôte à la suite d'une mutations: Trois types de coronavirus avec pathologies humaines graves
•le SARS-CoV-1, agent pathogène du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2002-2004 ;
8100 contaminated- 8 months - limited gepgraphic area - viral replication in lower respiratory tract
•le MERS-CoV, celui du syndrome respiratoire du Moyen-Orient à partir de 2012 ;
•le SARS-CoV-2, celui de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) apparue en Chine en 2019 et responsable de la pandémie en 2020.
Viral replication in higher respiratory tract
Gandhi M et al. , Asymptomatic Transmission, the Achilles’ Heel of Current Strategies to Control Covid-19, NEJMed, April 24, 2020
Arons MM, et al. Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility NEJMed, April 24, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2008457
PEPLOMERES
Illustration de la morphologie des
coronavirus. Les péplomères,
pointes virales en forme de massue
ici colorées en rouge, créent
l'apparence d'une couronne
entourant le virion, lorsqu'ils sont
vus au microscope électronique.
Source Wikipédia
RBD
(Receptor Binding Domain)
Nucleocapsid N
Source Wikipédia
ACE2 RECEPTOR
Receptor ACE2 : SARS-CoV-2 receptor
Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2)
ACE2 (Chromo. X ) is an ACE antagonist :
- Present in testes
- ACE2 cleaves angiotensin II in other forms of angiotensin
TMPRSS2: facilitator of membrane fusion
with the virion
Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2)
- Up-regulation by androgens
- Membrane fusion between mature endosome and virion
- Release of the SARS-CoV-2 RNA into the intracellular space.
Source Wikipédia
Asymptomatiques Symptomatiques
(30%) (70%)
Présymptomatiques
(2-4 j / avant symptômes)
Aucun pays ne connaît le nombre et
réel de personnes infectées par Asymptomatiques
le COVID-19. Responsables de ~80%
d’infections non-documentées!
Infection Fatality Rate (IFR) ? Léger / Modéré Sévère
Mortalité chez les S et aS
…. Tests sérologiques randomisés
(55%) (15%)
Sévère Critiques
Taux de mortalité global d'environ 2-3 %.
• Varie d'un pays à l'autre (cf. 10 % avec le SRAS en 2002)
(10%) (5%)
• Aucun < 30 ans
• Augmente progressivement ~50 ans Groupe à risque: 80% des patients
• Augmente fortement > 70 ans sévères
(diabète, HTA, HTP, cancers, obésité,
bronchopneumopathies, maladies
OMS (14 10/2020):
• Mortalité COVID 0,23% (0,05% < 70 ans) >< Influenza: 0,17%
© Jean-Luc Gala cardiaques)
En absence de mesure de
contrôle
R = (1- Pc) x ( 1-Pi) x R0
R0 Taux de reproduction en
l’absence de mesures de
contrôle; dans une population
totalement sensible
Pc Réduction du taux de transmission
sans influence de médicaments
Proportion du sujets immunisés
Charge Virale dans la population allemande ( Prof Drosten, Hôpital Charité, Berlin)
La charge virale des enfants et des adultes est similaire !
KG: kindergarten; GS: Grade school; HS: High school; Uni: Univerrsity;
Crèches Ecole primaire Ecole secondairre Univerrsité
Relation entre charge virale et infectivité ? Results critized in
But confirmed in June 2020
Les symptômes principaux
Atteintes particulières
Maladie Systémique
(endothélite; vascularite)
- Hyper-coagulabilité
- Thomboembolie
- AVC
- Neurologique
- Dermatologique
- acrosyndromes (aspect de pseudo-
engelures des extrémités),
- Anosmie: ~50% ?
