Cancer du rein : L'essentiel - Février 2018 Dr Diane Pannier Service d'Oncologie générale, Centre Oscar Lambret - Moodle

Cancer du rein : L’essentiel

                   Février 2018
                 Dr Diane Pannier
Service d’Oncologie générale, Centre Oscar Lambret

Epidémiologie
                      • 12000 nouveaux
                        cas par an en
                        France
                      • 4000 décès par an
                        en France

                      • 3eme rang des
                        cancer urologiques
                        chez l’homme, 1ere
                        position chez la
Inca 2013               femme

Epidémiologie
• Facteurs de risque :
   –   Tabagisme
   –   Obésité
   –   HTA
   –   Hérédité: < 5% (Von Hippel Lindau)
   –   dialyse

• Histologie
   – Carcinome à cellules claires            75%
   – Carcinome rénal papillaire             10-15%
   – Carcinome à cellules chromophobes       5%
   – Carcinome médullaire                    rare et très agressif

Circonstances de découverte
•   Fortuite : masse rénale sur une imagerie
•   Hématurie
•   Douleur lombaire
•   Symptômes sur des lésions secondaires
     Osseuses (25-50%)
     Pulmonaires (66-80%)
     Ganglionnaires
     Cérébrales (

Traitements
   Formes localisées            Formes métastatiques

                                   Néphrectomie ?

                                   Thérapies ciblées
      Chirurgie +++                immunothérapie
Techniques mini invasives

                                     Surveillance

                              Néphrectomie + ttt local M+
                                      si oligoM+

CANCER DU REIN LOCALISÉ

Cancer du rein localisé
 Chirurgie
• Néphrectomie radicale élargie
• Néphrectomie partielle

• Indications
• Tumeurs < 4cm (T1a)
   – Néphrectomie partielle
• Tumeurs > 4 et  7 cm (>T2):
   – néphrectomie élargie + lymphadénectomie,
   – Place de la néphrectomie partielle augmente

Ttt Adjuvant ?
• Etude ASSURE (Haas et al, Lancet 2016)
           – phase III négative en SG et SSP

• Etude S-TRAC trial (Ravaud et al, NEJM 2016)
      –   Phase III, sunitinib vs placebo pendant 1 an
      –   Obj ppal = SSP: 6,8ans sunitinib vs 5,6 ans placebo (HR0,761 p=0,03)
      –   Toxicité grade 3 = 62,1% sunitinib vs 21,1% placebo
      –   46% interruption ttt vs 13,2%; 28,1% arrêt vs 5,6%

Ttt Adjuvant ?
 Pas d’indication de ttt adjuvant
  – En France en 2018
  – Approbation sunitinib aux EU

• Surveillance

• Après néphrectomie
  – 50% des M+ surviennent dans les 2 ans
  – 80% surviennent dans les 3-5ans
  – 5% peuvent apparaitre au-delà de 10 ans

CANCER DU REIN MÉTASTATIQUE

QUESTIONS AVANT TTT
SYSTEMIQUE…

RCC M+ : place de la néphrectomie?
• Question en suspens
• Essai thérapeutique en cours :
  Etude de phase III Carmena

            576 pts
        mRCC naïfs de
       traitement avec
       primitif en place

Place de la néphrectomie en M+
• ESMO 2016 :
  • Inclusion en essai clinique
  • Proposition de néphrectomie pour les patients :
     •   En bon EG
     •   Volumineuse tumeur primitive
     •   Maladie métastatique limitée
     •   Primitif rénal symptomatique

Néphrectomie Reco AFU

Alternative au ttt : surveillance ?
• Certains patients sélectionnés peuvent
  bénéficier d’une surveillance active avant
  introduction d’un tt systémique.

• Phase II, Rini et al lancet oncology 2016
   Median time on surveillance from registration on study until
   initiation of systemic therapy was 14·9 months (95% CI 10·6–
   25·0).

Traitements du mRCC

    Voie de mTOR

Thérapies ciblées
 augmentation SG du mRCC

Groupes pronostiques mRCC
Heng et al, lancet oncology 2013 : IMDC risk groups
6 facteurs de risques
   •   Performans status < 80%
   •   Intervalle de temps entre diagnostic et le traitement < 1 an
   •   Taux Hb < limite inf de la normale
   •   Calcémie corrigée > limite sup normale
   •   Taux de plaquettes > limite sup normale
   •   Taux de PNN> limite sup normale

1ere ligne du mRCC en 2017

1eL mRCC depuis 2005 : SUNITINIB

Schéma alternatif Sunitinib
• Alternative à la diminution de doses
• Selon les toxicités

