Génétique des addictions - DESC addictologie Pr Yann Le Strat Service de psychiatrie et addictologie - cunea
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Génétique des
addictions
DESC addictologie
Pr Yann Le Strat
Service de psychiatrie et addictologie
Hôpital Louis Mourier
Colombes
Introduction
Génétique,
Environnement
Biologie
Trouble lié
à l’usage
Personnalité
Introduction
Génétique,
Environnement
Biologie
Trouble lié
à l’usage
Personnalité
Génétique et troubles
liés à l’usage
n Agrégation familiale
n Risque Relatif (parent de premier degré) =3
n Études d’adoption
n Études de jumeaux
n Concordance MZ > Concordance DZ
MAIS
n Nombreux gènes candidats
n Qu’est-ce qui est transmis ?
Cotton NS. J Stud Alcohol, 1979
L’héritabilité
n Un concept compliqué…
n Poids des facteurs génétiques « additifs »
n Pourcentage de variance expliquée
n Estimée à partir des études de jumeaux
n Fixe…
n à un moment donné
n dans des circonstances précises.
Héritabilité
Pathologie H² estimé
Autisme 90%
Schizophrénie 80%
Trouble bipolaire 80%
Addictions 60%
Trouble panique 40%
Dépression 40%
Phobies 35%
Trouble anxieux généralisé 30%
Owen et al., Mol Psychiatry 2000
Héritabilité
Persistance
Forte consommation
Initiation
Niveau de consommation
Modalité
d’exposition
L’héritabilité et l’environnement
Prévalence Femmes Héritabilité Femmes
Prévalence Hommes Héritabilité Hommes
Ø L’accès au produit,
Héritabilité/prévalence
0.8
Ø Les modes de vie, 0.7
Ø La représentation de la 0.6
consommation… 0.5
…ont un impact sur 0.4
l’héritabilité ! 0.3
0.2
0.1
1910-1924 1925-1939 1940-1958
Année de naissance
Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry, 57:886-892.
Vulnérabilité partagée et
influence réciproque
(Sher et al., 1996)
Polysubstance MZ>DZ
(Swan et al., 1996)
Animal: dépendances croisées
(Georges, 1990)Facteurs génétiques communs
Alcool
Neurone
dopaminergique Récompense
Neurone GABA
Neurone
Acetylcholinergique
Nicotine
Aire Tegmentale N. Accumbens
VentraleComplexité de la génétique des
addictions
1
Pénétrance incomplète
2
Phénocopies
3
Hétérogénéité génétique et phénotypique
Le Strat et al. Current Genomics, 2009Les SNPs
Single Nucleotide Polymorphisms
n Variation d’un nucléotide
n ~1 tout les Kb
n Plus de 10 millions
dans le génome humain
Utilisation
comme
marqueursFacteurs génétiques
de la dépendance
Étude d’association Étude de liaison
vsEtudes d’association
Détection d’effets même faibles
“Chic et pas cher”
vs
Choix des contrôles ?
Risque: Biais de stratificationL’influence génétique
Dépendance
Consommation Conséquences
régulière
Réponse au
Facteurs traitement
génétiques
Prise
d’alcool Réponse
initiale
Métabolisme Renforcement
de l’alcoolFacteurs génétiques et
métabolisme de l’alcool
Alcool
ADH
Acetaldehyde
ALDH
Flush
AcetateFacteurs génétiques et
métabolisme de l’alcool
Le flush
n Facteur protecteur
n Populations asiatiques +++
2-2
n ADH 2-3
3-1
Flush n ALDH 2-2Études de liaison
et alcool
n L’étude COGA
n ≈1300 probants et famille
n 1,2 millions genotypes generés
Edenberg H.J. Addiction Biology, 2006Études de liaison COGA Edenberg H.J. Addiction Biology, 2006; Yang H-S. et al., BMC Genetics, 2005
Nombre de verres en 24 heures
Saccone N.J et al. Am J human Gen 2000Nombre de verres en 24 heures
Saccone N.J et al. Am J human Gen 2000Nombre de verres en 24 heures
Alcool
ADH
Acetaldehyde
Saccone N.J et al. Am J human Gen 2000Vulnérabilité partagée et
influence réciproque
(Sher et al., 1996)
Polysubstance : MZ>DZ
(Swan et al., 1996)
Animal: dépendances croisées
(Georges, 1990)Facteurs génétiques communs
Alcool
Neurone
dopaminergique
Récompense
Neurone GABA
Neurone
Acetylcholinergique
Nicotine
Aire Tegmentale N. Accumbens
VentraleFacteurs génétiques spécifiques
Alcool
Neurone
dopaminergique Récompense
Neurone GABA
Neurone
Acetylcholinergique
Nicotine
Aire Tegmentale N. Accumbens
VentraleLe cluster α5α3β4
CHRNA5
1 2 3 45 6 CHRNA3 CHRNB4
6 5 43 2 1
6 54 3 21
rs637137
rs3813567
rs16969968
rs1051730Le cluster α5α3β4: Intérêt croissant !