- AgueusieScanner Pulmonaire de patients COVID-19
Infection virale Tornade Cytokinique
(charge virale) (auto-immunité)
https://www.vrt.be/vrtnws/en/2020/03/17/lung-scans-covid-19-thirtysomethings-show-scary-picture/Pneumonie « hypoxémiante »
Atteinte pulmonaire
Besoin en oxygène
Atteinte pulmonaire
Intubation - ECMO
Masque à 02 (simple, sac
récupérateur, DTM…)
Circulation extracorporelle
avec oxygénateur à
membranes (ECMO)
CPAPEvolution de la “ligne de temps”
chez un patient COVID-19 ?
HOSPITALISATION
Source
Durée moyenne hospitalisation: 10-13 jours pour les survivants
Aloys du Bois d’Aische (EONIX), USI: Deux semaines - plusieurs semaines !
Pr. JL GalaVoies de transmission
Fomites !
van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, D.
H., Holbrook, M. G., Gamble, A., Williamson,
B. N., ... & Lloyd-Smith, J. O. (2020). Aerosol
and surface stability of SARS-CoV-2 as
compared with SARS-CoV-1. New England
Journal of Medicine.
Unclean hands, doorknobs, elevator buttons,
handrails, phones, switches, pens, keyboards
and even a doctor’s stethoscope.
Féco-orale ?
… Anecdotique !
Sauf chez l’enfant
(cf isolement du virus dans eaux de
station d’épuration)Voie aérienne !!!
High level of SARS-CoV-2 shedding in the upper respiratory tract, even among presymptomatic patients
A recent video made by Japanese scientists also shows very well how these microdroplets
can remain in suspension in the air and travel very far, see https://www.ccn.com/japan-
scientists-find-new-transmission-route-of-coronavirus-in-breakthrough-study
https://www.ccn.com/japan-scientists-find-new-transmission-route-of-coronavirus-in-breakthrough-study
https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/coronavirus-coronavirus-separation-metre-ne-suffit-pas-80445/Distance de dispersion des particules d’aérosols d’un individu source pour le SARS-CoV-2
(origine: postillons, éternuements et/ou de toux ….mais aussi parole et respiration)
AEROSOL < 5 – 10 µm
GROS POSTILLONS
TOUX (vitesse = 10 m /sec)
ETERNUEMENT (vitesse = 50 m /sec)
Les valeurs de vitesse sont données à titre indicatif et selon des
modélisations récentes; de nombreux facteurs atmosphériques - 1,5 m >4m 6-9m
humidité, temperature, flux d’air (vent, air conditionné) – ainsi que
l’importannce de la charge virale peuvent toutefois modifier la
dispersion des particules d’aérosol et la distance de projection !
© Jean-Luc GalaMultiphase Turbulent Gas Cloud From a Human Sneeze
Clinical Review & Education, JAMA Insights
7–8m
Lydia Bourouiba, JAMA Published online March 26, 2020Patient source & Probabilité de contagion aérienne Individu à risque de
Porteur asymptomatique (et des surfaces environnantes) contamination
Risque La qualité du masque et sa
> 5+ gestion sont importantes !
RISK
(Majeur !) (a) La qualité de filtrage du
masque: Celle-ci augmente
avec le nombre et types de
couches peu importe le tissu
4-5+ filtrant.
RISK (b) Son ajustement correct sur
(Elevé !)
le visage: Il doit bien serrer
le visage pour éviter les
fuites latérales tout en étant
2-3 + confortable.
RiSK (c) Sa gestion: Lorsqu’il a été
(Atténué) utilisé donc potentiellement
contaminé: lavage !
(d) Se laver les mains
0-1+ régulièrement AVANT et
(zéro à faible) APRES manipulation du
RiSK
masque
© Jean-Luc GalaGestion des masques
“DIY” !!!!!
- Ne pas acheter en pharmacie !!!!
- Rendre à la pharmacie les masques
? qui ont été achetés !
- Laisser les masques FFP2 et FFP3 aux
?
professionels !
- Suivre une guidance professionnelle
- Fabrication du masque
- Port correct du marque
?
