AFSA Liaisons - Fondation Maladies Rares
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AFSA Liaisons
Association Française du Syndrome d’Angelman
N°41 - Automne / Hiver 2019/2010
Marie
Pages 6 à 17 : Actions & projets
Pages 18 à 33 : dossier - Recherche - Développer
un nouveau traitement : Un long parcours
Pages 34 à 37 : Présentation de l’association
S.A.R.A.H.
« Ensemble nous sommes plus forts, plus heureux, plus dignes »
Depuis 1992, l’Association Française du Syndrome
L e s y nd rom e
d’Angelman
d’Angelman (AFSA) se mobilise pour accompagner au
mieux les enfants atteints du syndrome d’Angelman et
promouvoir la recherche médicale et scientifique.
A savoir
Le syndrome d’Angelman
est une maladie
neurodéveloppementale rare
Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique
d’origine génétique • C’est le chromosome 15
qui est concerné par cette rare et sévère qui nécessite un accompagnement
Il se caractérise par : maladie
• Elle concerne 1 naissance constant de ces enfants qui ont la particularité d’être
sur 20 000 environ
Déf icie nce inte
llec tue lle
• Les enfants des 2 sexes
peuvent être indifféremment
joyeux et affectueux.
porteurs
C’est le docteur Harry Angelman, pédiatre britannique,
Tro uble s mot eur s qui fut le premier à décrire les symptômes du syn-
Prise en charge
drome dès 1965. Auparavant, les personnes présen-
Epi lep sie
Elle est lourde et complexe :
• kinésithérapie,
tant le syndrome d’Angelman étaient souvent considé-
Absence de langag e or al
• orthophonie,
• psychomotricité, rées comme « autistes ». Il s’agit en fait d’une maladie
• ergothérapie,
• etc. rare, d’un trouble neurologique sévère dont l’origine
mei l
Tro ubl es du som Les familles ont besoin est génétique. Le syndrome d’Angelman touche le
d’aide, conseils et soutien
Acc ès de rire s
régulier.
chromosome 15, avec une prévalence estimée entre
1/10000 et 1/20000 naissances. Les enfants des deux
Soutenez l’A
ssociation
Française
du Sy ndro
me
s et finance
r sexes peuvent être touchés par ce syndrome.
pour aider les famille
an
d’Angelm
la recherc
he
www. a nge lm a n- a f sa . o r g
Quatre anomalies sont recensées Nos missions
- Micro-délétion sur le chromosome 15 d’origine
maternelle dans 70 % des cas,
- Mutation du gène UBE3A, dans environ 20%
- Aider les familles lors de l’annonce du diagnos-
des cas,
tic, les informer sur les particularités de la ma-
- Anomalie isolée de l’empreinte (le gène UBE3A
ladie et les accompagner en leur proposant des
est silencieux),
conseils de prises en charge adaptées.
- Isodisomie uni-parentale (2 chromosomes 15
paternels). - Aider au diagnostic et à la prise en charge adap-
tée en sensibilisant les institutions et profession-
Signes constants et fréquents nels de santé.
- Déficience intellectuelle sévère
- Encourager la recherche en collaboration avec
- Retard de développement
les autres associations européennes.
- Difficultés de motricité fine et globale
- Troubles de l’équilibre avec marche instable - Militer en faveur de la reconnaissance des per-
- Langage absent ou réduit à quelques mots sonnes handicapées déficientes intellectuelles.
- Crises d’épilepsie
- Troubles du sommeil - Collecter des fonds pour la recherche et organi-
- Hyperexcitabilité avec accès de rire facile ser des Rencontres Nationales entre les familles
- Attirance très marquée pour l’eau et les professionnels
Prise en charge
- Kinésithérapie et psychomotricité pour favori-
ser la marche L’AFSA c’est :
- Orthophonie pour développer la compréhen-
sion et la communication non verbale - Une association membre de l’Alliance Maladies
- Traitements anti-épileptiques Rares (AMR)
- Prise en charge éducative pour encourager - 500 familles adhérentes
l’autonomie et favoriser les apprentissages au
- Un Conseil Médical et Scientifique (CMS)
quotidien
- Ergothérapie - Un Conseil Paramédical et Éducatif (CPME)
CONTACTS :
Présidente : Lara HERMANN : lara.hermann@angelman-afsa.org 81 rue de Réaumur
Chargée de communication : Faustine BOURGOIN : 75 002 Paris
faustine.bourgoin@angelman-afsa.org
www.angelman-afsa.org
Edito
Chers Parents et Amis de l’AFSA,
Le dossier de ce numéro d’« AFSA Liaisons » est consacré à
la recherche. Nous avons demandé aux experts d’expliquer
ce qui se cache derrière ce mot très vaste, car vous êtes
nombreux à nous poser des questions.
Au fil des pages, vous découvrirez que la recherche en gé-
néral (et celle sur le syndrome d’Angelman en particulier) est
extrêmement complexe et que nous sommes loin d’en avoir
percé les secrets.
Mais les choses avancent ! Plusieurs équipes dans le monde
travaillent sur le syndrome d’Angelman (SA), en l’abordant
sous des angles différents, dans le but de mieux le com-
prendre, de s’armer pour faire face efficacement aux symp-
tômes et améliorer ainsi, à terme, la qualité de vie des pa-
tients.
Encourager et soutenir financièrement la recherche sont, de-
puis toujours, deux parmi les objectifs principaux de l’AFSA,
auxquels l’association consacre environ 25% de son budget
annuel.
Pour augmenter sa force de frappe, l’AFSA a fait le choix
de s’allier à d’autres pays d’Europe et d’ailleurs au sein de
l’ASA (Angelman Syndrome Alliance), qui, grâce aux ef-
forts collectifs, finance des projets de grande valeur scien-
tifique. Je cite à titre d’exemple l’avancée majeure faite par
les équipes néerlandaises sur l’importance de la localisation
d’UBE3A (article du 26/06/2019 dans une prestigieuse revue
scientifique).
