Conséquences tardives des arboviroses - La queue des comètes Pr Fabrice SIMON - gispe
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Conséquences tardives
des arboviroses
La queue des comètes
Pr Fabrice SIMON
Service de pathologie infectieuse et tropicale
Hôpital d’Instruction des Armées Laveran
13013 Marseille – France
simon-f@wanadoo..fr
1
Déclaration de conflit d’intérêt
Consultanat occasionnel pour des produits en développement
pour les laboratoires Valneva et Sanofi
Arboviroses, concept de santé publique • Arbovirus : « arthropod-borne viruses » – Maladies du risque vectoriel – Multiplicité des hôtes : plasticité virale, diffusion, pérennité • Dynamique épidémiologique centrée sur le vecteur – Cycle, foyer, extension - Réceptivité régionale - Lutte anti-vectorielle = prévention • Un rôle majeur des moustiques – Volume et expansion des espèces – Proximité avec l’Homme : milieu rural, milieu urbain
Emergence d’arbovirose = possible crise sanitaire et sociale
Réponse à une épidémie d’arbovirose, un double défi
Spécificités
Arbovirose
de l’infection
Contrôler
l’épidémie Soigner
les patients
Réduire les vecteurs
Isoler les virémiques Phase aiguë
Manifestations tardives
Les arboviroses, tout un univers
6
Des constellations, une « star », des météorites, des comètes
Flavivirus
Dengue
Zika Bunyavirus
Fièvre jaune
Encéphalites
Alphavirus
Chikungunya
Mayaro Phlebovirus
Rift valley fever
Toscana
7
Arboviroses, une grande variété clinique
Encéphalite, méningite,
Syndrome grippal Fuite capillaire
Guillain-Barré…
dengue dengue
West-Nile
Zika
encéphalite japonaise
sand-fly fever
Arthralgies, encéphalites à tiques
Toscana
arthrites Zika
…
Ross River Toscana
chikungunya …
Hémorragies O Nyong Nyong
fièvre de la Vallée du Rift Mayaro
fièvre de Crimée-Congo Sindbis
fièvre jaune …
Dengue Différents
Kyasanur forest profils
fièvre d'Omsk évolutifs
…
Un éventail clinique d’évolution des arboviroses
Guérison sans séquelles
Infection
Signes généraux
aiguë
Évolutivité …
Atteinte d’organe
Guérison avec séquelles
Manifestations chroniques, mécanismes possibles • Infection chronique avérée • Induction d’un désordre immunitaire, métabolique, mécanique • Ressenti anormal - Signes focaux - Manifestations générales : dépression, syndrome de fatigue chronique • Séquelles définitives • Points d’achoppement : guérison ? imputabilité ?
La dengue, l’arbovirose « star »
11La dengue, l’arbovirose « star »
La dengue, prototype de maladie aiguë « sans séquelle »
• Maladie aiguë avec létalité non négligeable sur fuite capillaire
massive en l’absence de traitement
• Exceptionnelle encéphalite aiguë
– Par atteinte virale directe
• Très faible prévalence de manifestations chroniques
– Singapour 2005, étude de cas hospitaliers
• 127 cas: 55,9% H, âge moyen : 36 ans, 19,7 % avec DHF
• Fatigue à J60 chez 31/127 (25%)
• Association avec âge, sexe féminin, frissons, absence d’éruption
Seet et al. J Clin Virol 2007; 38:1–6
Kutiyal AS J Clin Diagn Res. 2017
13Les arboviruses émergentes : chikungunya, West-Nile, Zika…
14Constellation des alphavirus arthritogènes
Sindbis
O’
Nyong
Nyong Mayaro
Ross
Barmah River
forest
ChikungunyaChikungunya, trois stades cliniques Aigu J1 à J21 80% Virémie 5-7 j
Chikungunya, trois stades cliniques
Aigu Post-aigu
J1 à J21 S4 à S12
70%
Inflammation articulaire multifocale persistante
Troubles musculo-squelettiques divers (TMS)Chikungunya, trois stades cliniques
Aigu Post-aigu Chronique
J1 à J21 S4 à S12 A partir de M4
50% Jusqu’à
à 2 ans 6-8 ans
Inflammation articulaire multifocale persistante
Troubles musculo-squelettiques divers (TMS)
Cascade dégénérative
Rare évolution vers un rhumatisme inflammatoire chronique (RIC)Stade aigu : une triade typique
• 5-12% de cas asymptomatiques
• Fièvre (90-96%)
• Rash (40-75%)
• Arthralgies/arthrites & ténosynovites (95-100%)
• Des formes atypiques et graves : sujets fragiles, nouveaux-nés
• Un taux de mortalité proche de celui de la grippe
Borgherini G et coll. Clin Infect Dis 2007;44:1401-7 Hochedez et al. Eurosurveillance 2007, 12: 1
Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37 Josseran L et coll. Emerg Infect Dis 2006:12:1994-5 19F Simon, collection personnelle EFJavelle
Simon,collection
collectionpersonnelle
personnelle
F Simon, collection personnelle
F Simon, collection personnelle
F Simon, collection personnelle E Javelle collection personnelle
E Javelle, collection personnelle
20Stade post-aigu (J21-J90)
• Amélioration brève ou évolution continue
• Rechute clinique fréquente
– Exacerbation à M2-M3
• Manifestations ostéo-articulaires fréquentes
– Multiples et polymorphes
– Sites initiaux +/- sites nouveaux
• Manifestations générales
– Fatigue, impact sur l’humeur
– Troubles vasomoteurs distaux transitoires
Recommandations nationales chikungunya, novembre 2014
21Chronicisation….
