Antipsychotiques et anxiolytiques - CHUV

Antipsychotiques et anxiolytiques
                    laurent.holzer@rfsm.ch

                                             1

Introduction
• Initialement réservés aux psychoses non affectives, comme leur nom serait
  censé l’indiquer, les antipsychotiques ont vu leurs indications s’étendre aux
  autres troubles de l’humeur, aux tics, aux troubles du comportement voire
  aux troubles anxieux.
• Les anxiolytiques sont couramment utilisés en psychiatrie de l’enfant et de
  l’adolescent, or ils n’ont été que très peu étudiés dans cette population et
  ils ne constituent pas le traitement de fond de l’anxiété. Ils ne peuvent être
  utilisés que ponctuellement et ils peuvent avoir des effets paradoxaux.
• Les troubles anxieux sont cependant les plus fréquents (jusqu’à 8 à 10%),
  sous-diagnostiqués et sous-traités, mais ce ne sont pas les traitements
  anxiolytiques qui constituent la réponse médicamenteuse mais plutôt les
  antidépresseurs.

Plan de l’exposé

• Les antipsychotiques
   •   Les questions, leur utilisation
   •   Particularités en pédopsychiatrie
   •   Les effets secondaires
   •   Indications chez l’enfant et l’adolescent pour chaque molécule
• Les anxiolytiques
   •   Rappel pharmacologique
   •   Comment choisir une benzodiazépine
   •   Alternatives aux benzodiazépines
   •   Les effets secondaires

Questions autour de la prescription
 d’antipsychotiques chez l’enfant et l’adolescent

 Prescription des antipsychotiques atypiques multipliée par 4 en
  Suisse au cours des 15 dernières années pour le TDAH (analyse
  des données de la caisse maladie CSS en octobre 2013)
 22% des annonces à Swissmedic d’effets indésirables présumés
  concerne les psychotropes
 Allongement de la durée de prescription (plus longue chez les
  garçons que les filles) élargissement des indications => prévalence
  de l’utilisation des antipsychotiques chez l’enfant et l’adolescent
  en hausse, multipliée par 3 en 10 ans aux USA (Kuehn, JAMA,
  2013)

Prescription de médicaments psychotropes chez des
adolescents hospitalisés en milieu psychiatrique
Ansermot Nicolas* (1), Smogur Michal* (1), Holzer Laurent (2), Eap Chin B (1,3)
Abstract pour le Congrès Suisse des Pharmaciens 3-4 nov 2014

• Étude sur 8 mois de toutes les prescriptions médicamenteuses chez des
  adolescents 13-18 hospitalisés 76 séjours pour 64 patients pour qui :
• Un total 186 psychotropes ont été prescrits, incluant 102 antipsychotiques
  [principalement lévomépromazine (n=32), quétiapine (n=16), olanzapine
  (n=16), rispéridone (n=15) et chlorprothixène (n=12)], 44 anxiolytiques
  [principalement lorazépam (n=39)], 23 antidépresseurs [principalement
  citalopram (n=12)], 9 hypnotiques [principalement zolpidem (n=6)] et 8
  autres classes thérapeutiques [principalement nicotine (n=6)]. Le nombre de
  psychotropes différents reçus par patient (simultanément ou
  successivement au cours d’un séjour) était de 1 (n=18 patients), 2 (n=22), 3
  (n=16), 4 (n=7), 5 (n=7), 6 (n=1) et 7 (n=1). Seuls 4 patients n’ont reçu aucun
  psychotrope.

Prescription des antipsychotiques
Olfson , Can J Psychiatry, dec. 2012

• Au Canada prescrits principalement par les spécialistes (62%
  pour les jeunes canadiens, 17% par les médecins de famille et,
  17% par les généralistes)
• C’est le contraire pour les stimulants, seuls 17% sont prescrits
  par les spécialistes (psychiatres et pédopsychiatres)
• La prescription de risperidone au-delà de 1,5 mg/jour entraîne
  une prise de poids plus importante comparée aux dosages
  quotidiens inférieurs

Taux d’utilisation (Patten et al., Can J Psychiatry 2012)

               AP /1000 enfants/an      APPG     APSG
France         3,4 (4,2 m vs 2.6 f)
(2004)
Hollande       De 3 à 6,8 entre 97 et
(2005)         2005
               Durée d’utilisation x2
UK (2001)      0.39 à 0.77              7,1%     92,9% (risp 73%)

