Biologie prédictive et innovations en termes de diagnostic et pronostic chez l'homme - Pr Gilles Chiocchia - Wedia
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Biologie prédictive et innovations
en termes de diagnostic et
pronostic chez l'homme
Module Ecole Doctorale
18 Mars 2017 Pr Gilles Chiocchia
Université de Versailles Saint-Quentin
Les différents visages de la médecine personnalisée
1
Preventive Medicine
Médecine Préventive
• Prevent disease from occurring
• Identify the cause of the disease
• Treat the cause of the disease rather than the symptoms
• Genomics identifies the cause of disease
• “All medicine may become pediatrics”
Paul Wise, Professor of Pediatrics, Stanford Medical School,
2008
• Effects of environment, accidents, aging, penetrance …
• Health care costs can be greatly reduced if
– invests in preventive medicine
– one targets the cause of disease rather than symptoms
2
Médecine personnalisée : Définition
• En pratique clinique, on entend par médecine
personnalisée l’utilisation de nouvelles méthodes
d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleure prise
en charge de la maladie dont souffre un patient, ou encore
d’une prédisposition à cette maladie.
• Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en
aidant les médecins et les patients à choisir parmi les
diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles
de donner les meilleurs résultats selon les profils génétique
et environnemental du patient1.
1. Personalized Medicine Coalition, November 2008
Médecine personnalisée : Définition
• Leroy HOOD - « Je la définie comme la médecine P4™
fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative,
ce qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la
participation ».
• Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine
personnalisée se défini comme : « tout modèle de pratique
médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives,
diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et
l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440
3
Médecine personnalisée : Vision
• Le traitement de plusieurs maladies, de même que des
stratégies de prévention et de dépistage, seront modulés par
l’utilisation de biomarqueurs efficaces.
• Les biomarqueurs sont des molécules biologiques
présentes dans le sang, dans les liquides corporels et les
tissus organiques.
• Les biomarqueurs ont le potentiel de mener à la découverte
de traitements novateurs, de simplifier le processus de
développement des médicaments et de venir en aide aux
patients en leur offrant des traitements adaptés à leur
situation pathologique réelle (génétique et
environnementale).
Impacts potentiels de la Médecine Personalisée
• Le diagnostic : l’obtention d’information génétique ou autre
pouvant contribuer à préciser davantage les caractéristiques de
la maladie dont souffre un patient, ou encore sa prédisposition
à certaines maladies.
• La sélection des patients : les biomarqueurs peuvent aider les
professionnels de la santé à mieux orienter leurs décisions
quant à la prise en charge globale du patient en fournissant de
l’information qui permet de déterminer quels patients sont les
plus susceptibles de réagir favorablement à une approche
thérapeutique donnée.
4
Impacts potentiels de la Médecine Personalisée
• La mise au point de médicaments : en combinant
les données sur la génétique, l’information fournie
par des biomarqueurs et sur la pertinence biologique
d’un médicament, les entreprises de recherche
pharmaceutique peuvent être en mesure de prendre
des décisions plus rapides et plus éclairées tout au
long du processus de développement d’un
médicament.
Vers des soins de santé personnalisés:
Du jeans unisexe à l’habit sur mesure?
5
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique
La même thérapie pour tous
6
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique
7
8
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: tamoxifen
Pro-drogue
Métabolite inactif
voire toxique
Métabolite actif
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Acide carboxylique
(inactif)
Estérases
CYP3A4
CYP2C19 CYP3A5
CYP2B6
Métabolite actif
Prévention des événements athérothrombotiques.
9
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Since clopidogrel can increase the risk of gastrointestinal
hemorrhage, co-administration of proton pump inhibitors (PPIs) has
been recommended, particularly in patients at high risk
10Leading causes of deaths in the USA for 2006
Adverse Drug
Reaction
Source: Centers for Disease Control
Pharmacogénétique: warfarine (anti-coagulant)
11Correlation entre genotypes de CYP2C9
et doses de warfarin
Dose of Warfarin
In patients,
CYP2C9
genotype
explains a
limited fraction
of intersubject
variability in
warfarin dose
requirements.
CYP2C9 Genotype
*adapted from Scordo 2002
Effet secondaire des médicaments
Pharmacogénétique: abacavir (anti-VIH)
Dans 5 à 10 % des cas, survient un syndrome d'hypersensibilité (fièvre, éruption
cutanée, essoufflement, symptômes digestifs) Cette réaction semble étroitement en
rapport avec la présence de l'allèle HLA-B*5701
12Effet secondaire des médicaments
Pharmacogénétique: abacavir
Soins de Santé Personnalisés
• Gestion du risque :
– Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles mesures
– Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces novelles
mesures
– Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place
– Quels sont les risques associés à les mettre en place.
• Retour sur l’investissement :
Quel est le coût ?
Quelle est la valeur d’une vie sauvée?
Est-ce que la fréquence est importante?
Si oui, quelle est la fréquence cible?
Besoin d’un ROI (retour sur investissement) positif?.