Nous sommes aussi très fiers de soutenir, cette fois en solo,
des projets de recherche made in France et d’encourager
l’intérêt autour du SA parmi les scientifiques français.
La force de l’AFSA c’est aussi et surtout l’HUMAIN. C’est
pourquoi notre choix est celui d’investir également dans des
actions ayant des répercussions à plus court terme dans la
vie des adhérents : le lien entre les familles, l’information et
la formation sur le SA et les méthodes d’accompagnement,
l’écoute et le soutien.
Je remercie vivement l’équipe de rédaction et tous les ex-
perts qui nous ont permis de réaliser ce dossier, qui, je l’es-
père, pourra vous aider à mieux comprendre les enjeux de
la recherche.
Bonne lecture de ce nouveau numéro.
A très bientôt ! Avec toute mon amitié,
Lara Hermann
lara.hermann@angelman-afsa.org
3
Sommaire Actions & projets 6 -17 Financement de la recherche 8 Avancée du projet « Autonomie des personnes SA...» 10 Départ et recrutement 11 L’AFSA (re)prend la parole 12 Les Rencontres Régionales 13 Camp d’été 2019 - Retours sur la semaine 14 «Tous Chercheurs» - Retours sur 3 jours de formation 16 Les formations AFSA 2019/2020 17 Dossier : Développer un nouveau traite- ment : un long parcours 18 - 33 Introduction 20 1) La recherche fondamentale : de la découverte de la maladie à l’identification des pistes thérapeutiques 21 2) La recherche translationnelle 26 3) L’accès au marché du médicament 31 Focus sur la recherche SHS 32 Prise en charge 29 Témoignage 38 Les lecteurs et nous 40
Actions et Projets
Actions et Projets
Financement de la recherche
Résultats du 4ème appel à projets de l’Angelman Syndrome Alliance (ASA)
L’Angelman Syndrome Alliance (ASA) est constituée de 14 associations européennes et inter-
nationales dont l’AFSA. Son objectif est de financer des projets de recherche scientifique sur le
syndrome d’Angelman et de favoriser les échanges entre les équipes de recherche impliquées en
organisant des réunions internationales.
L’ASA a lancé en janvier dernier son 4ème appel à projets de recherche d’un montant global de
335.000 €. Sur ce montant, l’AFSA s’est engagée à financer 66 000 €. 13 projets ont été déposés
par des équipes du monde entier. Suite à cette première phase, le Comité Scientifique de l’ASA,
après examen approfondi, a établi une « short list » de 6 projets.
Les 21 et 22 juin derniers, les représentants de chaque association membre se sont retrouvés à
Louvain en Belgique afin de discuter sur les projets et d’apporter les remarques des administra-
teurs et des membres de leur Conseil Scientifique respectif.
Les associations membres de l’ASA ont validé le financement de 3 projets :
• « The role of UBE3A in gene regulation in relation to Angelman Syndrome » porté par Ype
Elgersma pour un financement de 100.000€ sur 2 ans.
• « Quantifying sleep spindles from overnight EEGs as an Angelman Syndrome biomarker » por-
té par Benjamin Philpot pour un montant de 60.000€ sur un an.
• « Molecular mechanisms of Angelman Syndrome » porté par Ugo Mayor pour un financement
de 175.000€ sur 3 ans.
Retrouvez le détail de ces recherches (en anglais) sur le site de l’AFSA et les résumés ci-dessous :
Ype Elgersma (Pays-Bas) « Le rôle d’UBE3A dans la régulation des gènes en relation
avec le SA »
Contexte : des données récentes ont démontré que le rôle le plus important d’UBE3A est
associé à sa localisation dans le noyau (plutôt qu’au niveau de la synapse). https://www.
angelman-afsa.org/le-syndrome/la-recherche/decouverte-en-recherche-fondamentale-
sur-le-syndrome-d-angelman-le-role-de-la-proteine-ube3a
Objectifs: Le projet vise à clarifier le rôle d’UBE3A dans le noyau en utilisant les technolo-
gies RNA-seq et ChIP-seq : il s’agit donc de déterminer sur quelles séquences d’ADN se fixe
UBE3A dans le noyau et d’identifier quels sont le gènes cibles dont l’expression sera contrô-
lée par la fixation d’UBE3A. Le matériel biologique utilisé pour ces expériences sera de deux
types : d’une part une lignée cellulaire et d’autre part des cellules provenant de souris délé-
tées pour le gène UBE3A (modèle murin d’Angelman).
Fan et Philpot (USA) « Quantifier les fuseaux de sommeil d’électroencéphalo-
grammes (EEG) nocturnes comme biomarqueur dans le SA »
Contexte : Des biomarqueurs sont nécessaires au développement des essais cliniques.
8
Objectifs : Le projet vise à développer un nouveau biomarqueur lié au dysfonctionnement du
sommeil observé chez près de 90% des personnes atteintes de SA. Les chercheurs ont déjà
obtenu des données préliminaires encourageantes.
Ugo Mayor (Espagne) « Mécanismes moléculaires du SA »
Contexte : La protéine UBE3A agit en tant qu’ubiquitine ligase, c’est à dire qu’elle accroche
une molécule appelée ubiquitine sur des protéines cibles. Ces cibles marquées sont en-
suite entrainées vers le protéasome, qui a pour rôle de dégrader ces protéines. Si UBE3A ne
fonctionne plus, ces protéines ne sont plus correctement dégradées et s’accumulent dans
les neurones. Nous avons encore besoin d’identifier les cibles clés d’UBE3A pour expliquer
comment leur accumulation conduit au SA.
Objectifs :
• Identifier et valider les substrats et les cofacteurs (y compris les enzymes DUB) d’UBE3A.
• Tester l’intérêt d’inhiber des enzymes DUB en tant que stratégie thérapeutique pour la
SA.