USA (2000) 20 (3.89 et 15.98)                    89% en 2000
                                                 99,7% en 2007

Rappel historique

• Avant la moitié du XX ième siècle : sédatifs ou hypnotiques
  (bromure, chloral, barbituriques)
• 1952 Chlorpromazine (Laborit et al.)
• Delay et Deniker définissent les propriétés d’un
  neuroleptique (« qui prend le nerf »)
• Bouleversement de la prise en charge de la schizophrénie
• 67 ans plus tard, où en sommes nous?

Caractéristiques psychophysiologiques
des neuroleptiques classiques

• Création d’un état d’indifférence psychomotrice
• Efficacité vis à vis des états d’excitation et d’agitation
• Réduction progressive des troubles psychotiques aigus et
  chroniques
• Production de symptômes extrapyramidaux et végétatifs
• Effets sous-corticaux prédominants

Apparition des atypiques (ou de seconde
génération)

• Dans les années 1990, nouvelle génération ayant une efficacité sur les
  symptômes psychotiques et mieux tolérés sur le plan neurologiques +
  propriétés pharmacologiques. Effet antagoniste des récepteurs 5-HT2
  constitue la caractéristique principale des atypiques ou seconde
  génération. Rapport 5-HT2/D2  1ère génération et si >1 => 2ème
  génération (exception amisulpride D 2 et D3)
• Le sulpiride (Dogmatil) et la thioridazine (Melleril) avaient déjà ces
  propriétés cliniques, de même que la clozapine (Leponex)

Classification de Bobon (1972)

 • Antidélirant
 • Anti-autistique
 • Ataraxique (ou sédatif)
 • Antimaniaque
 • Adrénolytique
 • extrapyramidal

Les « Atypiques » : Neuroleptiques de seconde
génération, SDAs (Antagonistes de la Serotonine et de la Dopamine)
 CLOZAPINE           Leponex®         1972
 AMISULPRIDE         Solian®          1991
 RISPERIDONE         Risperdal®       1993
 SERTINDOLE          Serdolect®       1996
 OLANZAPINE          Zyprexa®         1996
 QUETIAPINE          Seroquel®        1997
 ZIPRASIDONE         Zeldox® USA      1998
 ARIPIPRAZOLE        Abilify ®        2002
 PALIPERIDONE        Invega ®         2006
 LURASIDONE          Latuda ®         2013
 ASENAPINE           Sycrest ®        2013
 CARIPRAZINE         Reagila®         2018

Particularités des atypiques en
pédopsychiatrie

• Pharmacocinétique spécifique
• I’efficacité est un peu moins bonne
• Les effets secondaires sont un peu plus fréquents
• Le bénéfice potentiel est plus grand ?

PHARMACOCINETIQUE

Chez l’enfant < 10ans : la biodisponibilité est plus importante que chez l’adulte
- L’absorption par voie orale est plus importante
- La fraction libre circulante des neuroleptiques est plus importante
- Le volume de distribution est plus large
- Le délai pour le pic plasmatique et la demi-vie sont diminués
- Des doses plus importantes par mg/kg sont nécessaires
- Une plus grande toxicité des neuroleptiques chez l’enfant
- Ø corrélation claire entre [ C ] plasmatique et l’effet thérapeutique.
- Les effets secondaires sont corrélés à la [ C ] plasmatique.
Fractionner la dose quotidienne en plusieurs prises (au moins jusqu'à 10 ans)
pour éviter les pics plasmatiques “ toxiques ”

Influence de la pharmacogénétique

• Le métabolisme des neuroleptiques est dépendant des cytochromes
  P450 (CYP 1A2, 3A4, 2D6…)
• Il existe un polymorphisme génétique :
   • Métaboliseurs lents (5 à 10% caucasiens 2D6)
   • Métaboliseurs rapides
   • Métaboliseurs ultra-rapides
• Interactions médicamenteuses avec des inducteurs enzymatiques (p.ex
  Tegrétol et 2D6, tabac et 1A2)
• Inhibiteurs enzymatiques (jus de pamplemousse et 1A2 et 3A4 taux
  clozapine, quetiapine, olanzapine)