13Soins de Santé Personnalisés
• Sont déjà présents; font partie du quotidien.
• Attentes sont grandes; moyens sont limités
• Valeur individuelle indubitable
• Valeur sur l’efficience du système est indubitable
• Économie de coûts de système globaux?
• Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?
2007 Scientific Breakthrough of
the Year
14The Genomics Gold Rush
Disease Gene or Loci Date Reported
Prostate Cancer 8q24 April 1, 2007
Acute Lymphoblastic PAX 5 and others April 12, 2007
Leukemia
Obesity FTO April 12, 2007
Multiple Solid Tumors CASP8 April 22, 2007
Diabetes, Type II CDKAL1 and 6 others April 26,2007
Myocardial Infarction, 9p21 May 3, 2007
Coronary Artery Disease
Breast Cancer FGFR2, TNCR9, MAP3K1, May 27, 2007
LSP and others
Crohn’s Disease IRGM June 7, 2007
Diabetes, Type I 12q24 and others June 7, 2007
Bipolar Disorder 16p12 June 7, 2007
Rheumatoid Arthritis 6p21, 1p13 June 7, 2007
Celiac Disease IL-2, IL-21 June 10, 2007
Atrial Fibrillation 4q25 July 1, 2007
© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.
The Genomics Gold Rush
Disease Gene or Loci Date Reported
Diabetes, Type II WFS1 July 1, 2007
Prostate Cancer TCF2; 17p July 1, 2007
Asthma (childhood) ORMDL3 July 4, 2007
Colon, Prostate Cancer 8q24 July 8, 2007
Diabetes, Type I KIAA0350 July 15, 2007
Gallstone Disease ABCG8 July 15, 2007
Restless Leg Syndrome MEIS1, BTBD9, MAP2K5 July 18, 2007
Coronary Artery Disease 6q25, 2q36 July 18, 2007
Age-Related Macular CF3 July 18, 2007
Degeneration
HIV Host Control HLA-B*5701 July 19, 2007
Multiple Sclerosis IL7Rα; IL2Rα July 28, 2007
Amyotrophic Lateral FLJ10986 August 1, 2007
Sclerosis
Diabetes, Type I IL2Rα August 5, 2007
Glaucoma LOXL1 August 9, 2007
Rheumatoid Arthritis TRAF1-C5 August 31, 2007
© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.
15The Genomics Gold Rush
Disease Gene or Loci Date Reported
Colorectal Cancer SMAD7 October 14, 2007
Ankylosing Spondylitis ARTS1, IL23R October 21, 2007
Autoimmune Thyroid Disease TSHR, FCRL3 October 21, 2007
Rheumatoid Arthritis 6q23 November 4, 2007
Psoriasis β-Defensin CNV December 2, 2007
Systemic Lupus Erythematosus TNFSF4 December 2, 2007
Amyotrophic Lateral Sclerosis DPP6 December 16, 2007
Colorectal Cancer CRAC1 (HMPS) December 16, 2007
Systemic Lupus Erythematosus PXK, KIAA1542, BANK1, January 20, 2008
C8orf-BLK, ITGAM
Lipoprotein Disorders MLX1PL and Multiple Others January 13, 2008
Hypercholesterolemia CELSR2 February 9. 2008
Prostate Cancer 2p15, Xp11.22 and Others February 10, 2008
Gout SLC2A9 March 9, 2008
Schizophrenia ERBB4, SLC1A3 and Others March 27, 2008
© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.
The Genomics Gold Rush
Disease Gene or Loci Date
Colorectal Cancer 10p14,8q23.3,18q21,11q23 March 30, 2008
Diabetes, Type 2 JA2F1 and others March 30, 2008
Nicotine Add, Lung Ca, PAD 15q25 April 3, 2008
Hypertension SLC12A3, SLC12A1,KCNJ1 April 6, 2008
Crohn’s Disease and ECM1and others April 27, 2008
Ulcerative Colitis PTPN2, HERC2, STAT3
Breast Cancer (ER +) 5p12 April 27, 2008
Osteoporosis RANKL1,OPG, ESR April 29, 2008
Obesity MC4R May 4, 2008
Neuroblastoma 6p22 May 7, 2008
Melanoma and Basal Cell Ca 20q11.22, ASIP, TYR May 18, 2008
Gastric Cancer PSCA May 18, 2008
Macular Degeneration ARMS2 May 30, 2008
Alzheimer’s Disease CALHM1 June 27, 2008
Crohn’s Disease JAK2, CDKAL1, ITLN1, more June 29, 2008
Obesity PCSK1 July 7, 2008
Knee Osteoarthritis DVWA July 14, 2008
Statin Myopathy SLCO1B1 July 24, 2008
© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.
