Impacts thyroïdiens de l'immunothérapie anti tumorale - Illouz F Centre de référence des maladies rares de la thyroïde et des récepteurs hormonaux ...
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Impacts thyroïdiens de
l’immunothérapie anti tumorale
Illouz F
Centre de référence des maladies rares de
la thyroïde et des récepteurs hormonaux
CHU Angers
www.maladies-endocriniennes.fr
Immunothérapie en oncologie: Ac anti-CTLA-4 et anti-PD-1 • CTLA-4 et PD-1/PD-L1-sont des éléments régulateurs de la tolérance immunitaire. • Principe : réactiver le système immunitaire (T) et ainsi inhiber l’immunosuppression associée aux tumeurs
Les immunothérapies en oncologie
Indications Anti-CTLA4 Anti-PD1
Mélanome Ipilimumab Nivolumab, Pembrolizumab
NSCL cancer Pembrolizumab
Cancer du rein Nivolumab
Patiente de 63 ans • Diabète de type 2, traité par metformine • Hypothyroïdie sur thyroïdite lymphocytaire chronique depuis 13 ans, traitée par levothyroxine 87,5µg/j.
Patiente de 63 ans • Carcinome rénal polymétastatique – 2011: néphrectomie élargie gauche – 2014: chirurgie d’une métastase pulmonaire – 2016: radiothérapie d’une lésion du hile pulmonaire gauche – Juin 2016 à février 2017: pazopanib – Mars 2017: immunothérapie par nivolumab
L-T4: 81,2µg/j L-T4: 75µg/j
40
90
35 80
30 70
25 60
20 50 T4
L
40
15
30
10
20
5 10
0 0
S0 S2 S4 S6 S8 S10
1er Nivo 2ème Nivo 3ème Nivo 4ème Nivo 5ème Nivo 6ème Nivo
Données angevinesPatient de 49 ans
• Mélanome temporal gauche (BRAF: V600E, cKIT : M541L)
– 2015: chirurgie temporale gauche
– Octobre-décembre 2015: interféron
– Mars 2016- janvier 17: cobimetinib (anti MEK) + verurafenib (anti BRAF)
– Janvier 17: immunothérapie par ipilimumab + nivolumab (métastases
pulmonaire et cérébrale)Explorations • Perte de poids de 14kg • Asthénie, vertiges • Pas de trouble cardiovasculaire (patient sous nebivolol)
70
14
60
12
50
10
40
8 T4
30 L
6
20 4
10 2
0 0
S0 S3 S4 S5 S6 S10
1er Ipi + Nivo 2ème Ipi + Nivo
Données angevinesExplorations • Ac-TPO et Ac-TSHR: absents • Echographie: pas de goitre, thyroïde discrètement hétérogène (vascularisation ?) • Scintigraphie Tc-99m: blanche
Aggravation Hépatite Décès
cérébrale: corticoïde cytolytique
70
14
60
12
50
10
40
8 T4
30 L
6
20 4
10 2
0 0
S0 S3 S4 S5 S6 S10
1er Ipi + Nivo 2ème Ipi + Nivo Dabrafenib +
Trametinib Données angevinesFréquence des dysfonctions thyroïdiennes: hyperthyroïdie
Mélanome NSCL Cancer rein
Nivolumab seul 1,9-4,2 % 1-2 %
Nivolumab + Ipilimumab 4,3-9,9 %
Pembrolizumab 2,3-6.5 % 1,8-7.8 % 3.8
Ipilimumab 2,3 %
Risque ratio: 5,5
Postow, NEJM 15 Larkin, NEJM 15 Robert, NEJM 15 Ribas, JAMA 16
Hodi, Lancet Onco 16 Gettinger JCO 16 Ribas Lancet Onco 15 Borghaei, NEJM 15 Garon, NEJM
15 Herbst, Lancet Onco 15 Reck, NEJM 16 Bellmont, NEJM 17
Weber, Lancet Onco 16 Gettinger, JCO 15 Rizvi Lancet Onco 15 Weber, Lancet Onco 15 Brahmer,
NEJM 15 Abdel-Rahman, Future Onco 2016Fréquence des dysfonctions thyroïdiennes: hypothyroïdie
Mélanome NSCL C. rein/ C. prostate
Nivolumab seul 4,4-10.2 % 3-7 %
Nivolumab + Ipilimumab 15-25 %
Pembrolizumab 6-10.3 % 6-9.1 % 6.4 % / ..