Intérêt du TDM

• Surveillance compliance
• Ajustement des doses
• Études corrélation taux plasmatiques et efficacité clinique (seuils
  d’efficacité)
   •   30 à 350 ng/ml pour la chlorpromazine
   •   10 à 100 ng/ml pour l’halopéridol
   •   20 à 40 ng/ml pour l’olanzapine (ES après 80)
   •   200 à 420 ng/ml pour la clozapine

Systematic review typicals vs atypicals
(Armenteros & Davies, Eur Child Adolesc Psych. 2006)

                 Typicals                 Atypicals
                 N = 13                   N=8
 Taux de réponse 72.3%                    55.7%

 Effect size         + 0.36               -
 BPRS
 Prise de poids      + 1.4kg              + 4.5kgs

 EPS                 57.4%                56.5%

A meta-analysis of the efficacy of second-generation
antipsychotics.
Davis, Chen & Glick, Arch. Gen Psych, 2003

L’efficacité chez l’enfant et l’ado
 1. Halopéridol
 2. Risperidone
 3. Olanzapine
 4. Paliperidone (dose moyenne)
 5. Aripriprazole
 6. Quetiapine (haute dose)
 7. Aripiprazole (faible dose)
 8. Paliperidone (haute dose)
 9. Quetiapine (faible dose)
 10. Paliperidone (faible dose)

Les effets secondaires
Les enfants et les adolescents sont généralement plus sensibles aux
  effets secondaires des antipsychotiques de seconde génération ou
  « atypiques »

•   Sédation
•   Symptômes extra-pyramidaux
•   Dyskinésies tardives
•   Prise de poids, syndrome métabolique, diabète
•   Hyperprolactinémie
•   Allongement intervalle QTc
•   + Hypotension orthostatique, leucopénie, épilepsie, troubles fonction
    sexuelle, syndrome malin

Taux d’occupation des récepteurs

• La majorité des neuroleptiques classiques induisent un
  taux d’occupation des récepteurs D2 de 65 à 80%
• Taux corrélé à la concentration plasmatique
• Ne reflète pas l’efficacité clinique
• Liens plus directs avec les effets secondaires

Source : DocPlayer.net

Effets indésirables attendus

•   D2               • EPS
•   H1               • Sédation
•   M                • Anticholinergique
•   α                • Hypotension
•   5-HT2c           • Prise de poids

ETUDES SUR LA PRISE DE POIDS CHEZ LES ENFANTS ET
ADOLESCENTS TRAITES PAR LES NEUROLEPTIQUES

Ratzoni et coll JAACAP mars 2002 :
étude prospective comparative Olanzapine / Risperidone /
Haloperidol

Prise de poids à 12 semaines :
olanzapine group n = 21 (7.2 ± 6.3 kg soit 11.1% ± 7.8%)
risperidone n = 21 (3.9 ± 4.8 kg soit 6.6% ± 8.6 %)
Haloperidol n = 8 (1.1 ± 3.3 kg soit 1.5% ± 6%).

Non-compliance and BMI status
Non-      50
compliant
                                                                   *
(%)
          40                                 *

          30

          20

           0
                     Normal            Overweight                Obese
                      (n=62)             (n=88)                  (n=89)

  *p=0.01 vs normal weight
  Non-compliance increases as BMI increases
  Significant linear relationship: compliance among overweight
  group is intermediate between normal weight and obese groups

Syndrome métabolique
• Entité clinico-biologique définie par l’association chez un même
  individu de
   •   Obésité abdominale
   •   HTA
   •   Dyslipidémie (Hyper TG, hypo HDL cholest)
   •   Intolérance au glucose avec insulinorésistance
• Définition adaptée à l’enfant et l’adolescent, en termes de
  percentile ( 95ème)
• la prévalence est de 5% chez les adolescents américains

Surveillance recommandée

• Selon les recommandations de l’ADA et APA
   •   Poids, tour de taille
   •   Tension artérielle
   •   Glycémie à jeun
   •   Cholestérol et triglycérides (profil lipidique)
   •   Fonction hépatique et rénale
   •   Prolactine
   •   ECG
• Le risque de diabète type II est multiplié par 3, augmentant avec la
  dose cumulée de d’APSG (5,43 pour une dose cumulée de plus 100g ce
  CPZ equivalent, 2,13 pour < 5g de CPZ eq) Bobo HV et al., JAMA
  psychiatry, oct 2013