De Standaard
- Gestion correcte du masque
Ces aspects pédagogiques ont été
totalement absents !Octobre 18 1918
Le masque est au coronavirus ce que le
préservatif est au HIV !Open Source Against COVID-19
“MASQUE CITOYEN”
COVER-MASK FFP2
COVER-MASK FFP3Efficacité si Port correct du masque Transport en communs Magasins, en rue, centres commerciaux, dans les bureaux ou les collectivités des employeurs
Traduction Multilingue Néérlandais, Anglais, Italien, Espagnol, Portugais, Arabe, Russe, Turque, Swahili
D’inutile ……à Obligatoire !
Parfois avec humour….Diagnostic
Preparing a sample in the negative pressure glovebox before running the RT-PCR
Evolution de la charge virale d‘un patient COVID-19
Passeport Immunitaire ? …Infection Fatality Rate ?
Délai d’apparition des AC neutralisants ?
Pourquoi des patients guéris n'ont-ils pas d'anticorps neutralisants détectables?
Puissance de la protection ???? Persistance de la protection ???
(Titre ? pouvoir neutralisant ? (jours, semaines, mois?)
Protection contre réinfection par le SARS-CoV-2 ?)
Les tests sérologiques sont-ils suffisamment fiables/interprétables pour en
faire un outil épidémiologique d'estimation de l'immunité collective?MALADES: On est “symptomatiques” et les symptomes sont compatibles avec le COVID
Confinement immédiat et TEST PCR COVID le plus vite possible - résultat: 8 à 48 heures !
NEGATIF : OK (fausse alerte…sauf si test faux négatif mais personne ne le saura!)
POSITIF: Isolement: vous êtes considérés comme contagieux!
o Fin d’isolement minimum 7 jours après début des SYMPTOMES et 3 jours sans fièvre + amélioration des symptômes
o Vos CONTACTS sont mis en quarantaine pendant 10 jours
PAS MALADE: On est « asymptomatiques » MAIS
- Contacts étroits avec un « malade COVID confirmé » / ou « contaminé COVID confirmé»
- Retour d’une ZONE ROUGE ou zone à risque à l ’étranger
Quarantaine de 10 jours dès la notion de contact à haut risque ou le retour de zone rouge ou zone à risque
TEST PCR COVID? Seulement vous développez des symptômes – résultat PCR: 8 à 48 heures !
NEGATIF : OK (fausse alerte …sauf si faux nég mais personne ne le saura!)
POSITIF: Isolement: vous êtes considérés comme contagieux!
o Fin d’isolement minimum 7 jours après début des SYMPTOMES et 3 jours sans fièvre + amélioration des symptômes
oVos CONTACTS sont mis en quarantaine pendant 10 jours
Les personnes qui ont l’application CORONALERT positives doivent préciser lorsqu’elles sont testées positives !Contagion Contagious
2 – 3 days before occurrence of the symptoms…
No
Symptoms
30% No Symptoms Immune ? 0%
Contagious
0%
The whole Mild/moderate
infected
Symptoms 55% No Symptoms Mild/moderate Symptoms
Immune ? Death
population rates
(100%)
Contagious
15%
Severe Severe
Symptoms 10% No Symptoms Symptoms Hospitalization Immune
Contagious
50%
Critical 5% No Symptoms Severe Immune
symptoms Symptoms ICU Ventilation Dead
INCUBATION SYMPTOMS © Jean-Luc Gala
- Li R Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science. 2020 Mar 16. pii: eabb3221. doi:10.1126/science.abb3221.
- Liu, Y., Yan, L. M., Wan, L., Xiang, T. X., Le, A., Liu, J. M., ... & Zhang, W. (2020). Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. The Lancet Infectious Diseases.
- Lauer, S. A., Grantz, K. H., Bi, Q., Jones, F. K., Zheng, Q., Meredith, H. R., ... & Lessler, J. (2020). The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases:
estimation and application. Annals of internal medicine, 172(9), 577-582.