Stéphanie Bury-Moné, Professeure de Biologie Moléculaire, Université Paris-Sud et Luisa
Dandolo, Directrice de Recherche CNRS
La rencontre de Louvain fut également l’occasion de finaliser les détails du nouveau statut de l’Al-
liance. L'ASA est dorénavant une association. L'AFSA fait partie des membres fondateurs de cette
association. Les 3 membres du Conseil d’Administration de l'ASA sont les représentants des asso-
ciations néerlandais, portugaise et belge.
Par ailleurs, l’AFSA a l’honneur d’annoncer qu’elle financera à hauteur de 37.000€ le
projet de recherche «Rôle de l’ubiquitine ligase E3A du syndrome d’Angelman dans la
régulation du trafic membranaire des canaux calciques voltage-dépendants» du Dr Del-
phine Gaudin, dans le cadre de l’obtention de son Master 2 de neurosciences.
.
Elle nous décrit ci-dessous l’objet de son étude :
«L'objet de mon travail de master 2 de neurosciences est d'étudier le rôle potentiel de l'UBE3A, pro-
téine d'expression déficitaire dans les neurones chez les sujets atteints de syndrome d'Angelman,
dans la régulation du trafic membranaire des canaux calciques.
En effet, les courants d'ions calcium, indispensables aux processus de plasticité synaptique, sont
permis dans la membrane des neurones par la présence de pores ou canaux dont la concentration
dans la membrane est régulée par différents mécanismes. L'un des mécanismes de régulation du
nombre de canaux dans la membrane des neurones est appelée endocytose et consiste à l'interna-
lisation des canaux dans le neurone pour y être détruits. L'hypothèse du travail porte sur la partici-
pation de l'UBE3A à de mécanisme d'endocytose pour les canaux calciques.
Le travail sera réalisé au sein de l'INSERM de Brest et de l'équipe "Signalisation calcique et canalo-
pathies" dirigée par Olivier Mignen.» D. Gaudin
Par ailleurs, vous pouvez retrouver sa thèse de médecine « Relation génotype-phénotype dans le
développement précoce du syndrome d’Angelman » (financée par l’AFSA) sur le site de l’AFSA.
9
Actions et Projets
Avancée du projet "Autonomie des personnes porteuses du
syndrome d’Angelman au sein du médico-social "
Mise en place des actions
de terrain
Après les entretiens dirigés
de 2018 réalisés par l’AFSA
au sein des Établissements
Médico-Sociaux (EMS) et la
première formation nationale
des professionnels sur le
syndrome d’Angelman début
2019 à Paris, une deuxième cliniques intégrées au livret 2. La mise en route des éva-
journée de formation des pro- d’accueil numérique élabo- luations (*) des personnes
fessionnels du médico-so- ré par l’AFSA. Une première SA.
cial aura lieu à Strasbourg réunion de professionnels
en début d’année 2020. Les a eu lieu à Paris le 4 juillet Elle aura lieu dans un premier
2 thèmes principaux abor- sous l’impulsion de l’équipe dans un premier temps au
dés en ateliers seront : les du Centre de Référence Défi- sein des établissements de
troubles sensori-moteurs et cience Intellectuelle (DI) de la l’UGECAM (voir lexique) du
les apprentissages du quoti- Pitié Salpêtrière, dont le mé- Var, de façon à proposer des
dien. Cette fois, le format sera decin référent est le Docteur stratégies d’accompagne-
un peu différent, les familles Delphine Héron qui fait égale- ment mieux adaptées aux
étant invitées à cette journée ment partie du Conseil Médi- besoins. Ces évaluations et
de formation. Les contenus et cal et Scientifique (CMS) de mise en place de nouvelles
animations de cette journée l’AFSA. Lors de cette journée pratiques se feront dans le
seront élaborés en collabo- étaient réunis les médecins cadre de la prise en charge
ration avec la Filière de santé de la filière DI, spécialistes du des personnes atteintes de
DéfiScience et le Centre de sommeil, de l’épilepsie, des TND (voir lexique) (en accord
Référence des anomalies du troubles du comportement et avec les nouvelles orienta-
développement et syndromes de la génétique du syndrome. tions stratégiques 2018-2022
malformatifs de l’Est. L’AFSA était représentée par du quatrième Plan Autisme).
3 de ses administratrices, la Cette expérimentation devrait
Parallèlement à ces actions s’élargir à d’autres établis-
de formation, deux autres Présidente du CMS et les pro-
fessionnels du Conseil Para- sements volontaires de la
actions sont en cours : Région Ile-de-France. Ces
médical et Éducatif (CPME)
1. La réalisation du PNDS de l’AFSA par téléconférence. premiers essais permettront
(voir lexique) du Syn- L’objectif étant de réaliser des d’affiner les outils d’évalua-
drome d’Angelman (SA) : fiches d’accompagnement tion à proposer aux profes-
pour les principales difficul- sionnels des EMS et de poser
Ce document devrait servir les bases d’un accompagne-
tés rencontrées dans la vie
de base à l’élaboration de ment adapté aux particulari-
quotidienne, sur le plan mé-
Recommandations d’Accom- tés de la maladie, sur le plan
dical, paramédical et lors des
pagnement des personnes médical, paramédical et sur
apprentissages d’ordre co-
porteuses du SA accueil- celui de l’insertion sociale, via
gnitif. Ces recommandations
lies dans les structures du les apprentissages cognitifs
devraient voir le jour vers la
médico-social, sous forme et l’accès à différents modes
fin de l’année 2019.
de conseils et de vignettes de communication.