Effect of antipsychotic drugs on QTc
            (steady state)
   Mean QTc     40
   change       35
   from
                30
   baselinea
   (msec)       25
                20
                15
                10
                5
                0
                -5   Olanzapine Risperidone Quetiapine Haloperidol Ziprasidone Thioridazine
                       20 mg       16 mg     750 mg      15 mg       160 mg      300 mg
                       (n=24)     (n=25)       (n=27)     (n=27)      (n=31)     (n=30)

      aPfizer
            study 54 baseline correction
      Doses are highest total daily doses evaluated

    Pfizer Study 54, FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee 19 July 2000

Syndrome neuroleptique malin

• Complication gravissime, potentiellement mortelle, qui peut survenir
  avec tout antipsychotique
• Fièvre élevée, rigidité musculaire, instabilité neuro-végétative, altération
  de la conscience
• Augmentation des CPK, myoglobinurie, insuffisance rénale aiguë
• Impose l’arrêt immédiat du traitement

Recommandations concernant
l’utilisation des antipsychotiques dans les
psychoses de l’enfant et de l’adolescent
(AACAP, 2001)

 • Consentement éclairé de l’enfant et/ou de ses parents (suivant
   l’âge)
 • Les symptômes cibles doivent être documentés
 • Les paramètres biologiques avant et pendant le traitement
   doivent être « monitorés » suivant l’antipsychotique choisi

 La réponse au traitement médicamenteux doit également être
  documentée
 Les effets secondaires (attendus ou non) doivent être documentés
 Le traitement doit être administré à dose efficace sur 4 à 6 semaines
  pour pouvoir statuer sur son efficacité
                          Cours CEPUSPP du 8 sept.2016
 Le suivi à long terme vise à réajuster le dosage quotidien en fonction de
  l’évolution clinique. Les avantages de la diminution des doses (risque
  d’effets secondaires abaissé) ou de l’arrêt du traitement sont
  contrebalancés par les risques de rechute.
 Le traitement doit être poursuivi 1 à 2 ans après un premier épisode

Recommandations AACAP (septembre 2013)
•   1) L’évaluation pédopsychiatrique doit comprendre des
    questions sur la psychose
•   2) Le diagnostic de schizophrénie chez l’enfant et l’adolescent
    doit répondre aux critères du DSM5 utilisant les mêmes
    critères que pour les adultes
•   3) Les jeunes chez qui on suspecte une schizophrénie doivent
    être évalués attentivement par rapport à la suicidalité, les
    pathologies associées, les abus de substance, les troubles
    développementaux, les stresseurs psychosociaux et les
    problèmes médicaux

Recommandations AACAP
•   4) les antipsychotiques constituent le traitement de première ligne
    dans le traitement des troubles du spectre de la schizophrénie chez
    l’enfant et l’adolescent
•   5) le traitement médicamenteux en cours vise à l’amélioration du
    fonctionnement global et la prévention des rechutes
•   6) certains jeunes avec un trouble psychotique peuvent bénéficier de
    traitements adjuvants pour soulager les effets secondaires des
    antipsychotiques ou pour alléger la symptomatologie associée
    (agitation, instabilité de l’humeur, dépression, crises explosives)

Recommandations AACAP
•   7) un essai avec la clozapine (Leponex) doit être envisagé pour les
    jeunes résistants au traitement
•   8) le monitorage des symptômes, des effets secondaires et les tests
    de laboratoires doivent être faits avant et pendant le traitement
    antipsychotique
•   9) l’intervention psychothérapeutique doit être effectuée en
    combinaison avec le traitement médicamentuex
•   10) les électrochocs doivent être envisagés chez les patients
    adolescents les plus atteints lorsque la médication n’est pas efficace
    ou ne peut plus être tolérée