- Flaxman, S., Mishra, S., Gandy, A., Unwin, H., Coupland, H., Mellan, T., ... & Schmit, N. (2020). Report 13: Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on
COVID-19 in 11 European countries.Before symptom onset After symptom onset
Detection unlikely PCR-Like positive Detection unlikely
Antibody detection
Increasing probability of detection
SARS-CoV-2
exposure
Week - 2 Week - 1 Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 5 Week 6
Symptom onset
Nasopharyngeal swab PCR Bronchoalveolar lavage / sputum PCR IgM antibody
Virus isolation from respiratory Stool PCR IgG antibodyFinger blood drop placed on the rapid
diagnostic test device
Two drops of diluant
IgG and IgM positive anti-coronavirus test
Blood drop deposited on the rapid diagnostic test deviceN’oublions pas l’immunité Cellulaire !!!
…. Croisée ?
Réactivité contre cibles antigéniques SARS-Cov-2 chez des sujets non
exposés au COVID-19Traitement
Stratégie thérapeutique
•Bloquer de la “Tornade cytokiniques” : immunodulateurs !
•Macrolides (azithromycine – Zithromax - Zecal, Rulid, ….): “bloqueur de la tempête cytokinique”
•Roactemra (bloque le relarguage des cytokines - traitement de maladies inflammatoires)
•Icatibant: antagoniste compétitif sélectif au niveau du récepteur de la bradykinine de type 2 (B2).
•Tocilizumab (anti-IL-6 receptor) : recombinant, humanized, monoclonal Ab directed
•Tofacitinib (Tofa) is an oral, synthetic, disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) inhibiting Janus kinases (JAKs).
•Interféron-alpha-2-b: induces the phosphorylation of transcriptional factors such as STAT1 and their relocalization to the nucleus, where
they activate interferon-stimulated genes (ISG).
•Antiviraux ou assimilés pour diminuer la charge virale
•Anti-paludique
•Sulfate ou Phosphate de Chloroquine (anti-malarique et anti-inflemmatoire)
•Plaquenil (hydroxy-chloroquine: traitement de maladies inflammatoires).
•Médicaments anti-parasitaire
•Ivermectin
•Médicaments anti-HIV efficaces contre le coronavirus in vitro
•Remdesivir, Lopinavir, ritonavir
•Antigrippe et anti-Ebola
•Favipiravir (Avigant)L’essai Européen « Discovery »
•Démarre avec cinq modalités de traitement :
•soins standards
•soins standards plus remdesivir,
•soins standards plus lopinavir et ritonavir,
•soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron beta
•soins standards plus hydroxy-chloroquine…….. Stop OMS / FR - reprise OMS…
•L’attribution des modalités de traitement randomisée, c’est à dire aléatoire, mais patients et
médecins savent quel traitement est utilisé (on parle alors d’essai ouvert).
•L’analyse de l’efficacité et de la sécurité du traitement ???????????
Oct 2020? Juin 835 patients dont 4 en Allemagne, 4 en Autriche, 2 au Luxembourg ; le tout dans 32 centres. Le
chiffre objectif pour atteindre la puissance statistique était de 3100 patients répartis en 5 bras testant les divers
protocoles, dont un bras contenant l’hydroxychloroquine. Ce dernier bras a été arrêté en Juin 2020.
ECHEC EU L’essai OMS « Solidarity »L’essai OMS « Solidarity »
• Modalités de traitement
•remdesivir,
•lopinavir et ritonavir,
•lopinavir, ritonavir et interféron beta
•hydroxy-chloroquine……..
•Participants:
•12 000 participants
• 400 hôpitaux
• 30 pays
• 16 Octobre 2020 : Aucun effet sur la mortalité des personnes hospitalisées !