10L’objectif à terme est la gé-
néralisation de ces bonnes
pratiques à tous les établis-
Lexique
sements accueillant une per-
sonne atteinte du syndrome PNDS : Protocole National de Diagnostic et de Soins. Les
d’Angelman. Nous vous PNDS sont écrits pour aider à l’accompagnement et aux
invitons à suivre notre actua- soins des personnes atteintes de maladies rares
lité pour connaître l’avancée
de nos actions et à nous TND : Troubles du Neuro-Développement
solliciter pour des actions de UGECAM : Union pour la Gestion des Etablissements de
formation dans les établis- Caisses d’Assurance Maladie
sements qui accompagnent
votre enfant ou adulte.
Denise LAPORTE (*) L’Evaluation des personnes Angelman portera sur les
troubles sensorimoteurs, les troubles du comportement
Vice-présidente de l’AFSA et les capacités cognitives et de communication.
denise.laporte@angel-
man-afsa.org
0616072100
Départ et recrutement
« C’est avec beaucoup d’émotions que je quitterai le 18 oc-
tobre mon poste de salariée de l’AFSA. C’est Stéphanie Duval
qui me remplacera en tant que chargée de communication et
développement de l’AFSA. Elle accompagnera Régine dans les
locaux de Groupama Centre Manche à Bois-Guillaume (76).
Sans nul doute, l’association est entre de bonnes mains avec
un regard nouveau et bienveillant.
Vous recevrai par mail les coordonnées de Stéphanie qui vous
accompagnera dans vos projets solidaires et qui sera votre
Stéphanie Duval interlocutrice dans les différents projets de l’association.
Travailler aux côtés des familles et amis de cette association
fut pour moi d’une grande richesse tant professionnelle que
personnelle. J’y ai rencontré des personnes exceptionnelles
avec qui j’ai partagé joies et peines. Une période s’achève
mais je ne resterai jamais très loin de l’AFSA. Je garde pré-
cieusement mon compte Facebook «Faustine Bourgoin Asso»
pour suivre vos familles et échanger avec vous,
Avec toute mon amitié»
Faustine Bourgoin
Maxime et Faustine Bourgoin
11Actions et Projets
L’AFSA (re)prend la parole
L’AFSA avait interpellé les candidats aux L’inclusion à tout prix et généralisée n’est
élections présidentielle et législatives par le pas une solution à nos yeux : elle doit se
biais d’un manifeste au sujet de thèmes à la faire au cas par cas, laissant aux parents le
fois d’actualité et sensibles, qui tenaient (et dernier mot.
tiennent) à cœur aux adhérents de l’associa-
tion. L’existence d’établissements médico-so-
ciaux nous semble une nécessité dans les
Cela nous avait permis d’être reçus par les situations de handicap lourd et complexe.
équipes de 4 candidats à la présidentielle Nous insistons sur le virage inclusif, la
et d’échanger avec quelques candidats aux montée en compétences de ces structures et
législatives sur des sujets tels que le manque de leur personnel, la formation technique, le
de places en établissement, la scolarisation, partage de bonnes pratiques pour une quali-
le parcours de vie et de santé de nos enfants. té d’accueil accrue.
A la rentrée 2019, il nous semble nécessaire Nous ne manquerons pas de vous tenir au
de reprendre la parole en adressant une lettre courant des réactions et suites.
ouverte à Sophie Cluzel, Secrétaire d’Etat
chargée des personnes handicapées, au sujet
de la désinstitutionnalisation, dont les médias Lara Hermann,
ont beaucoup parlé au printemps dernier.
Présidente de l’AFSA
L’affaire étant toujours d’actualité, nous vou-
lons lui transmettre ce que nous avons appris
via les remontées des parents de l’AFSA et les
visites d’établissements au cours des deux
dernières années.Les Rencontres Régionales
Grâce à l’Association Un Rien
C’est Tout et aux donateurs
de la FNAC, l’AFSA a reçu un
chèque de 16744€ par Char-
lotte lors de la Course des
Héros de Bordeaux en juin
2019.
Une partie de cette somme a
financé les rencontres ré-
gionales de 2018 et le reste
financera celles de 2019.
L’une des rencontres 2019 • Région 03 - Nord-Est,
s’est déjà déroulée dans le l’événement est en cours
Nord le 1er juin où 3 familles d’élaboration
se sont rendues au Dennlys
Parc à Dennebrœucq (62). • Région 04 - Sud-Est, la
journée se fera le samedi
Les autres dates : 28 septembre au Safari de
Peaugres dans l’Ardèche.
• Région 01 - Ile-de-France, Inscriptions : christel.ves-
la rencontre aura lieu le sela@angelman-afsa.org
29 septembre à Bougival
en Yvelines. Inscriptions : • Région 05 - Sud-Ouest,
region01@angelman-af- les rencontres se feront
sa.org les 21 et 22 septembre sur
la côte basque à Tarnos
• Région 02 - Nord-Ouest, (40).
la rencontre aura lieu à
Marzan dans le Morbi-
han les 12 et 13 octobre.
Inscriptions : region02@
angelman-afsa.org
13Actions et Projets
Camp d'été 2019 - retours sur la semaine
Cet été, l’AFSA a proposé le camp proposait 3 différents sel, peinture, balade en forêt,
pour la quatrième fois un formateurs et 3 différents etc.
camp de formation du 13 au thèmes.
20 juillet au village de gites Pendant les après-midis
les Troppes à Jupilles dans la Ainsi, 6 familles ont pu béné- libres, les familles ont pu se
Sarthe. ficier des précieux conseils retrouver au bord de la pis-
d’Emeline Lesecq (orthopho- cine et participer aux sorties
L’originalité de ce format niste) sur l’oralité, de Murielle proposées par l’AFSA : visite
réside dans le fait d’allier Maire (ergothérapeute) sur d’une ferme pédagogique et
l’aspect théorique (tous les la prévention des troubles du musée de l’Homme et du
matins les parents étaient en musculo-squelettiques des Bois de Jupilles. Lors de cette
formation) et les moments aidants et de Claire Delavy dernière, un atelier senso-
d’échanges entre familles et (ergothérapeute) sur les riel fut adapté aux 6 enfants
de loisirs. troubles du processus sen- porteurs du syndrome d’An-
soriel. gelman.