Lambrolizumab 8%
Ipilimumab 1,6-15 % ../ 2 %
Risque ratio: 12,4
Postow, NEJM 15 Larkin, NEJM 15 Robert, NEJM 15 Ribas, JAMA 16
Hodi, Lancet Onco 16 Gettinger JCO 16 Ribas Lancet Onco 15 Hamid, NEJM 13
Robert, NEJM 15 Borghaei, NEJM 15 Herbst, Lancet Onco 15 Reck, NEJM 16
Weber, Lancet Onco 16 Gettinger, JCO 15 Garon, NEJM 15 Eggermont, NEJM 16
Weber, Lancet Onco 15 Brahmer, NEJM 15 Rizvi Lancet Onco 15 Abdel-Rahman, Future Onco 2016
Hodi, NEJM 10 Kwon, Lancet Onco 14Les vraies fréquences sous pembrolizumab ?
100
90
99 patients avec mélanome sous pembrolizumab 80
T4l (pmol/l)
70
12 Hyperthyroïdies 15 Hypothyroïdies 60
50
40
3 Hyperthyroïdies 9 Hyper puis Hypo 6 Hypothyroïdies 30
20
(isolées) (isolées) 10
0
1 Subclinique 3 Subcliniques 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135
Jours après pembrolizumab
• 18 % de dysfonctions thyroïdiennes lors de l’évaluation systématique
• Hyperfixation diffuse thyroïdienne du FDG chez 7/7 patients qui ont eu un épisode
transitoire de thyrotoxicose suivi d’hypothyroïdie: Thyroïdite destructive
de Filette, JCEM 16Les vraies fréquences sous pembrolizumab ?
48 Patients non hypothyroïdiens
(42 euthyroïdiens, 2 hyper, 3 subhypo)
6 Hyperthyroïdies puis 4 Hypothyroïdies (isolées) 38 sans dysfonctions
Hypothyroïdie
10 Hypothyroïdies
• 50% sont asymptomatiques
• Pas de traitement de l’hyperthyroïdie
Osorio , Ann Onco 17Les vraies fréquences sous Ipilimumab ± anti-PD1 ?
Ipilimumab Anti-PD1 (Nivo, Pembro) Ipilimumab+Nivolumab Total
(n=126) (n=46) (n=18) (n=190)
T4l (pmol/l)
Hypothyroïdie vraie 0,8% (1) 13% (6) 22.2% (4) 5,8% (11)
Hypothyroïdie subclinique 6,4% (8) 13% (6) 5,8% (1) 7,9% (15)
Hyperthyroïdie 0 0 0 0
Hyperthyroïdie subclinique 15,9% (20) 13% (6) 22,2% (4) 15,8% (30)
Toutes dysfonctions 23% (29) 39,1% (18) 50% (9) 29,5% (56)
-apparition
• TSH en baseline plus élevée chez les patients avec hypothyroïdie.
Morganstein, Clinical Endo 17Délai d’apparition des dysfonctions thyroïdiennes • Difficile à évaluer si non prospectif et dosages non systématiques de l’hormonémie, car symptômes non spécifiques.
Délai d’apparition des dysfonctions thyroïdiennes
Hypothyroïdie: 5.7s (3-40) 14s (Osario) 4.5-9s (Morganstein)
S0 S3 S6 S9 S12 S15 S18 S21 S24 S27 S30 S33 S36 S39 S42 S45
Hyperthyroïdie: 8,6s (6-11,1) 3s (Morganstein)
Hyperthyroïdie puis hypothyroïdie: 3,1s (3-21) 4s (Osario)
de Filette, JCEM 16; Osorio, Ann
Onco17, Morganstein, Clin Endo 17Mécanismes des dysfonctions: rôle des
anticorps anti-thyroïdiens ?
• 40% des dysfonctions avaient des Ac (de Filette, JCEM 16)
• 80% des dysfonctions avaient des Ac (vs 7.8% des normothyroidiens) (Osorio,
Ann Onco 17)
• Apparition d’Ac sous traitement chez 7 patients, dont 6 avec apparition de la
dysfonction (Osorio, Ann Onco 17).
Réveil d’une autoimmunité latente ?
Osorio , Ann Onco 17Mécanisme des dysfonctions: phénomène
inflammatoire ou vasculaire ?
• Les différentes études décrivent dans la plupart des cas des
tableaux d’hyperthyroïdie puis d’hypothyroïdie
Compatible avec tableau de thyroïdite destructive
• Études en FDG-TEP avec hyperfixation en faveur de thyroïdite
(de Filette, JCEM 16).
• Études en Tc-99m: réduction ou absence de captation
(Morganstein, Clin Endo 17).Tableau de maladie de Basedow ?
• Pas de présentation claire de maladie de Basedow
• Description d’orbitopathie de type basedowien, sous ipilimumab
Lin EJE, 2011
Mc Elnea, Orbit 14Gravité des dysfonctions thyroïdiennes • La majorité des études évoquent des grades 1/2 et peu ou pas de grades 3/4. • 50% d’asymptomatiques (Osorio, Ann Onco 2017). • Difficile à évaluer si non prospectif, et symptômes non spécifiques qui rendent la cotation par CTCAE difficile car que clinique. • Cas rapportés de thyrotoxicoses sévères (Mc Millen, BMJ Case Rep; de Filette, JCEM 16).