• A 3 mois : 80 à 93%
• A 15 mois : 57%
• Après 2,5 ans : 47%
Moiton, M.P. et al. BEH thématique, 2008; 38-40. Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389.
Soumahoro M.K. et al. Rev Med Interne. 2008; 3371:S1-S55 Marimoutou C et al. ASTMH 59th, Atlanta, USA, 2010
• Associés à la non guérison:
– Intensité du stade aigu: douleurs, CRP, virémie élevée
– Age> 45 ans, problèmes articulaires préexistantS
Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389. Hoarau JJ et coll. J Immunol 2010;184:5914-27.
22OUTBREAK AREA TIME AFTER
YEAR % CHRONIC DISORDER REFERENCES
(number of patients) CHIK ONSET
Reunion (106) 2005-2006 52% 17 months Chronic pains (BPI questionary) de Andrade DC et al. BMC Infect Dis 2010
Reunion (88) 2005-2006 63,6% 18 months Persistent arthralgia (yes/no) Borgherini G et al. Clin Infect Dis 2008
Reunion (147) 2005-2006 57% 15 months Joint manifestations (NRS scale) Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis 2009
India 2006 4,1% 12 months Persistent rheumatic non-specific pain Chopra A et al. Epidemiol Infect 2012
Maharashtara (509) 1,6% 24 months
0,3% 12 months Chronic inflammatory arthritis
India Jan-august 75% 1 month Rheumatism Manimunda SP et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2010
Karnataka Dakshina in 2008 31% 1 month Swelling
Kannada district (203) 30% 1 month Asthenia
46,3% 10 months Joint pain /swelling
17% 10 months ACR rheumatoid arthritis criteria
13% 10 months Asthenia
6% 10 months Neuritis
India March-July 55% 15 months Musculoskeletal pain Mathew AJ et al. Int J Clin Pract 2011
Otoor village in Kerala 2007 8,3% 15 months Chronic rheumatism (naïve to pain
(1396) before CHIK)
Indian Ocean and Jan-Oct 69% 2 months Persistent arthralgia Taubitz W et al. Clin Infect Dis 2007
South East Asia (69) 2006 13% 6 months
Sri Lanka Oct 2006 45% 14 days Arthritic disability Kularatne SA et al. J Trop Med 2012
Galagedara-Madige 24% 7 months
village in Kandy District 8% 12 months
(513) 2,7% 36 months
Italy (250) 2007 66,5% 12 months Myalgia, asthenia, arthralgia Moro ML et al. J Infect 2012
Japan (15 imported 2005 6/15 Persistent arthralgia MizunoY et al. JInfect Chemother 2011
cases) (40%) 1/6 erosive arthritis and tenosynovitis
Et bien d’autres études…Arthralgies chroniques - M6
757 gendarmes, Cou 54,1%
Ile de la Réunion, 2006 Epaules 46,2 %
6 mois après le début
672 réponses 28,0 % Dos Coudes 31,3 %
M: 95%,
âge moyen: 40 ans
Poignets 71,0 %
14,1 % Hanches
126 CHIK+ Mains 82,1 %
86% 51,3 % Genoux
arthralgies chroniques
70,9 % Chevilles
29,6 % Talons
68,7 % Pieds
Simon F, données personnelles
24Enraidissement articulaire – M6
Epaules 88,5 %
95,5 % Dos Coudes 88,2 %
Poignets 85,1 %
40,0 % Hanches F Simon, collection personnelle
Mains 80,8 %
83,9 % Genoux
65,1% Chevilles
76,9 % Pieds
F Simon, collection personnelle
Simon F, données personnelles
25Surmorbidité articulaire… même après guérison !