• 16 Nov 2020CONCLUSIONS In patients hospitalized with Covid-19, the use of dexamethasone resulted in lower 28- day mortality among those who were receiving either invasive mechanical ventilation or oxygen alone at randomization but not among those receiving no respiratory support. CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with COVID-19 and moderate or severe ARDS, use of intravenous dexamethasone plus standard care compared with standard care alone resulted in a statistically significant increase in the number of ventilator-free days (days alive and free of mechanical ventilation) over 28 days.
RNA - VACCINATION
Vaccin efficace si “forme primaire de l’infection” procure une “immunité à long terme” (cf variole; rougeole)
Source: Wikipedia
Janssen Pharmaceutica Curevac Allemand testé par Gand (manque des volontaires âgés)
Astra Zeneca KUL : Candidat vaccin efficace contre le hamster : Le vaccin a été
développé à partir d’une variante contre la fièvre jaune
Pfizer
London School of Hygiene and Tropical Medicine
Johnson & JohnsonVACCINATION 1. Choix du groupe prioritaire? … Immunisation des personnes âgées ? 2. Efficacité ? Durabilité de la réponse ? Toxicité ? 3. Evolution génétique du virus (mutations) ?
GESTION DE CRISE ?
Stratégie de contrôle du COVID-19?
Retard d’apparition Gestes de protection et
du pic épidémique confinement
Réduction le hauteur Quatre piliers essentiels
Nbre de cas journalier du pic épidémique
Masque individuel !!!!!!
Cas sans
mesures de
protection Tests rapides
Capacité – resilience
du système de santé
Dépistage / Traçage intensif de
cas symptomatiques et de leurs
Nbre de cas suite à la prise
contacts
de mesures protectives
Traitement
o Préventif (vaccine)
Temps depuis le premier cas o CuratifMars- Avril Mai- Août - Octobre Présent
Juillet
• Confinement
• Fermeture des magasins
• Fermeture Horeca
• Pas de fête de Noël
• Adhésion / mesures?
• Compréhension ?
(communautés à risque)
• Facteur climatique ?
• Circulation du virus !
• Mortalité moindre
• Sévérité moindre
PANDEMIE • Chute des températures (traitement efficace)
• Mortalité • Canicule ! • Fin du confinement • Transmission identique
Âges • Confinement • Fin des examens • Effet des mesures?
Co-morbidité • Examens (à domicile) • Vacances
Maison de repos • Ecoles fermées • Ouverture de écoles
• • Universités fermées • Ouverture des universités
Tests chez cas sévères
• Faible adhésion / mesures XContrôle de la Reprises des activités socio-
transmission virale économiques
1. Confinement ciblé (cas
positifs)
2. Traçage automatique des
contacts et confirmation Rôle des autorités nationales
rapide:
- Cas positifs Rôle de l’EU ?
- Contacts Résilience du 1. Assouplissement “pays” par “pays” ?
3. Port du masque citoyen et système des soins 2. Solidarité entre pays EU?
de santé
Gestes de protection 3. Dans le monde (PVD) ?
4. Traitement
- vaccins, Le virus va
- Médicaments, probablement
- Anticorps neutralisants. continuer à
circulerGestion de crise Niveau International :?
• Peu / pas d’empathie
• Communication très anxiogène… et biaisée
• Recrudescence des « Mouvements anti-tout & complotistes » et « fake news »
• Nouveau standard: « Télétravail » : WEBEX - TEAMS- GoToWebinar - SKYPE – WHATSAPP….
(pas tour tous ! – facteurs socio-économiques)
• Nouveau vocabulaire : WEBINAR!Leçons tirées de COVID pour les intervenants de première ligne ?
PRÉPARATION / RÉPONSE
Plus d'Europe dans la préparation et la réponse !
• Education aux questions de santé publique (facteurs socio-économiques et culturels)
• Essai thérapeutique conjoint / Essais cliniques européens : quels sont les médicaments efficaces ou leur combinaison ?
