Amélioration de la couverture épidermique chez les patients AEC avec érosions cutanées sévères par PRIMA-1MET / APR-246 - 24 JUIN, 2020 ...
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24 JUIN, 2020
Amélioration de la couverture épidermique chez les patients AEC
avec érosions cutanées sévères par PRIMA-1MET / APR-246
Daniel Aberdam
INSERM UMR S976, Paris
UMRS_976
HOPITAL SAINT LOUIS
FUNCTIONS DE LA PEAU - PROTECTION CONTRE LES AGRESSIONS EXTÉRIEURES (chaleur, eau, UV, infections) - MAINTIEN DE LA TEMPÉRATURE CORPORELLE ET DE LA TENEUR EN EAU DE L’ORGANISME - RÔLE IMMUNOLOGIQUE (Adaptation et activation du système immunitaire) - RÔLE SENSORIEL (nerfs sensitifs, thermorécepteurs,...) - SYNTHÈSE DE LA VITAMINE D
GENODERMATOSES
Severe skin blistering Severe skin erosions
Epidermis
Dermis
150 genodermatoses :
Ichthyosiform dermatoses Neurofibromatosis type ½
Ichthyosis vulgaris Tuberous sclerosis
X-linked ichthyosis Ataxia-telangiectasia
Lamellar ichthyosis Hereditary hemorrhagic
Congenital ichthyosiform telangiectasia
erythroderma Epidermolysis bullosa
Epidermolytic hyperkeratosis Kindler syndrome
Harlequin fetus Anhidrotic ectodermal dysplasia
Palmoplantar keratodermas Hidrotic ectodermal dysplasia
Darier disease Pachyonychia congenita
Waardenburg syndrome Xeroderma pigmentosum
Incontinentia pigmenti ectodermal dysplasia syndromes
Pluripotent Stem Cells and epithelial commitment
Christelle
Coraux
Pluripotent
stem cells DF-ECM
BMP-4
Ascobate serum K10
ectodermal
epidermal cells
progenitors
(K5/K14)
(K8/K18)
Dermal collagen VII
fibroblasts
Current Biol. 2003
Clinical trials for gene/cell therapy of:
-Recessive dystrophic Epidermolysis Bullosa (Collagen VII):
Jakub Tolar (Minnesota Univ)
Epidermis
Joseph Penninger (Vienna Univ)
Angela Christiano (Columbia, NY)
Dermis
-Junctional Epidermolysis Bullosa (laminin-5):
Antony Oro (Stanford Univ)
P63-RELATED ECTODERMAL DYSPLASIA (EEC/AEC) SYNDROMES
Incidence: 1: 1000.000 (autosomal, dominant)
AEC
EEC
(Celli, Cell 1999)
Limbal Stem Cell ectrodactyly ectodermal Cleft lip/ Ankyloblepharon
Deficiency dysplasia palate
AUCUN TRAITEMENT,
SAUF PALLIATIF
BMP-4 blocks neural fate for epidermal commitment
Cell Death Diff. 2006 neural
Cells
(sox1+ cells) Plos One 2008
Cell Death Diff. 2012
Pluripotent ectodermal epidermal
stem cells Progenitor p63 Cells
(K8+/K18+) (K5+/K14+)
BMP-4
p63 WT p63-/-
iPS cells from Ectodermal Dysplasia patient cells
Isabelle
Petit
Hans van Bokhoven
Jo Zhou
OSKM
EEC/AEC-iPSC
Oct4 TRA-1-80 AP
EEC/AEC-DF
+/+
R204W/+
R304W/+
cell reprogramming
ED-DF ED-iPSC K18-ectodermal K14-epidermal
progenitors cells
Control
Ruby
R304W Shalom-
R204W Feuerstein
L518F
Relative gene expression (normalized to WT) FACS analyses (K14+ epidermal cells)
1 WT-iPSC control
0,9 ** 40
35
0,8
**
% of positive cells
0,7 30
0,6 25
0,5 20
**
0,4 15
0,3 10
0,2
5
0,1
0
0
WT R304W R204W L518F WT R304W R204W
R304W R204W L518F R304W R204W L518F
K14
Klf4 KrtDap GJB6 Pcad Dlx5
Superimposition of the DNA
p63 binding domains of p63 and p53
p53
p73
p53 mut p53
X
apoptosis
Cancer
Superimposition of the DNA
p63 binding domains of p63 and p53
p53
p73
p53-reactivating drugs:
p53 mut p53
PRIMA-1MET
MIRA-1
STIMA-1
CP-31398
NSC319726
P53R3
apoptosis
PhilKan083
CDB3
X PK7088
Klas WIMAN
CancerRelative gene expression (normalized to WT)
1
0,9 ** **
0,8 Klf4 KrtDap
