Test pharmacogénétique lors d'un traitement par 5-FU ou capécitabine - afphb

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 Test pharmacogénétique lors d’un
traitement par 5-FU ou capécitabine

Louise Hespel
Pharmacien candidat-spécialiste      Communication courte BOPP

Cliniques Universitaires Saint-Luc   25 janvier 2019

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INTRODUCTION
                                                                                              Tumor Tissues
DPD = enzyme-clef de la métabolisation des fluoropyrimidines
                                                                                              Tumor Tissues

                                                                                                      Efficacy-Toxicity
                                                                    ACTIVE
                                              5-FU                METABOLITES                 Tumor TissuesBalance
       DPD                                                                                             Efficacy-Toxicity
                                                                    ACTIVE
                                              5-FU
                                               Renal              METABOLITES
                                                                                                            Balance
      DPD                                    Excretion                                       Healthy Tissues
                                                                                                       Efficacy-Toxicity
                                                                    ACTIVE
                                              5-FU
                                               Renal              METABOLITES
                                                                                                            Balance
       DPD                                    FUH2
                                             Excretion                                       Healthy Tissues

                                              Renal
                                              F AL
                                              FUH2 
                                             Excretion                                       Healthy Tissues

                                                FUPA
                                                F AL
                                                FUH2

                                                FUPA
                                                F AL                   DPD = dihydropyrimidine déshydrogénase

                                                 FUPA
D’après la présentation du Dr Ciccolini «Typage DPD – Le point de vue du biologiste»

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• Variations d’activité de la DPD en fonction des individus:
    - 0,1 à 0,5% population avec déficit total
    - 3 à 10% population avec déficit partiel

• Déficit en DPD = risque majoré de toxicités sévères précoces
   - Gastro-intestinales: mucites, diarrhées, nausées, vomissements
   - Hématologiques: neutropénie (fébrile), thrombocytopénie
   - Cardiaques
   - Syndrome mains-pieds
   - Autres

Loriot, M. A., Ciccolini, J., Thomas, F., Barin-Le-Guellec, C., Royer, B., Milano, G., ... & Schmitt, A. (2018). Dépistage du déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD)
et sécurisation des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines: mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx. Bulletin du Cancer.

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• Génotype = identité génétique définie par l’ADN
    → Génotypage DPD = Etude du gène DPYD (codant
      pour l’enzyme DPD)

• Phénotype = expression finale du caractère étudié,
  correspondant à l’information génétique modifiée par
  des facteurs épigénétiques/pathologiques/
  environnementaux/ physiologiques
    → Phénotypage DPD = Mesure de l’activité DPD
      (majoritairement au niveau plasmatique)

Lancia, P., de Beaumais, T. A., Elie, V., & Jacqz-Aigrain, É. (2014). La pharmacogénétique en quelques définitions. Correspondances en onco-hématologie, 9(6), 194-197.

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 EXPERIENCE AU CHU LA TIMONE (Marseille)
 Test pharmacogénétique DPD prospectif réalisé systématiquement
 = avant tout traitement par 5-FU/capécitabine

                                                         A J0:                                Dès C2:
          Vers J-10:               Avant J0:
                                                    Début C1J1 avec                     réadaptation de
        demande d’un            résultats du test
                                                      adaptations                       dosage selon la
          test DPD                    DPD               dosages                            tolérance
                                                          J0 = 1er jour de la chimiothérapie (C1J1)
Généralement lors de la   Rendu des résultats:
pose du Port-a-Cath       - Phénotypage:
- Phénotypage:               endéans 5 jours
   ± 60 demandes/sem.     - Génotypage:
- Génotypage:                endéans 7 jours
   ± 10 demandes/sem.