Douleur
Raideur
Œdème
CHIK+non guéris
CHIK+guéris
CHIK-
Marimoutou C et al. Medicine 2012 ;91(4):212-9
26Manifestations chroniques à 6 ans
Symptômes rhumatismaux Autres symptômes
>1 fois / mois 2008 2012 >1 fois / mois 2008 2012
CHIK+ CHIK+ CHIK- CHIK+ CHIK+ CHIK-
Douleur 83 70 35 Fatigue 17 60 32
Raideur 82 53 18
Céphalée 14 42 29
Gonflement 50 20 2 Dépression 4 21 6
Cohorte de gendarmes
Reunion, 2006
Suivi 2008-2012 Marimoutou C et al. BMC Musc Dis 2015 27Impact prolongé sur la qualité de vie à 6 ans
PF
100
80
MH RP
60
40 CHIKV+
2012
20
2008
RE 0 BP
CHIKV-
2012
2008
SF GH
VT
Marimoutou et al. Clin Microbiol Infect 2015Deux cadres cliniques distincts
Troubles Rhumatismes
musculosquelettiques inflammatoires chroniques
Pas de synovite Présence de synovite
Atteintes abarticulaires +++ Arthrites vraies
Localisés ++ Polyarthrite rhumatoïde ++
Multifocaux ++ Poussée de spondyloarthrite
Diffus + Polyarthrite inclassée
RS3PE
> 99% < 1%
Simon F et al. French guidelines on chikungunya, Med Mal Infect 2015 29Troubles musculosquelettiques post-CHIK • Quasi-totalité des patients souffrants • Mécanismes intriqués – Inflammation articulaire initiale – Lésions pré-existantes – Hyperusage prolongé – Déconditionnement musculaire • Atteintes abarticulaires nombreuses et variées – Tendinites, ténosynovites, fasciites, bursites – Enthésites – Œdème sous-cutané des extrémités • Cascade dégénérative une clinique complexe
Ténosynovites et tendinites
F Simon, collection personnelle F Simon, collection personnelle F Simon, collection personnelle
F Simon, collection personnelle F Simon, collection personnelle
F Simon, collection personnelle
31Evolution des TMS avec le temps
F Simon, collection personnelle Coll. F Simon
1-3 mois 4-6 mois 7-12 mois 13-18 mois
F Simon, collection personnelle
• Amélioration incomplète, puis rebond
• Evolution centripète
– Réponse adaptative pour protéger les articulations distales enflammées
– Atteinte secondaire mécanique des grosses articulations et de l’axe
E Javelle, CHU Martinique
Données RCP post-CHIK, HIA Laveran, Marseille 32Syndromes canalaires
• Syndromes du canal carpien : surincidence
F Simon, collection personnelle
– Prise en charge médicale en première intention
• Autres localisations plus rares
– Syndrome du canal tarsien, névralgie d’Arnold…
Puccioni-Sohler et al. IJID 2016 Kularatne et al. J Trop Med 2012
Simon F et al. French guidelines on chikungunya, Med Mal Infect 2015Douleurs
• Situation fréquente et sous-traitée
– Recours insuffisant aux antalgiques classiques et aux AINS
– Chronicisation
– Mécanismes ? Somatique, dépression, atteinte des petites fibres…
• Composante neuropathique fréquente : une fois sur 5
– Dysesthésies, allodynie palmaire et plantaire
– Inefficacité du traitement antalgique & AINS
– Impact plus marqué sur la qualité de vie
– Intérêt du questionnaire DN4
– Traitement antineuropathique
De Andrade DC et al, BMC infect Dis 2010 Javelle et al, BVS 2014Rhumatismes inflammatoires chroniques post-CHIK
• Moins de 1% des cas
• Continuum de l’infection aiguë vers le rhumatisme chronique
• Présence des critères diagnostiques de RIC (EULAR)
• Quatre types de rhumatisme inflammatoire post-CHIK
– Polyarthrite rhumatoïde, la plus fréquente
– Polyarthrite inclassée
– Poussée de spondyloarthrite (forme périphérique)
– RS3PE
• Alerte : raideur ou œdème des mains, corticodépendance
Bouquillard E, Combe F, Joint Bone Spine 2009 Malvy D et coll., BMC Infect Dis 2009
Ribera A et coll., Med Trop 2012 Blettery et al. Arthr Rheum 2016 Foissac M. et al. Emerg Infect Dis 2015E Javelle, collection personnelle