• Schéma : sunitinib 50mg 2 semaines sur 3

• Efficacité comparable au schéma 4/2

1ere ligne du mRCC en 2017

1eL : sunitinib vs pazopanib ?
• Etude COMPARZ, Motzer et al.NEJM 2012
    Non infériorité
     Ne montre pas de non infériorité

2e Ligne
• Nivolumab
• Cabozantinib

2eL : Nivolumab

• Etude Checkmate 025 : Nivolumab vs Evrolimus
•   Obj ppal : SG

2eL : Nivolumab (Checkmate 025)

                   SG : 25M vs 19,6M
                   En faveur Nivolumab

Checkmate 025

2eL: Cabozantinib

• Etude METEOR : Cabozantinib vs everolimus
•   Obj ppal : SSP

          Augmentation de la SSP    Augmentation de la SG

                                           Choueiri T et al, Lancet 2016

Etude METEOR

Choix de la 2eme ligne :
            Nivo ou cabozantinib ?

• Profil toxicité
    faveur nivolumab
• Voie administration
    IV vs PO
• Nécessité de réponse rapide ?
    Faveur Cabozantinib
• Maladie osseuse
    Faveur Cabozantinib (Escudier, JCO 2018)

3eme ligne ?
• ESMO guidelines

Traitements systémiques
Cancer rénal à cellules claires
• Première ligne
    Bon pronostic / intermédiaire             Mauvais pronostic
    – Sunitinib                                       - Temsirolimus
    – Pazopanib                                       - option : Sunitinib

• Deuxième ligne
    – Nivolumab           option : axitinib            TKI anti angiogénique
                                                         Immunothérapie
    – Cabozantinib                                           Inh mTOR

• Troisième ligne
    –   Nivolumab
    –   Cabozantinib
    –   Axitinib
    –   Everolimus

Et pour 2018 et au-delà ?
• Phase III de première ligne : IT + TKI vs sunitinib

      Randomisation               Randomisation                  Randomisation

                                                            Pembrolizumab
  Atezolizumab                  Avelumab
        +           Sunitinib       +           Sunitinib
                                                                  +            Sunitinib
                                                               Axitinib
  bevacizumab                    Axitinib

       Etude IMmotion151
                                Etude JAVELIN Renal 101               N = 640
             N = 830                                           Co primary end point :
      Co primary end point :     Co primary end point :               PFS, OS
             PFS, OS                    PFS, OS

• IMmotion151 : Motzer et al
• Obj ppal : SSP chez les patients dont la tumeur exprime PD-L1 (>1%) et SG

• Données de SG encore immatures

• Checkmate 2014 :
• Obj ppal : SSP chez les patients dont la tumeur exprime PD-L1 (>1%) et SG

• Median PFS : 11.6 months for the nivolumab and ipilimumab
  combination versus 8.4 months with sunitinib, hazard ratio [HR]
  0.82 (p = 0.03).

Et pour 2018 et au-delà ?
• Phase II de première ligne : TKI vs TKI
       Etude CABOSUN : Cabozantinib vs Sunitinib

                                             Choueiri, JCO 2017

Etude CABOSUN

Biomarqueurs prédictifs

• PFS 13 mois                                       • PFS 19 mois
• OS 24 mois                                        • OS 35 mois

                CCRCC1 33%         CCRCC2 41%
                 C-myc-up               Classical
                            Réponse
                               au
                            sunitinib

                CCRC4 15%           CCRC3 11%
                Cmyc-up and         Normal Like
                 immune-up
• PFS 8 mois                                        • PFS 24 mois
• OS 14 mois                                        • OS 50 mois

                                                             B Beuselinck, Clin Cancer Research, 2015

Biomarqueurs prédictifs
    essai BIONIKK

                          ClinicalTrials.gov Identifier:
                          NCT02960906

CONCLUSION Cancer rein M+
• DEMAIN:
  – Sunitinib reste le standard pour les pronostics favorables
  – Nivo Ipi standard de 1e ligne pour les pronostics
    intermédiaires et défavorables?

• APRES-DEMAIN
  – Cabozantinib en 1e ligne pour pronostic intermédiaires et
    défavorables, si métastases osseuses
  – Associations immunothérapie-TKI
  – Facteurs prédictifs:
     • PD-L1?
     • Profil d’expression génique ou analyse moléculaire?

Et pour 2018 et au-delà ?
• Phase III de première ligne : combinaison IT
            Nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib

Conclusion
• Arsenal thérapeutique du cancer du rein en
  augmentation constante
  Combinaisons +++ immuno
• Modification des standards de 1ere ligne
  attendus prochainement
• Apprentissage des nouvelles toxicités