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                                    En théorie
       A J0:                        Propositions d’adaptations de dose pour la cure 1
Début C1J1 avec
  adaptations                              Niveau de déficit DPD                        Adaptation des doses 5-FU/capécitabine
    dosages                                Absence de déficit                           100% dose standard
                                           Déficit partiel                              50% à 75% dose standard
                                           Déficit total                                Contre-indiqué, autre ttx à privilégier
                                          Recommandations GPCO-Unicancer

     Dès C2:                        Réadaptation de dosage selon la tolérance
réadaptation de
dosage selon la
   tolérance

• Tableau: D’après Loriot, M. A., Ciccolini, J., Thomas, F., Barin-Le-Guellec, C., Royer, B., Milano, G., ... & Schmitt, A. (2018). Dépistage du déficit en dihydropyrimidine
  deshydrogénase (DPD) et sécurisation des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines: mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du
  RNPGx. Bulletin du Cancer.
• Résultats: D’après travail réalisé au CHU La Timone, analyse des résultats chez 107 patients

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                                        En pratique (analyse des résultats de 107 patients, 13 patients déficitaires partiels)
                                        • Tous les déficitaires partiels ont bénéficié d’une réduction de dose
                                        • Dose moyenne 5-FU déficitaires = - 17% dose moyenne 5-FU non-déficitaires
                                        • Réductions de doses fréquentes aussi chez les non-déficitaires!

        Dès C2:
  réadaptation de
  dosage selon la
     tolérance

D’après travail réalisé au CHU La Timone, analyse des résultats chez 107 patients, dont 13 patients déficitaires

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PERSPECTIVES
 En Belgique                                                                                        En France
 Test si toxicités sévères précoces → rétrospectif                                                  Test préconisé systématiquement et prospectif
 Test par génotypage                                                                                Test par génotypage et phénotypage
 A charge de l’INAMI (part. patient = 8,68€)                                                        A charge des hôpitaux
 Réalisé dans de rares centres de génétique (UCL, CHU Liège, …)                                     Réalisé dans 17 laboratoires hospitaliers

• Adaptations de dose selon le statut DPD
    Meilleure tolérance du traitement
                                                                      Réalisation systématique et prospective?
     Impact pharmaco-économique positif

• Quid du maintien efficacité malgré réduction de dose?
• Comment adapter les doses de façon optimale chez les déficitaires partiels?
    → Déficit partiel = paramètre supplémentaire à prendre en compte pour ajustement de dose

• Recherche de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase en vue de prévenir certaines toxicités sévères survenant sous traitement comportant des
  fluoropyrimidines. Recommandations et référentiels HAS et INCA. Décembre 2018
• Henricks, L. M., Lunenburg, C. A., de Man, F. M., Meulendijks, D., Frederix, G. W., Kienhuis, E., ... & Jeurissen, F. J. (2018). DPYD genotype-guided dose
  individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. The Lancet Oncology.

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Merci pour votre attention

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BIBLIOGRAPHIE
• Lancia, P., de Beaumais, T. A., Elie, V., & Jacqz-Aigrain, É. (2014). La pharmacogénétique en quelques définitions.
  Correspondances en onco-hématologie, 9(6), 194-197.

• Loriot, M. A., Ciccolini, J., Thomas, F., Barin-Le-Guellec, C., Royer, B., Milano, G., ... & Schmitt, A. (2018). Dépistage du
  déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) et sécurisation des chimiothérapies à base de fluoropyrimidines:
  mise au point et recommandations nationales du GPCO-Unicancer et du RNPGx. Bulletin du Cancer.

• Recherche de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase en vue de prévenir certaines toxicités sévères survenant
  sous traitement comportant des fluoropyrimidines. Recommandations et référentiels HAS et INCA. Décembre 2018

• Henricks, L. M., Lunenburg, C. A., de Man, F. M., Meulendijks, D., Frederix, G. W., Kienhuis, E., ... & Jeurissen, F. J.
  (2018). DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a
  prospective safety analysis. The Lancet Oncology.

• Murphy, C., Byrne, S., Ahmed, G., Kenny, A., Gallagher, J., Harvey, H., ... & Bird, B. (2018). Cost Implications of Reactive
  Versus Prospective Testing for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency in Patients With Colorectal Cancer: A
  Single-Institution Experience. Dose-Response, 16(4), 1559325818803042.

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Coût test DPD en France
• 40€ pour phénotypage
• 110€ pour génotypage
Soit à charge de l’établissement prescripteur, soit pris en charge par la dotation MERRI
→ jamais à charge du patient

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Uridine triacétate (Vistogard®)
= antidote (venant des USA) lors d’un surdosage aux fluoropyrimidines
Disposant d’une ATU nominative en France

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Guidelines CPIC (Clinical Pharmacogenetics Information Consortium)