16The Genomics Gold Rush
Disease Gene or Loci Date
Restless Leg Syndrome PTPRD July 27, 2008
Schizophrenia 1q21, 15q13 July 31, 2008
Systemic Lupus Erythematosus TNAIP3 August 1, 2008
Sarcoidosis ANXA11 August 10, 2008
Bipolar Disorder ANK3, CACNA1C August 17, 2008
Diabetes, Type II KCNQ1 August 17, 2008
Crohn’s Disease IRGM August 24, 2008
Prostate Cancer HNF1B August 31, 2008
CLL 2q13, 2q37, and others August 31, 2008
Pediatric Inflammatory Bowel Dz 20q13, 21q22 August 31, 2008
Rheumatoid Arthritis CD40, CD244, 10p15, 12q13, September 14, 2008
22q13
Bladder Cancer 8q24 September 14, 2008
ESRD, Focal Glomerulosclerosis MYH9 September 14, 2008
Narcolepsy CPT1B, CHKB September 28, 2008
Fatty Liver Disease (non-EtOH) PNPLA3 September 28, 2008
Gout SLC2A9, SLC17A3 October 1, 2008
© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.
The Genomics Gold Rush
Disease Gene or Loci Date
Male Pattern Baldness 20p11 October 12, 2008
Basal Cell Carcinoma 1p36, 1q42 October 12, 2008
Asthma 17q21 October 15, 2008
Lung Cancer 5p15, 6p21 November 2, 2008
Diabetes, Type 1 4q27, BACH2, PRKCQ November 2 ,2008
Multiple Sclerosis KIF1B November 9, 2008
Intracranial Aneurysm SOX17, 2p33 November 9, 2008
Colon Cancer BMP4, CDH1, RHPN2, 20p12 November 16, 2008
© Topol, Murrary & Frazer, JAMA 2007 218-221.
17Génomique et risque de maladies
Acidose lactique, tyrosinémie
Corporation de recherche et d'action sur les maladies
héréditaires (CORAMH)
Published Genome-Wide Associations through 12/2009,
658 published GWA at pInterleukin 23R & Inflammatory Bowel Disease
Pearson, T. A. et al. JAMA 2008;299:1335-1344
19Sévérité plus que susceptibilité
TheIL23R Polymorphism rs11209026 Is Associated
With Radiographic Sacroiliitis in Spondyloarthritis
Univariate analysis Multivariate analysis
From Precision to
Personalised Medicine
Brussels 24/09/2013
20Genomics in Oncology:
from biology to care
Generating information about cancer development
and metastasis
Identifying new genes susceptible to induce
« addiction », thus « targetable »
Helping to develop new therapies
Helping to accelerate new drug approval: new early
phase trials, shortening time to MA
41
How are we currently using genomics in
patient management?
Single Gene Alteration Multiple gene alterations
Already incorporated in Under investigation at many
patient management institutions
Impacts the following Should it be incorporated in
decisions : routine care (when?) or
• Selection of agents: remain a research tool?
− Positive effect
Is it practical?
− Negative effect
• Prediction of toxicity What is the cost/benefit?
• Treatment changes in case
of resistance
21From genetic centers to biology driven therapy
F Nowak, JC Soria and F Calvo, Nat Rev Clin Oncol. 2012
43
Récepteurs et réponse au traitement
Herceptin
22An increasing number of actionable
molecular alterations
Druggable Target Class Drug
KRAS mut MEKi GSK1120212
Pi3Ki PF-04691502
BRAF V600E RAFi GSK2118436
Pi3Ki PF-04691502
HER2 mut/ampl HER2i PF-00299804
BIBW2992
NRAS Pi3Ki PF-04691502
MEKi GSK1120212
PTEN Pi3Ki BKM120
PI3KCA1 or Pi3Ki PF-04691502
PDPK1 Pi3Ki BKM120
FGFR mut/ampl FGFRi AZD4547
LKB1 or STK11 LKB1i CC-223
ALK Meti PF 02341066
MET mut/ampl METi ARQ197
Crizotinib
Implementation of Next Generation Sequencing (NGS) for clinical use
Development of pharmacogenetics for reducing toxicities and improving efficacy
Implementation ongoing for the investigation of a panel of genes
Next years : analysis of whole exome or genome
45
Single genes
Gene panels
Exomes
Whole genomes
Gene expression profiles
Copy Number Variation
2000 2010 2015
New technologies… have resulted in > 100,000-fold decreases in sequencing
costs.
23International cooperation: International
Cancer Genome Consortium-ICGC Map
64 projects launched
47
ICGC: Liver Cancer genome programme
Guichard et al. Nature Genetics, 2012
48
24Integrated genomic and molecular
characterization of cervical cancer
The cancer Genome Atlas Research Network
Nature, mars 2017
Proof of concept for molecularly guided therapy:
prospective trial for the future
Need to demonstrate that sequencing tumours (Exome-Whole GS) is
of interest for treatment decision
A national cooperative randomized study in early metastatic patient
in some tumour types
Comparing therapeutic decision based on NGS to current diagnostic
procedures including defined genetic tests
To be performed in the CLIP2 (INCa- Fondation ARC- Unicancer)
With the help of Pharmas to provide drugs already in phase 2 trials
50
25Soins de santé personnalisés
©
© Francis
Francis Collins,
Collins, 2008
2008
26©
© Francis
Francis Collins,
Collins, 2008
2008
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