0,7 GJB6 Pcad Ruby
0,6
Shalom-Feuerstein
Dlx5
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1 PRIMA-1MET
0 P53 Reactivation and Induction of
R304W R204W L518F R304W R204W L518F Massive Apoptosis
+ PRIMA-1MET
FACS analyses (K14+ epidermal cells)
40
35
K14
% of positive cells
30
25 **
20
*
15
10
5
0
WT R304W R204W L518F WT R304W R204W L518F Shalom-Feuerstein, Petit
2013 PNAS
+ PRIMA-1METCULTURE PRIMAIRE DE BIOPSIES CUTANÉES DE PATIENTS AEC
Edith
Aberdam
Primary culture of
patient keratinocytes
Involucrin
TGase
K1/K10 Ca2+-induced
differentiation
(day 10)
K5/K14AEC patient (13 year old) (02-01-SC)
Pr. Smail Hadj-Rabia (Hopital Necker; Paris)
severe skin erosions with no healED patient (13 year old)
AEC (02-01-SC)
Ca2+-induced differentiation (day 10 +/- PRIMA-1MET)
qRT-PCR of target genes
1,4
1,2
1 NHK control cells
* **
0,8 **
0,6
0,4
0,2
0
K14 K1 ZNF750 Tgase Inv
AEC cells, untreated
AEC cells, treated with PRIMA-1METAEC (02-01-SC)
Control AEC keratinocytes
NHK no treatment + PRIMA-1MET
ZNF750
K1
TGase 1
Involucrin (x 20; 400 ms
exposure)Compassional care with topical application of PRIMA-1MET
p53 mut p53
APR-246 (PRIMA-1MET)
apoptosis
Autorisation par l’ADSM en application topique pour AEC
Formulation par pharmaciens Necker (Pr. Salvatore Cisternino)Right hand treated with PRIMA-1MET as cream
Pr. Smail Hadj-Rabia (Hôpital Necker; Paris)
(patient AEC #1; 13 y old) (c.1727T>C; p.Ile576Thr)
April 2, 2018 November 19, 2018
Epidermisation presque complete mais pas cornifiée
La douleur a diminué de 5 à 1
Ouverture significative des doigts
Aberdam 2020 Cell Death & Diseaseuntreated left hand (patient AEC #1)
April 10, 2018
Nov. 19, 2018
Aberdam 2020 Cell Death & DiseaseAEC patient (15 year old) (29-10-BX)
Hôpital Necker (Paris) Pr. Smail Hadj-Rabia
M0 M4 M8
Suintement Disparition du suintement
Absence d’épiderme Epaississement de l’épiderme
Douleur permanente Gain de poids important
Impossibilité de greffe Diminution des douleurs aux soins quotidiens (5 à 1)
Greffe autologue programmée
Aberdam 2020 Cell Death & DiseaseAEC patient (15 year old) (29-10-BX)
Hôpital Necker (Paris) Pr. Smail Hadj-Rabia
M0
M8p63
aggregates
WT
tetramer
p63
aggregates
tetramer
dimer
monomer AEC 0 day 8 days
70% conf AEC
100% conf
MÉCANISME D’ACTION ?PRIMA-1MET stimule la différenciation épidermique
Control AEC keratinocytes
NHK no treatment + PRIMA-1MET
ZNF750
PRIMA-1MET pourrait soigner d’autres pathologies liées à des défauts
de cicatrisation cutanée :
ulcères de jambes, diabète, épidermolyses, ...EN COURS ET À FAIRE
1. BREVET DE REPOSITIONNEMENT (DÉPOSÉ)
2. MÉCANISME D’ACTION ET TEST SUR D’AUTRES PATHOLOGIES (EN COURS)
3. DÉSIGNATION COMME MÉDICAMENT ORPHELIN (ODD) (EN COURS)
4. PRÉPARATION D’ESSAIS CLINIQUES MULTI CENTRIQUES/TRANSNATIONAUX
AFDE (France), NFED (IL, USA), EDS (UK), ANDE (Italy).
European Reference Network (ERN-SKIN)
5. FINANCEMENTS: - EJP-RD 2020 (en cours d’évaluation)
- EADV 2020 (en cours d’évaluation)
- Université de Paris
- RECHERCHE DE PARTENAIRE INDUSTRIELINSERM U976, HOPITAL ST-LOUIS, PARIS
Isabelle Ruby
PETIT Edith SHALOM FEUERSTEIN
ABERDAM (TECHNION, Haifa)
COLLABORATORS:
Smail HADJ-RABIA (Paris)
Eddy PICHINUK/Ruth ASHERY-PADAN (Tel Aviv)
Jo Huiqing ZHOU (Nijmegen)
Société Française de
Caterina MISSERO (Napoli)
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