Risperidone

• APSG le plus prescrit chez l’enfant (disposant du plus grand nombre
  d’études)
• Indications
   • Schizophrénie et autres troubles psychotiques dès 18 ans
   • Troubles du comportement associé à un retard mental léger dès 7 ans en France
   • En association ou en monothérapie dans les épisodes maniaques des troubles de
     l’humeur dès 10 ans aux USA
• Effets secondaires courants, prise de poids, hyperprolactinémie
• Les adolescents répondent mieux aux doses standard plutôt que faibles
  Datta et al., Schizophrenia Bulletin, dec 2013

quétiapine

• Indications
   • Schizophrénie et autres troubles psychotiques dès 18 ans (13 ans aux USA)
   • En association ou en monothérapie dans les épisodes maniaques des troubles de
     l’humeur pendant 3 semaines dès 10 ans
   • Dans la dépression bipolaire chez l’adulte
• Effets secondaires courants : prise de poids

amisulpride

• Indications
   • Schizophrénie et autres troubles psychotiques dès la puberté (18 ans en
     Suisse)
   • Effets sédatifs au-delà de 200mg/jour, (désinhibiteurs entre 50 et 100
     mg/jour)

• Effets secondaires courants: hyperprolactinémie +++

aripiprazole

• Indications
   • Schizophrénie et autres troubles psychotiques dès 13 ans
   • En monothérapie pendant 3 semaines dans les épisodes maniaques ou
     mixtes sévères de troubles bipolaires type I dès 13 ans (10 ans aux USA)
• Effets secondaires courants, prise de poids
• Rares : Idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide accompli,
  dépression
• Forme retard (Abilify Maintena) disponible
• Les faibles doses sont aussi efficaces que les élevées Datta et al.,
  Schizophrenia Bulletin, dec 2013

olanzapine

• Indications
   • Schizophrénie et autres troubles psychotiques dès 18 ans
   • Dans les épisodes maniaques des troubles de l’humeur et en prophylaxie des
     récidives : pas d’indication en Suisse
   • Trouble bipolaire type I dès 10 ans pour la FDA aux USA
• Effets secondaires courants : prise de poids+++

clozapine

• Indications
   • Schizophrénies résistantes
   • Généralement après échec de deux traitements antipsychotiques bien
     conduits
   • Surveillance biologique nécessaire
• Effets secondaires risque d’agranulocytose, épilepsie, prise de poids
  +++
• Antipsychotique le plus protecteur par rapport au risque suicidaire

asénapine

• Indications
   • épisodes maniaques des troubles de l’humeur dès 18 ans
• Effets secondaires courants, prise de poids

lurasidone

• Indications
   • Schizophrénie dès 18 ans
• Effets secondaires courants, prise de poids moins importante qu’avec
  les autres atypiques, hyperprolactinémie
• Rare : comportement suicidaire

cariprazine

• Indications
   • Schizophrénie dès 18 ans
• Utilisé dans la phase maniaque des troubles bipoliares
• Risque de survenues d’idées suicidaires mentionnés dans le
  compendium
• Prise de poids

Constatations

• Les antipsychotiques atypiques sont largement prescrits en
  psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent
• Les antipsychotiques atypiques apparaissent comme le
  traitement médicamenteux de première intention dans la
  plupart des troubles psychiatriques de l’enfant et l’adolescent
  (sf TDAH sans troubles du comportement)
• Des incertitudes demeurent quant à leur sécurité d’emploi à
  long terme, notamment sur le plan endocrinologique,
  métabolique et même neurologique
• Les bénéfices attendus sont très importants au cours des
  périodes cruciales du développement
• Leur utilisation à large spectre soulève néanmoins beaucoup de
  questions:

• Les coûts de la recherche et développement pour les nouveaux
  antipsychotiques sont tels que les grands groupes ont renoncé à
  poursuivre leurs investissements dans de nouveaux antipsychotiques
• Il est plus facile d’avoir d’obtenir de nouvelles indications et dans de
  nouvelles classes d’âge
• Le risque est une indifférenciation des psychotropes (ils se valent tous et
  servent pour tout) comme pour l’utilisation abusive des antibiotiques à
  large spectre qui ont créés les germes multirésistants!
• Quels sont les risques de l’utilisation des antipsychotiyques de seconde
  génération comme psychotropes à large spectre? Une flambée des
  effets secondaires et la stagnation des recherches sur les techniques
  thérapeutiques alternatives efficace