Facteur pronostic des toxicités ?
• L’apparition d’une hypophysite pourrait prédire la survie globale
sous ipilimumab pour un mélanome
n=17 ; OS = 19.8 mois
n=137 ; OS = 8.8 mois
Faje, JCEM 2011Facteur pronostic des toxicités ?
• L’apparition d’une dysfonction pourrait prédire la survie globale
sous pembrolizumab pour un NSCL cancer
P = 0.029
n=10 ; OS = 40 mois
n=38 ; OS = 14mois
Osorio, Ann Onco 2007Facteur pronostic des toxicités ?
• L’apparition d’une dysfonction pourrait prédire la PFS sous
pembrolizumab pour un NSCL cancer
P = 0,14
n=10 ; PFS = 8 mois
n=38 ; PFS = 2 mois
Osorio, Ann Onco 2007Traitement de l’hypothyroïdie
• Simple, par lévothyroxine (1mg/kg en moyenne)
• Quand débuter ?
• Si symptômes (mais difficile).
• TSH >10mu/l (seuil parfaitement arbitraire).
• L’évolution de la TSH peut être utile.
• Piège: combinaison d’une hypothyroïdie périphérique et centrale avec
T4ldiminuée pour des valeurs de TSH peu élevée dosage de T4l.Traitement de l’hyperthyroïdie
• Plus délicat, car si thyroïdite va s’améliorer spontanément avec risque
d’hypothyroïdie secondaire.
• Toujours doser la TSH et la T4l, Ac-TPO, Ac-TSHR
• Quand débuter ?
Hyperthyroïdie
Asymptomatique Peu symptomatique Symptomatique
Pas de traitement βbloquant. ATS, aspirine, corticoïde si
douleur ?Endocrine evaluation before ICPI injection
Abnormalities TSH, FT4, basal cortisol and fasting plasma
glucose
Normal
Before each ICPI injection (TSH1, FT41, basal cortisol and fasting plasma glucose)
Normal TSH, FT4 Cortisol2 Fasting plasma glucose
High TSH, normal Low TSH, Low or normal Low Normal Normal High
or low FT4 high FT4 TSH, low FT4
-Endocrine -Levothyroxine -Beta-blockers if -Levothyroxine -ACTH measurement -Ketone test
specialist -Endocrine symptomatic -Endocrine for appropriate therapy -HbA1c measurement
advice specialist advice -No antithyroid drug specialist advice -Endocrine specialist for appropriate therapy
-No corticosteroid in emergency advice in emergency -Endocrine specialist
therapy advice
- Endocrine specialist
advice in emergency
1
TSH et T4l / semaine pendant 2 mois Illouz, Cancer Med 17, en révisionAmélioration de la prise en charge des patients :
interactions pluridisciplinaires
Problématique Réflexions
Diagnostic de la toxicité Atteinte hypophysaire (hypophysite)
Corticothérapie
Gravité de la toxicité Grading par CTCAE
Traitement de la toxicité Le plus souvent transitoire
Poursuite ou arrêt de l’immunoT. Conséquence pour le patient
Prévention de la toxicité Programme de surveillanceConclusions • Fréquence des dysfonctions thyroïdiennes plus importante qu’initialement décrite sous immunothérapie. • Le plus souvent, sous forme de thyroïdite destructive. • Pas de traitement nécessaire car le plus souvent peu ou symptomatique. • Apparition précoce dès la 1ère injection: surveillance rapprochée. • Nécessité de prise en charge en multidisciplinaire.
Les vraies fréquences sous Ipilimumab ± anti-PD1 ?
• Cohorte supplémentaire de 6 patients avec hyperthyroïdie.
• Début de l’hyperthyroïdie à 18 jours (11-22)
• 3/ 4 patients avec des AC-TPO
• Scintigraphie: 6/6 avec réduction (3 blanches)
• 3/6 avec bétabloquant; 0 avec ATS
• 4/6 avec hypothyroïdie secondaire
Morganstein, Clinical Endo 17Etude avec anti-PD1/3s
10 patients
6 hyperthyroïdies 4 hypothyroïdies
-3 à 6s après le début -6 à 8s après le début
-4/6 avec anti TPO ou Tg; 0 TBII -4/4 avec anti TPO ou Tg
Traitements Traitements
Bbloquants LT4 ?
Evolution Compatible avec tableau de thyroïdite
Orlov, JCEM 15 Hypothyroïdie destructive comme certains TKI.Weber, JCO 2012
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