ACTUALITES Quels biomarqueurs pour le suivi de l'asthme ? - Dr GIOVANNINI-CHAMI Lisa Hôpitaux pédiatriques de Nice CHU-Lenval

ACTUALITES

Quels biomarqueurs pour le suivi de
l’asthme ?

Dr GIOVANNINI-CHAMI Lisa
Hôpitaux pédiatriques de Nice CHU-Lenval

Qu’est ce qu’un biomarqueur ?

• Définition:
   Signe physique ou mesure biologique qui sert
   d’indicateur d’un processus physiopathologique ou
   d’une réponse à une intervention pharmacologique

• Utilité:
  ▫ Diagnostic, phénotypage de la pathologie
  ▫ Suivi activité, progression de la pathologie
  ▫ Suivi de la réponse au traitement

                                 Lesko al. Annu Rev Pharmacol 2001

Biomarqueur idéal ?

• Cahier des charges :

  ▫ Relation claire entre biomarqueur et physiopathologie
    de la maladie
  ▫ Pas de variation circadienne
  ▫ Méthode de recueil simple et acceptable par le patient
  ▫ Simplicité de quantification
  ▫ Sensible et spécifique
  ▫ Fiable et reproductible
  ▫ Coût acceptable

                                  Lesko al. Annu Rev Pharmacol 2001

Asthme: maladie inflammatoire

                          Holgate al.
                          Nat Rev Immunol 2008

NO exhalé
• Physiopathologie +/-
  ▫ Production NO endogène sous dépendance de nombreuses
    cytokines pro-inflammatoires:
     L-arginine oxydée en L-citrulline par:
         cNOS: histamine, LT, PAF
         iNOS: état inflammatoire (IFN-g; TNF-b et a, endotoxines)
       Nombreux types cellulaires (cellules épithéliales, macrophages,
        fibroblastes, cellules endothéliales, pneumocytes type 2,…)
  ▫ Corrélation avec éosinophiles dans sputum, biopsies bronchiques
  ▫ Lien inflammation-FeNO: nombreux types de trigger
    inflammatoires induisent iNOS

• Méthodologie: +
  ▫   Off-line < 4ans, on-line après
  ▫   Non invasif, facile de réalisation
  ▫   Reproductible
  ▫   Technique de plus en plus diffusée              Pijnenburg et al. CEA 2007

NO exhalé
• Sensibilité, spécificité: -

                                Jaarti et al. Paed Respi Rev 2012

NO exhalé                           Choix traitement

• Etude CLIC (Step2)
  ▫ prospective, 144 enfants 6-
    17 ans , asthme léger à
    modéré, randomisés en
    deux bras de trt en cross-
    over
     8 semaines fluticasone (FP)
      100 µg x2
     8 semaines montelukast
      (MT)

  ▫ Critère 1 aire: > 7,5% VEMS
  ▫ Critère 2 aire:
    caractéristiques sujets ayant
    réponse préférentielle                Szefler et al. JACI 2005

NO exhalé      Choix traitement

• Etude CLIC

Prédit la corticosensibilité

                     Szefler et al. JACI 2005

NO exhalé                         Choix traitement
• Step-up(23) NAEPP-EPR3: Etude BADGER
 ▫ Etude prospective randomisée, 182 enfants 6-17 ans
   avec asthme non contrôlé avec FP 100 µg x2: modif trt
   pour 16 semaines triple cross-over
    250 µ g FP x 2/j (ICS step-up)
    100 µg FP + 50 µg β2-LA x2/j (LABA step-up)
    100 µg FP x2/j + LTRA /j (LTRA step-up)
 ▫ Critères jugement:
    1 aire: Réponse différentielle au traitement:
     exacerbations, nb de jours de contrôle, VEMS
    2aires: prédicteurs d’une réponse différentielle

                                        Lemanske RF et al. NEJM 2010

NO exhalé   Choix traitement

               Lemanske RF et al. NEJM 2010

NO exhalé                                         Contrôle
• Adaptation traitement par corticoïdes inhalés
 ▫ 2 méta-analyses de 2012 concernant les études
   randomisées contrôlées pédiatriques concernant
   la titration des doses de CSI par mesures répétées
   de FeNO
 ▫ 4 études retenues

      Exacerbations
         Dose finalenécessitant
                     CSI        CO
                                     Jartti T et al. Paed Resp Rev 2012
                                     Petsky HL et al. Thorax 2012