Les anxiolytiques
• Constitués principalement par les benzodiazépines et apparentés
• Les phénomènes de tolérance, d’accoutumance et de
  pharmacodépendance imposent une utilisation sur une courte
  durées des benzodiazépines
• Les éléments qui guident le prescripteur sont :
   • La forme pharmaceutique
   • La demi-vie
   • La présence de métabolite actif
• La prescription doit être la plus courte possible et ne doit pas
  dépasser les durées préconisées dans le cadre de leur
  autorisation de mise sur le marché

Rappel pharmacologique
• Les benzodiazépines et apparentés ont des propriétés
  pharmacologiques communes liées à leurs activités gabaergiques,
  elles sont toutes :
   •   Anxiolytiques
   •   Hypnotiques/sédatives
   •   Amnésiantes
   •   Myorelaxantes
   •   Anticonvulsivantes
   •   Orexigènes
• Les principales indications sont l’anxiété aiguë (trouble anxieux
  généralisé, attaques de panique), les troubles de l’adaptation, le
  sevrage alcoolique et les convulsions fébriles, les troubles du sommeil
  occasionnels ainsi que l’anesthésie.

Tolérance et dépendance
• L’utilisation prolongée des benzodiazépines et apparentés est associée aux
  phénomènes d’accoutumance et de dépendance => utilisation sur une
  courte période
• Tolérance (ou accoutumance) = diminution des effets sur l’organisme d’une
  dose fixe de benzodiazépine au fur et à mesure que l’on répète son
  administration
• Ce phénomène de dépendance peut conduire à accroître les doses de
  benzodiazépines pour obtenir l’effet recherché
• La dépendance : « l’ensemble de phénomènes comportementaux, cognitifs
  et physiologiques d’intensité variable, dans lesquels l’utilisation d’une ou
  plusieurs substance psycho-actives devient hautement prioritaire et dont les
  caractéristiques essentielles sont le désir obsessionnel de se procurer et de
  prendre la ou les substance(s) en cause ou leur recherche permanente.»
                                                                             51

Comment choisir une benzodiazépine ?
• Pas de données comparatives permettant de classer l’efficacité anxiolytique ou
  hypnotique des benzodiazépines
• Forme pharmaceutique
   • Voie parentérale et rectales privilégiées en cas de convulsions
   • Rapidité d’action par voie orale sensiblement identiques (1,5-2h avec la zopiclone, 1-2 h
     avec l’alprazolam, 2-3h avec l’oxazépam
   • Ralentissement de l’effet lors des repas, délai d’action en IM plus important que par voie
     orale avec une distribution lente et irrégulière
• Demi-vie
   • Demi-vie courte (< 10h) privilégiées dans l’insomnie
   • Demi-vie intermédiaire (10-24h) pour une anxiolyse
   • Demi-vie longues (> 24h) à éviter car risque d’accumulation et d’effets indésirables
     majorés
• Métabolites actifs : accroissent les variations inter et intra-individuelles et
  d’élimination
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Alternatives aux benzodiazépines
Buspirone (Buspar®)
• Anxiolytique non BZD avec des effets agonistes partiels 5HT1A,
  antagonistes D2 et α2 adrénolytiques centraux
• Pas d’efficacité démontrée chez l’enfant et l’adolescent
Bupropion (Zyban®)
• Inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine
• Indiqué dans le sevrage tabagique chez l’adulte.
• Pas d’efficacité démontrée chez l’enfant et l’adolescent
Guanfacine (Intuniv®)
Antidépresseurs SSRI, SNRI, Tricycliques