• Pandémie et frontières ? Coordination Européenne ? A clarifier !
• Formation (H2020-eNOTICE : Réseau européen de centres de Trg : Formation des premiers intervenants pour COVID
Préparation nationale?
• Manager de crise >< “Experts” >< Media
• Santé: Régional >< fédéral
• Manque de culture « Santé publique »: faux sentiment de protection
• Compréhension par les citoyens, par les personnes à risque, par les communautés exposées
• Logistique?
- Masques: citoyens – en hôpital – médecins généralistes
- Pas de pédagogie du masque (quels sont le bon masques? Comment les porter ?
- Réactifs de laboratoires
• Tracing: Lent à se mettre en place - Exploitation suboptimale du tracing (CORONALERT)
- Clusters >< Ligue des Droits Humains - RGPD
• Rôle sous-estimé des médecins généralistes
• Rôle sous-estimé des pharmaciens
• Rôle confirmé des hôpitaux de campagne et des laboratoires mobiles
• Lourde conséquence de la prioritisation des traitements COVID en hôpital: (report de chirurgie, de traitement de cancers…)Leçons tirées de COVID pour les intervenants de première ligne ?
PRÉPARATION / RÉPONSE
Statistiques: Mieux comprendre les données... et leur faire confiance?
Données hétérogènes : causes de mortalité (confirmées/soupçonnées par COVID ? Mortalité en maison de retraite...)
Définition de cas / Code de couleur pour le confinement ? Contamination >< Cas nécessitant des soins?
Indice de gravité? un patient ventilé n'est pas égal à un patient hospitalisé
Testing and Tracing systems compatible across the EU
- Qui doit être testé ?
- Où sont les clusters ? CORONALERT >< RGPD - Protection des données personnelles
- POCT (tests rapides)
- hétérogènes >< validation / harmonisation?
- Quels sont les bons tests?
- Où les utiliser le plus efficacement ?
- Qui décide de leur mise en ciruclation? Coordination EU?
- Recherche des mutations du virus (Séquençage à haut débit)
- Dépistage de masse ? Comment ?
Hôpital >< primo-intervenants (Médecins généralistes) - Groupes vulnérables (Maison de soins)
- Protection?
- Traitement ambulatoire ?FUTUR ? Risque épidémique / pandémique accru !
... Émergence et réémergence attendues
Climate change Déstabilisation
mondiale
majeure et
reapide
IMPACT MAJEUR
• SANTE (physiquel /
mentale)
• Sociétale
Ou? QUAND here ? • Economie
• Securité
PANDEM
Pandémie SARS-CoV-2!
Recherche et travaux intersectoriels multinationaux pour la préparation/réponse
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aux pandémies (santé, sécurité, défense et gestion des crises)Première alerte au manque de préparation de l'UE :
Virus EBOLA en Afrique de l'Ouest 2014 -2015
Coordination EU des ressources et déploiement (EUCPM)
Peu de cas importés en Europe : H2020 – projet PANDEM-1 (fin: mars 2017) exploratoire
Manque de préparation et panique !
H2020 – projet PANDEM-2 (début février 2021)
Nouveaux concept de gestion de pandémiePANDEM-2
SENSIBILISATION DES GESTIONNAIRES ET DES INTERVENANTS
Tableau de bord
• Collecte de données
(Agences de santé Publique et des Intervenants)
• Visualisation
(cartes, graphiques, tableaux, statistiques..)
• Interaction (Interrogation - Query)
ANALYSE VISUELLE
• Prise de Décision
Outil de réponse nationale et
transfrontalière et de formation
Outil de formation (simulation)Screening de Masse des primo-répondants par le laboratoire B-LiFE
Partenariat bilateral Turin– Novara , Piémont, IT
Connexion des données privées/médicales
avec plateformes « santé » nationales?“Un peu de sincérité c’est dangereux
Beaucoup de sincérité c’est absolument fatal”
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