Le principe est simple : ce
projet permet de partir en fa- Pendant que les parents Un grand merci au mécène
mille en vacances et profiter étaient en formations (6 et aux donateurs qui ont pu
avec d'autres familles de l’AF- matinées et 2 après-midis), rendre possible ce projet et
SA de formations théoriques grâce à nos bénévoles et un immense merci aux béné-
sur différentes spécificités du mamies, des activités adap- voles et familles pour leurs
syndrome d’Angelman. tées étaient proposées aux sourires, leur bonne humeur
enfants : trampoline, château et leur gentillesse !
Contrairement aux précé- gonflable, coloriage, pâte à
dentes éditions, cette année
14Témoignages
« Semaine riche et intense. La chaleur familiale régnait.
Les adultes ont échangé et beaucoup appris pour conti-
nuer à aider leur enfant à progresser. Les enfants se sont
amusés et ont pris plaisir à se mélanger aux autres. Les
professionnels, organisateurs et bénévoles au top ! Ces
moments où nous sommes à nus sont indispensables
et précieux pour nous. Merci à tous ceux qui les rendent
possibles. »
« Ce camp a été l'occasion pour nous, parents, de pro-
gresser sur de multiples domaines, de repartir avec des
clés concrètes dans le cadre de la prise en charge de nos
enfants, de nous décharger un peu de nos activités quoti-
diennes usantes, de voir nos enfants Angelman épanouis
grâce à des activités adaptées, de voir nos autres enfants
échanger avec des fratries dans des situations compa-
rables à la leur. L'organisation était fluide, le lieu parfai-
tement choisi, les moments conviviaux nombreux, les
échanges avec les autres parents riches, et les formations
d'un grand sérieux. Bravo aux organisatrices, aux béné-
voles et à tous ceux qui ont rendu cette expérience pos-
sible. »
« Grâce aux dons, nous avons pu bénéficier d'une semaine
de formation avec des intervenants de qualité. Nous avons
pu partager des moments privilégiés avec d'autres fa-
milles et on en ressort plus fort. Ce sont des actions très
concrètes qui permettent de redonner de l'élan. Pour cela,
merci l'AFSA ! »
« Le camp a été une bulle d'air permettant à la fois de pou-
voir suivre des formations adaptées à nos besoins par des
professionnels reconnus travaillant avec des enfants S.A.,
de vivre avec d'autres familles S.A., de partager nos expé-
riences, de lier des liens et de profiter de conseil et sup-
port. Enfin cette semaine a été aussi reposante par l'or-
ganisation mise en place, l'aide des bénévoles et les lieux
appropriés pour profiter du temps libre. Toute la famille a
adoré. »
15Actions et Projets
"Tous Chercheurs" - retours sur 3 jours de formation
Du 2 au 4 juillet 13 adhérents de l'AFSA ont participé à la formation "Tous Chercheurs" à Mar-
seille organisée et animée par Marion Mathieu. Au vu des retours, une nouvelle session sera
organisée en 2020.
"
Les formateurs sont de qualité, les expériences que l'on a
faites permettent d'éclairer la théorie, Marion qui chapeaute
est passionnée et très pédagogue, il y a à la fois des notions
très générales mais aussi beaucoup d'applications au SA. Des
éléments basiques sont traités pour les personnes qui partent
de zéro mais on entre aussi dans le détail pour les personnes
déjà à l'aise avec la génétique ou la neurologie."
Retour d’un expert :
« C'était une très belle expérience pour moi également et je
souhaite remercier les participants également pour leurs ques-
tions et Tous Chercheurs. MERCI ! C'était très enrichissant de
pouvoir partager son travail et de se confronter à l'expérience
des familles. J'ai moi-même l'impression d'avoir appris et
d'avoir un nouveau regard sur le syndrome d'Angelman (notam-
ment les microdélétions 15q11-q13) » Dr F. Riccardi
Retour de stagiaires (mails adressés a posteriori) :
« Ce fut trois journées passionnantes et vous avez vraiment
un don pour expliquer de façon très digeste les choses les
plus complexes ! Bravo à vous et bravo à Élise car nous vous
avons assomée de questions et vous avez su garder un cap
très cohérent ! J'ai de mon côté appris énormément de choses.
Je vais essayer de reprendre la lecture des documents publiés
en matière de pistes de thérapies sur le syndrome d'Angelman
avec ce nouveau bagage de connaissances.» M.C.
16Les formations AFSA 2019/2020
En 2019 et 2020, l’AFSA proposée par Pascale Gracia, « Ateliers CHESSEP : Eva-
continue de proposer des éducatrice spécialisée. luer et faciliter la communi-
sessions de formations sur
différents aspects de la prise « Le PODD » cation de la personne SA »
en charge des personnes por- Cette formation est destinée Cette formation se déroulera
teuses du syndrome d’An- aux parents et professionnels, à Paris en 2 sessions (2 x 2
gelman pour vous, aidants il s'agit d'une introduction aux jours) : 26 et 27 septembre
familiaux, mais également classeurs de communication 2020 ET 5 et 6 décembre
pour les professionnels qui PODD. 2020. Elle sera animée par
accompagnent vos enfants. Elle aura lieu à Paris les 15 et Dominique Crunelle, or-
16 février 2020 et est propo- thophoniste et Docteur en
Le programme des forma-
sée par Mathilde Suc-Mella. Sciences de l’Education.
tions est réalisé en collabo-
ration avec les intervenants REMARQUES :
en fonction des retours des
« A partir d’observations,
familles participantes mais apprentissage de la vie • Les formations pari-
aussi et surtout en fonc- quotidienne » siennes se dérouleront
tion des demandes. Alors Cette formation est destinée dans les locaux de l’Al-
n’hésitez pas à transmettre aux parents d'enfants/adultes liance Maladies Rares –
à Elodie, notre respon- porteurs d'un syndrome d'An- Hôpital Broussais – 96,
sable des formations, vos gelman. Elle a pour objectif rue Didot – 75014 Paris.
besoins et envies : forma- de : clarifier la notion d’au- Merci à l’Alliance de nous
tion@angelman-afsa.org / tonomie, élaborer un outil mettre à disposition gra-
06.80.58.10.55 d’évaluation simple, observer cieusement les salles.