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Mise en garde ANSM en 2012

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Recommandations pour la prescription de benzodiazépines
• 1. Selon la Loi sur les Stupéfiants (LStup), l’Ordonnance sur les Stupéfiants (OStup) et
  l’Ordonnance de Swissmedic sur les stupéfiants (OStup-Swissmedic), toutes les
  benzodiazépines actuellement commercialisées sur le marché suisse font partie des
  produits stupéfiants soustraits partiellement au contrôle.
     Conformément à l’OStup (art. 44), « les stupéfiants soustraits partiellement au contrôle doivent être
    prescrits : - sur des formules d’ordonnances normales - en quantité ne dépassant par le besoin
    nécessaire à un traitement d’une durée d’un mois. Si les circonstances le justifient et si les produits
    sont prescrits dans la mesure admise par la science (art. 11, LStup), cette durée peut être prolongée
    pour un traitement d’une durée maximum de six mois. En pareil cas, le médecin qui prescrit le
    stupéfiant doit indiquer sur l’ordonnance la durée précise du traitement. Au-delà de cette durée, une
    nouvelle ordonnance doit être établie. »
     Exception [9] : dans le canton de Vaud, le Rohypnol doit être prescrit sur ordonnance à souche. Ceci
    est également valable lors de commandes internes à la pharmacie du CHUV.
• 2. Selon la Liste des Spécialités (LS) publiée par l’Office Fédéral de la Santé Publique (OFSP),
  le remboursement des sédatifs/tranquillisants (en gras dans le tableau ci-dessus) est limité
  à un maximum de 120 points tous les trois mois, ce qui correspond à un montant maximal
  remboursé de Fr. 129.05 chaque trois mois pour tous les sédatifs/tranquillisants d’un
  patient (tarif en vigueur au 07.2004). Cela permet en général de couvrir les frais d’un
  traitement à des doses standards. Cette limitation ne concerne pas les formes injectables.
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Les effets indésirables
• les benzodiazépines sont sédatives/hypnotiques et donc responsables de
  somnolence, de baisse de la vigilance, de troubles de la concentration.
• Elles induisent des troubles de la mémoire (elles sont amnésiantes).
• Elles augmentent le risque de confusion, d’ataxie et de chutes.
• Après 2 à 4 semaines d’usage quotidien, elles induisent une tolérance
  phartmacologique
• Elles sont à l’origine d’une pharmacodépendance et de syndrome de
  sevrage à l’arrêt (symptômes neurovégétatifs hyperadrénergiques :
  insomnie, sueurs, tremblements, tachycardie, douleurs abdominales,
  agitation et confusion) qui est plus fréquent avec les benzodiazépines à
  demi-vie courte.
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En résumé
• En dehors des indications neurologiques (crises convulsives traitées par
  diazépam [valium®] ou le clonazepam [rivotril®], les benzodiazépines sont
  à éviter chez l’enfant et l’adolescent du fait d’un profil d’effets indésirables
  défavorable:
   • Fréquence accrue des réactions paradoxales (désinhibition, actes agressifs voire
     médico-légaux)
   • Syndromes confusionnels avec possibles manifestations hallucinatoires
   • Sédation pouvant avoir des répercussions sur le travail scolaire
   • Risque de dépendance
• L’utilisation du diazépam [valium®] à 0,5 mg/kg est possible dans l’anxiété
  sévère ou l’agitation du jeune enfant.

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En résumé
• L’hydoxizine [atarax®] anti-histaminique antagoniste des récepteurs H1 est
  préférable et a une AMM en France à Partie de 3 ans en traitement de
  2ème intention des insomnies d’endormissement liées à un état
  d’hyperéveil (vigilance accrue liée à des manifestations anxieuses au
  coucher) après échec des mesures comportementales seuls ainsi que dans
  les manifestations d’anxiété mineure. La dose recommande est de
  1mg/kg/j.
• Comme chez l’adulte, ces sont les antidépresseurs SSRI qui constituent le
  traitement médicamenteux de premier choix des troubles anxieux
  pédiatriques, associés systématiquement à une psychothérapie (à
  proposer avant l’introduction éventuelle d’un traitement médicamenteux
  dans un second temps)
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Pharmacotherapy for Generalized Anxiety Disorder
in Adults and Pediatric Patients: An Evidence-
Based Treatment Review Strawn et al., Expert Opin Pharmacother. 2018
• Pour la population pédiatrique, les SSRI constituent le traitement pharmacologique de
  première intention, la psychothérapie améliore la réponse au traitement
  antidépresseur.

• Figure 2: Psychopharmacologic Treatment algorithm for moderate to severe
  generalized, anxiety disorder in adults (A) and in children and adolescents (B).
• Cooler colors represent higher levels of evidence and reflect greater evidence of
  tolerability and safety. Trials of SSRI and SNRIs should be ≥8 weeks, although if there is
  no response by week 8, there is a low likelihood of additional improvement. In the
  pediatric population, clinicians should note that for buspirone, guanfacine,
  antihistamines, and maintenance administration of benzodiazepines, the evidence
  base is very weak or conflicting. SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; SNRI,
  selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor; TCA, tricyclic antidepressant.
• Strawn et al. Page 28 Expert
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Quelques références

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