Découvertes issues de la génétique du cancer du poumon
Patients 1989 sujets avec cancer du poumon
2625 sujets contrôles
Contrôles
SNPs 317 139 marqueurs sur le génome
Hung et al. Nature April 2008Bref rappel “historique”
Découvertes issues de la génétique du cancer du poumon
Hung et al. Nature April 2008Découvertes issues de la génétique du cancer du poumon
Patients 1024 sujets avec cancer du poumon
32 244 sujets controles
Contrôles
306 207 marqueurs genomewide
SNPs (10 995 individus)
puis 1 SNP sur l’ensemble
Thorgeirsson et al. Nature April 2008Replication le même mois!
Association au cancer du poumon et aux AOMI
LC: Lung Cancer (cancer du poumon);
PAD: Peripheral Arterial Disease (Artériopathie Oblitérante des Membres
Inférieurs)
Thorgeirsson et al. Nature April 2008Cancer du poumon, tabac et
génétique…
?
Cancer du
poumon
TabacL’étude SAGE
2736 étudiants
n 402 fumeurs ou ex-fumeurs (FTND: 2.9 ± 1.1)
n 2334 non-fumeurs (dont 884 abstinents vie-entière)
n 4 SNPs génotypés (soit 4x2736=10 944 génotypages)
CHRNA5 CHRNB4
1 2 3 4 5 6
CHRNA3
6 5 4 3 2 1
6 5 4 3 2 1
rs637137
rs3813567
rs1051730
rs16969968L’étude SAGE
SNP (allele) Gene Functiona SAGE sample (n)
Cases Controls P (perm P)b
(402) (2334)
rs637137 (T) CHRNA5 intron 0.81 0.76 0.001 (0.007)
rs1696996
(G) CHRNA5 Asn348Asp 0.61 0.65 0.042 (0.179)
8
rs1051730 (G) CHRNA3 Gly394Gly 0.61 0.65 0.046 (0.189)
rs3813567 (A) CHRNB4 upstream 0.83 0.78 0.007 (0.039)
Abbreviations: SNP, single nucleotide polymorphism; permP, permutation P-value.
Major allele frequencies are shown. SNPs were in Hardy-Weinberg equilibrium in both samples.
a
Location and function as given by SNPdb (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP).
b p-value for χ²-test after 10.000 permutations performed using haploview 4.1 to correct for multiples comparisons.
P-value in bold are significant after the permutation test.L’étude SAGE
n Réplication de l’association
n Plus forte association jamais montrée en tabacologie
n Plus forte association jamais montrée en addictologie
n Plus forte association jamais montrée pour un comportement humain
n Possibilités à venir?
n Enjeux éthiques majeurs
n Depistage des sujets à risque?
n PharmacogénétiqueGWAS schizophrénie? Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium Nature. 2014 Jul 24;511(7510):421-7
Le tabac, une cause de transition?
Solovieff et al. Nature Genetics 2013 Jul;14(7):483-95;
Gage et al. Lancet Psychiatry 2015 Feb;2(2):118-9Take-home messages
n Pas de causalité simple, pas de fatalité
n Intérêt des étude GWAS…
n Et leurs limites!
n Liens avec d’autres champs
n Pharmacogénétique?n n Questions ?
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