NO exhalé                                      Contrôle

 ▫ Statut contrôlé/ non contrôlé
    Pas de corrélation à l’inclusion ni dans le suivi
 ▫ Observance ?
    Baisse du FeNo sous trt par CSI et  à l’arrêt
    Spécificité de la mesure : intrication du rôle des virus
     ++ en pédiatrie
 ▫ Rechutes en phase de réduction
    Marqueur du risque de rechute en phase de
      Risque de rechute
     réduction des CSI ou arrêt trt
      FeNO 49 ppb Spe 93% et Se 71% pour prédire rechute
                                       Mahut et al. Allergy 2010
                                       Proud et al. AJRCCM 2008
                                       Pijnenburg et al. Thorax 2005
                                       Zacharasiewicz AJRCCM 2005

Eosinophiles dans expectoration

• Physiopathologie: +
  ▫ Lien clair
  ▫ Mais existence de profils neutrophiliques

• Méthodologie: +/-
  ▫ Semi-invasif: expectoration induite/ sérum salé
    hypertonique
  ▫ Compliqué à mettre en œuvre et non faisable chez plus
    jeunes

• Sensibilité et spécificité, reproductibilité: -
  ▫ Rôle des virus
  ▫ Pas de stabilité dans le temps des profils
                                          Wang et al. ERJ 2011
                                          Fleming L et al. Thorax 2012

Eosinophiles dans expectorations
• Méta-analyses uniquement sur études adultes
    Réduction nb exacerbations,
    Pas augmentation dose corticoides inhalés

                              Petsky HL et al. Cochrane Review 2009
                              Petsky HL et al. Thorax 2012

Eosinophiles dans expectorations
• Etude pédiatrique prospective randomisée 2012
 ▫ 55 enfants (7-17 ans) asthme sévère
    Pas augmentation dose corticoïdes inhalés
    Pas de modifications du nb annuel d’exacerbations
    Moins d’exacerbations dans les 28 jours suivants

LTE4 urinaires

• Physiopath: lien clair +

• Méthodologie: simple +++

• Lien avec meilleure réponse aux LTRA
  ▫ LTE4
  ▫ LTE4/FeNO

• Utilité pour le suivi ? Pas d’étude
                                        Szefler et al. JACI 2005
                                        Rabinovitch et al. JACI 2010

Condensats exhalés et composés
organiques volatils
Condensats exhalés                  Composés organiques volatils

• Physiopathologie: Phase liquide   • Physiopathologie: Issus stress
  de l’air exhalé reflet liquide      oxydatif et peroxydation
  surface VA                          lipidique: influencés par
  ▫ Substances non volatiles          inflammation
  ▫ Substances volatiles gazeuses   • Méthodologie: nez électronique
• Méthodologie:                       portable
  ▫ facile mais pas standardisée    • Discrimine enfants
    pour collection                   asthmatiques des témoins
  ▫ Phase expérimentale pour        • Suivi ? pas d’études
    mesure biomarqueurs
  ▫ Discrimine enfants
    asthmatiques des témoins
• Suivi ? pas d’études

Asthme maladie épithéliale

Periostine
• Physiopath: une protéine au cœur de l’inflammation Th2
  ▫ Composant de la MEC produite par cellules épithéliales
    stimulées par cytokines Th2
  ▫ Induit par IL13, Il4 / Corticosensible +++
  ▫ Induit la production cytokines pro-inflammatoires
    Th2 (TSLP)

• Méthodologie: + (Prélèvement sérique)
• Sensibilité, spécificité: Modification par
  ▫ tabac ? (brossages bronchiques: non)
  ▫ infections virales ? (brossages bronchiques: non)

                Sidu SS et al. PNAS 2010    Woodruff PG et al. PNAS 2007
                Masuoka M et al. JCI 2012   Proud et al. AJRCCM 2008

Periostine
• Phénotypage
 ▫ Permet de phénotyper adultes asthmatiques en Th2 «high»
   et «low»
    Adultes brossages bronchiques

                                       Woodruff et al. AJRCCM 2009

Periostine
 ▫ Permet de phénotyper enfants asthme et rhinite allergique
   vs témoins
    Enfants brossages nasaux        Giovannini-Chami L et al. ERJ 2012

Periostine

• Permet de clustériser les
  patients asthmatiques non
  contrôlés répondant aux Ac
  anti-IL13: Lebrikizumab®
  ▫ Amélioration VEMS 5,5% sur
    l’ensemble de la cohorte
     High periostin subgroup:
      8,2%
     Low periostin subgroup: 1,6%
                                     Corren J et al. NEJM 2011

Periostine
  • Un nouveau biomarqueur sérique
Selection
  ▫ Etude 67 adultespatients
                      symptomatiques éligibles
                                       malgré trt
    maximal par CSI
  ▫ Critère 1Lebrikizumab
             aire: Corrélation entre eosino VA et
     périostin, FeNO, Eo sang, IgE

  Moyen simple de suivi ?

                                     Jia G et al. JACI 2012