Les inscriptions sont à faire un comportement & réussir • Nous attirons votre at-
en ligne sur le site de l’AFSA à le quantifier (cotations), ef- tention sur le fait que
rubrique «Formations» OU fectuer une décomposition de le nombre minimum de
en envoyant une demande à l’activité en séquences, savoir familles inscrites est fixé à
Elodie. entreprendre les apprentis- 3 pour chaque formation.
Voici la liste des formations sages en fonction des résul- Si le nombre minimum de
d'ores et déjà programmées tats des évaluations, formuler familles n'est pas atteint
pour le second semestre précisément les objectifs afin à la date limite indiquée
2019 et 2020 ; vous retrou- d’assurer la cohésion des sur le programme, nous
verez les programmes sur le interventions. nous réservons le droit
site de l’AFSA rubrique «For- Elle aura lieu à Paris les 14 et d'annuler ou reporter la
mations» : 15 mars 2020 et est proposée formation.
par Murielle Maire, ergothéra-
« Apprendre à Communi- peute. • Les formations « Tous
Chercheurs » et « Premiers
quer Autrement » « Gérer les comportements Conseils Éducatifs » sont
Cette formation est essentiel- en cours de program-
lement destinée aux parents problèmes »
Cette formation est destinée mation. N’hésitez pas à
et professionnels souhaitant revenir régulièrement sur
être sensibilisés à la CAA : aux parents d'enfants/adultes
porteurs d'un syndrome d'An- notre site pour voir les
Communication Alternative et actualités.
Augmentative gelman.
Elle aura lieu à Paris les 16 Elle aura lieu à Paris les 28 et
et 17 novembre 2019 et est 29 mars 2020 et est proposée
par Magalie Bélarbi, psycho-
logue.
17DÉVELOPPER UN NOUVEAU TRAITEMENT : UN LONG PARCOURS
Dossier
Introduction
On ne sait pas traiter les causes de la déficience intellectuelle
aujourd’hui. Aussi, la stimulation des capacités cognitives
et adaptatives représente la stratégie de référence en vue de
limiter les symptômes. Néanmoins, l’amélioration des connais-
sances scientifiques sur la maladie permet désormais d’en-
trevoir de nouvelles voies d’action thérapeutique. Corriger les
anomalies génétiques, rechercher des molécules chimiques
thérapeutiques, rétablir des mécanismes cellulaires ou molécu-
laires dysfonctionnels… Ce sont les nouvelles perspectives des
chercheurs. Toutefois, le cheminement vers un nouveau traite-
ment est long.
Ce dossier n’est pas un cours sur la génétique du syndrome
d’Angelman (SA), ni une revue exhaustive des travaux de re-
cherche en cours. Il propose de présenter les grandes étapes
de recherche qui mènent au développement de nouveaux trai-
tements. Cet éclairage a pour objectif de mettre en perspec-
tive les actualités scientifiques ainsi que certaines annonces
médiatiques récentes. Pour en savoir plus sur les travaux de
recherche en cours sur le SA, plusieurs supports tels que la
vidéo « La prévalence et les mécanismes génétiques à l’origine
du syndrome » (disponible sur le site de l’AFSA dans la rubrique
le syndrome / les documents de référence) et les bulletins
de veille scientifique de Stéphanie Bury-Moné et de ses étu-
diantes, sont disponibles sur le site de l’AFSA.
Ce dossier se présente en trois parties illustrant les grandes
étapes, de la recherche à la mise sur le marché d’un nouveau
médicament.
• Partie 1 : La recherche fondamentale
• Partie 2 : La recherche translationnelle
• Partie 3 : L’accès au marché d’un nouveau médicament
Ce dossier a été réalisé grâce à l’aide de Lyne Valentino de la
Fondation Maladies Rares et aux supports des Filières DéfiS-
cience et AnDDi-Rares.
20Développer un nouveau traitement...
Partie 1 : La recherche fondamentale : de la découverte de
la maladie à l’identification de pistes thérapeutiques
Le point de départ des recherches biomédicales est très souvent
l’identification clinique d’une pathologie. Ce n’est en effet qu’une fois
que des diagnostics sont posés qu’un certain nombre de questions
de recherche peuvent être posées. Par exemple : est-ce une mala-
die génétique ? Si oui, de quel(s) type(s) d’anomalie(s) génétique(s)
s’agit-il ? Quel(s) chromosome(s), quel(s) gène(s) est (sont) concer-
né(s) ? Quels sont les mécanismes précis de développement de la
maladie ? Peut-on empêcher son apparition ou modifier son évolu-
tion ? Comment ? etc.
Ce sont les travaux de recherche fondamentale qui permettent en
grande partie de répondre à ces questions. Ils visent à mieux com-
prendre les mécanismes des maladies. Et c’est ainsi qu’ils per-
mettent d’identifier des stratégies rationnelles dans le but d’atténuer,
idéalement de traiter ou mieux encore de prévenir la maladie ou
certains de ses aspects. On parle de pistes thérapeutiques.
Dans le cadre de recherches thérapeutiques ciblées sur une maladie
dont on ne connaît, dans un premier temps, que les symptômes, la Principe fondamental de
première approche de recherche est souvent génétique. En séquen-
çant et en étudiant le génome des patients et de leur famille, on peut la recherche scientifique
souvent réussir à identifier les causes génétiques de la maladie. Les
progrès technologiques du séquençage sont tels que l’on parvient La recherche scientifique
maintenant, pour un coût raisonnable, à obtenir la séquence de l’en- est une démarche qui vise
semble du génome d’un patient. à produire et dévelop-
per de la connaissance
dans un domaine donné.
Elle se caractérise par la
formulation précise, et au
préalable, d’hypothèses
ou de questions de re-
cherche et par la mise en
œuvre d’une méthodolo-
gie rigoureuse (protocole,
plan expérimental) afin de
tester les hypothèses et
de répondre aux questions
Voir l’animation pédagogique de la Fondation Maladies Rares posées.
« Qu’est-ce que le séquençage haut débit » sur www.youtube.
com/watch?v=MSy6ikkd8Fo
Le saviez-vous ?
A ce jour, la cause génétique de plus de 50% des maladies rares a été élucidée. Ce qui ouvre la voie à la
recherche rationnelle d’un traitement.
La découverte d’une anomalie génétique dans une maladie rare contribue non seulement à la compréhen-
sion du mécanisme de la maladie, mais aussi à la recherche ciblée d’un traitement.
21Dossier
Les approches de thérapies
géniques
Une première stratégie consiste
à suppléer à un gène malade
et peut être effectuée de deux
façons :
• « In-vivo », c’est-à-dire di-
rectement dans l’organisme
du patient
• « Ex-vivo », en modifiant gé-
nétiquement les cellules du
patient en laboratoire avant
de les lui réinjecter protègent les alvéoles pulmo- La recherche de petites
Par exemple, une version naires ou le cerveau.
molécules chimiques thé-
«saine» d’un gène non fonction- Les techniques de thérapie gé-
nel dans une maladie peut être rapeutiques
nique, dites «ex vivo» consistent
administrée «in vivo» directe- à prélever des cellules du pa- C’est la voie traditionnelle
ment aux tissus au moyen d’un tient afin de les modifier gé- d’identification de nouveaux
«vecteur», sorte de navette ayant nétiquement en insérant dans médicaments. Les approches
la capacité de véhiculer jusqu’au leur génome un gène théra- sont diverses. Selon le méca-
noyau des cellules l’ADN «sain» peutique, puis à réintroduire nisme de la maladie, on cher-
correspondant à une séquence ces cellules modifiées chez le chera par exemple à bloquer
génétique fonctionnelle. Un tel patient. Comme pour l’approche une réaction biologique délétère
vecteur est souvent un virus «in vivo», la thérapie génique ou à rétablir l’expression d’une
appelé «recombinant». C’est-à- «ex vivo» a aussi obtenu des protéine dont le fonctionnement
dire, un virus duquel on a retiré résultats très prometteurs. Ils est empêché parce que le gène
l’ADN viral infectieux initial, que concernent non seulement le correspondant est défectueux.
l’on a remplacé par une version traitement de maladies du sang
fonctionnelle du gène dont la telles que l’hémophilie et la bê-
déficience (mutation) est res- ta-thalassémie mais aussi des
ponsable de la maladie rare à déficits immunitaires sévères.
traiter. Cette approche a obtenu Le saviez-vous ?
La maitrise des technologies
récemment des résultats spec- «ex vivo» doit encore progresser
taculaires pour le traitement de pour limiter les risques de mo-
Il existe une approche qui
certaines formes de cécité et difications non contrôlées des consiste à passer au crible
de maladies neuromusculaires, cellules qui pourraient conduire une collection de plusieurs
telle l’amyotrophie spinale in- à des cancers. centaines (et parfois milliers)
fantile, avec la mise sur le mar- de molécules chimiques
ché de plusieurs médicaments appelées « librairies » pour
ayant démontré la preuve de leur
identifier des molécules
efficacité. Une des difficultés
pouvant avoir un intérêt
rencontrées actuellement par
les chercheurs avec ces tech- thérapeutique. Ceci permet
niques «in vivo» est la délivrance d’identifier des structures
à certains tissus (le poumon ou chimiques complexes peu
le cerveau par exemple), car les reconnaissables par les
technologies de virus recom- techniques classiques.
binants actuellement dispo- On parle de techniques de
nibles n’ont pas encore permis Voir l’animation pédagogique de la Fondation «criblage».
de résoudre complètement le Maladies Rares « Qu’est-ce que le criblage
problème du franchissement de haut débit ? » sur https://www.youtube.com/
certaines barrières cellulaires
watch?v=f_PckW_9AmA
naturelles, notamment celles qui
22Développer un nouveau traitement...
Outre la compréhension des mé-
canismes des maladies, l’identi-
fication de cibles thérapeutiques
et la mise en œuvre de thérapies
géniques, la recherche fonda-
mentale permet de concevoir
des modèles expérimentaux
qui miment la pathologie étu-
diée et qui seront des outils
indispensables à la validation
des nouvelles thérapies (voir
partie 2 : la recherche transla-
tionnelle). Ces modèles peuvent
être des animaux (rongeur,
mouche drosophile, ver néma-
tode, poisson zèbre, mini-porc,
etc.). Cependant, les modèles
développés à partir de cellules
humaines cultivées « in vitro »
au laboratoire sont de plus en Voir l’animation pédagogique de l’INSERM « CRISPR/Cas9 : une méthode révolutionnaire » sur
plus plébiscités. Ils possèdent https://www.youtube.com/watch?v=RplWR12npqM
l’ensemble des mutations géné-
tiques spécifiques de la maladie
étudiée, ils s’avèrent particuliè- Les mécanismes à l’origine des maladies sont souvent complexes.
rement pertinents par rapport Les recherches fondamentales sont donc abondantes. Il est en effet
à la pathologie humaine et ils indispensable d’explorer un maximum de pistes pertinentes. Même si
présentent l’avantage de réduire elles n’aboutiront pas toutes au développement d’un nouveau mé-
l’utilisation des animaux de dicament à moyen terme ! Les travaux sont menés dans plusieurs
laboratoire. Ces modèles cellu- pays par différentes équipes de recherche qui communiquent notam-
laires ne permettent pas toute- ment par le biais de publications d’articles scientifiques, de congrès
fois de supprimer complètement et de rencontres internationales. Il n’est pas aisé de comprendre les
l’utilisation raisonnée d’animaux mécanismes précis d’une maladie et d’élaborer les outils d’étude
de laboratoires, car une réponse spécifiques. Toutefois, les espoirs thérapeutiques apportés par la re-
thérapeutique et d’éventuels ef- cherche fondamentale sur les maladies rares sont nombreux, même
fets toxiques doivent en général si nécessairement plusieurs années s’écoulent avant une application
être évalués sur l’animal avant directe aux patients.
tout essai chez l’homme.
La nécessité de la recherche fondamentale non thématisée
La recherche fondamentale non thématisée est a priori sans application immédiate appa-
rente. Pourtant régulièrement elle ouvre la voie à des progrès scientifiques et thérapeutiques
retentissants. Par exemple, c’est l’étude des propriétés de défense de certaines levures
et bactéries qui a permis la découverte des antibiotiques. C’est aussi à la recherche fon-
damentale sur les bactéries et les génomes des êtres vivants (c’est-à-dire les molécules
d’ADN constituant leur patrimoine génétique) que l’on doit les principaux outils de la bio-
logie moléculaire, et ce faisant de la génétique des maladies rares. Plus récemment, c’est
en étudiant les mécanismes de défense des bactéries contre les virus qu’a été découvert
le système appelé « CRISPR/Cas9 » qui, à travers ses capacités inégalées de « chirurgie du
génome », représente un réel espoir pour la correction du déficit génétique dans de nom-
breuses maladies rares.
23Dossier
Recherche fondamentale et bition pesant sur l’allèle Ube3a
paternel. Une première approche
pistes thérapeutiques d’ac- utilisant une petite molécule
tualité dans le syndrome déjà connue et utilisée comme
d’Angelman (SA) médicament pour lutter contre
les cancers a été testée. Elle a
effectivement permis de réacti-
1. Agir sur la cause de la ver l’expression de l’allèle pater-
maladie : restaurer l’ex- nel d’Ube3a chez des souris SA*
pression d’Ube3a (voir lexique). Malheureusement,
le développement n’a pas pu se
Le syndrome d’Angelman est poursuivre à cause de la toxicité
causé par un défaut d’expres- et du manque de spécificité de
sion de l’allèle* (voir lexique) la molécule dans ce contexte.
maternel du gène Ube3a et ce,
spécifiquement dans les neu- Une autre stratégie est en cours
rones. Parallèlement, l’allèle pa- d’étude. Elle repose sur l’admi-
ternel, est réduit au silence. De nistration d’oligonucléotides
nombreux groupes de recherche anti-sens (ASOS). Pour l’instant,
se penchent sur les moyens les études chez la souris sug-
de restaurer l’expression de gèrent une bonne tolérance du 2. Traiter les symptômes
l’allèle maternel d’Ube3a. Les traitement. Mais l’amélioration de la maladie : cibler des
approches basées sur l’injec- des symptômes de la maladie mécanismes de la maladie
tion de vecteurs d’origine virale, n’a été que partielle. Les travaux à différents niveaux
ont donné des résultats mitigés se poursuivent donc pour amé-
liorer l’efficacité. Une correction Le gène Ube3a code pour une
chez la souris. Il a été possible
de l’expression du gène Ube3a protéine du même nom, la
d’améliorer les capacités d’ap-
dès les stades précoces du dé- protéine UBE3A aussi appelée
prentissage et de mémoire des
veloppement semble nécessaire. E6AP (E6-Associated Protein).
animaux sans toutefois amélio-
L’administration du traitement Cette dernière est intensive-
rer leur fonction motrice. Pour
serait donc à envisager le plus ment étudiée afin de caractéri-
plus d’efficacité, il semble qu’il
tôt possible dans l’évolution de ser ses fonctions. Il a déjà été
soit nécessaire d’apporter une
la maladie. démontré que UBE3A intervient
quantité plus importante de
dans un mécanisme essentiel
vecteur. Dans le même temps,
de dégradation des protéines à
il faut prendre garde à ne pas
l’intérieur des cellules. Il a aussi
augmenter le risque de troubles
été confirmé qu’elle agit comme
du spectre autistique associé à
un co-activateur de l’expression
des niveaux trop élevés de pro-
Le saviez-vous ? des récepteurs aux hormones
téine UBE3A.
stéroïdes. Pour savoir si, et
Dans le SA, la recherche fon- le cas échéant, comment, les
La description clinique du SA
damentale explore aussi les fonctions de la protéine UBE3A
a été réalisée en 1965 par le sont liées au développement du
mécanismes précis d’inhibi-
tion de l’expression de l’allèle
pédiatre Harry Angelman. La SA, il faut encore poursuivre les
paternel d’Ube3a. Ce travail a mise en évidence du rôle clé travaux de recherche fondamen-
permis de mettre en évidence du gène Ube3a dans la mala- tale.
le rôle UBE3A-ATS, une longue die date de 1997. Un délai de
32 années s’est ainsi écoulé L’étude d’un modèle animal
séquence d’acide ribonucléique
d’une maladie est un moyen de
(ARN). Le ou les mécanismes entre la description clinique
mieux comprendre les méca-
par lesquels UBE3A-ATS bloque de la maladie et la compré- nismes physiopathologiques
l’expression de Ube3a restent hension du défaut molécu- sous-jacents. Les travaux me-
à découvrir précisément. En laire sous-jacent. nés sur les souris SA ont ainsi
attendant, les chercheurs ont
permis d’identifier des pistes
développé des approches visant
intéressantes.
à diminuer l’expression de
UBE3A-ATS afin de lever l’inhi-
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