F Simon, collection personnelle F Simon, collection personnelle
F Simon, collection personnelle
E Javelle, collection personnelle F Simon, collection personnelle
36Traitement des manifestations persistantes, principes
Trois piliers
Recommandations nationales chikungunya, novembre 2014Chemin de soins des patients souffrant de post-chikungunya
38Chikungunya, le poids de la surmobidité articulaire chronique
Tous les patients ayant été infectés
Nombre de
cas cumulés
Asymptomatiques
Guéris complètement
TMS sans synovite
RIC
Mois Années
Epidémie Période post-épidémique …
Fin de l’épidémieChikungunya chronique : l’ambition d’une morbidité réduite
Tous les patients ayant été infectés
Nombre de
cas cumulés Pour tous,
traitement Asymptomatques
optimal Guéris complètement
RIC
Diagnostic
et
DMARD
TMS
Symptomatiques sans
avec RICsynovite
Mois Années
Epidémie Période post-épidémique …
Fin de l’épidémieLes arbovirus neurotropes : flavivirus, alphavirus, phlebovirus
Encéphalites
West-Nile équines
(Est, ouest, Vénézuéla)
Encéphalite
japonaise
Encéphalite à
Zika tiques
Encéphalite
Fièvre de
de St-Louis la vallée
du Rift
ToscanaComplications des flavivirus neurotropes (hors Zika)
West Nile, complications tardives
• Séquelles neurologiques des encéphalites, myélites,
paralysies…
– Déficits, comitialité
• Manifestations subjectives
– Après infection aiguë : > 50% en cas de fièvre après J90, 75 % en cas
d’atteinte nerveuse
– Syndrome de fatigue chronique
– Baisse ressentie des capacités cognitives, très rarement confirmée à
moyen terme, comparable à des patients
– Altération de la qualité de vie
Sejvar. Clin Infect Dis 2007;44:1617-24
Sejvar et al. J Neuropsychol 2008;2;477-99Sejvar. Clin Infect Dis 2007;44:1617-24
Encéphalite japonaise
• Une endémie asiatique rurale
– Cycle enzootique
– Culex, vecteurs principaux
• Une morbimortalité élevée
– 67,900 case annuels dont 20 à 30% de décès
– 30 à 50% des survivants avec des sequelles neurologiques
• Déficits, comitialité
45Zika, infection aiguë souvent bénigne
• Majorité de formes
asymptomatiques
ou aiguës non compliquées
46Zika, complications neurologiques aiguës rares et graves
• Syndromes de Guillain-Barré
– Incidence X 20
– Précoce; évolution rapide : installation 6j, plateau 4j
– 29% nécessitant assistance respiratoire
– Récupération en plusieurs mois
• Méningo-encéphalite, myélite, méningite aiguë
Cao-Lormeau et coll. Lancet 2016
Broutet N et coll. N Engl J Med 2016Zika, microcéphalie, conséquences lourdes
• Microcéphalie
– Conséquence d’une infection maternelle en début de grossesse
– Embryofoetopathie grave : arrêt du développement cérébral
– Séquelles cognitives majeures
– Conséquences sociales lourdes
Cao-Lormeau et coll. Lancet 2016
Broutet N et coll. N Engl J Med 2016Mesurer le poids des complications, dont les séquelles
Le Beaud D Popul Heath Metr 2011 49L’impact de la chronicité en santé publique
Le Beaud D Popul Heath Metr 2011 50Nécessité réponse de santé publique non « dengue-like »
pour les arboviroses avec conséquences cliniques prolongée
post-épidémie
épidémie
51Réponse multidirectionnelle aux crises sanitaires
Lutte antivectorielle
Formation Décisions politiques
Formation Décisions politiques
Surveillance Adaptation du système de santé
Surveillance Adaptation du système de santé
Recherche
Bonnes pratiques de soins Recherche
Bonnes pratiques de soins
Implication sociale
Implication sociale
Communication
Communication Financement
Financement
Production d’outils dédiés
Production d’outils dédiésIntérêt de créer d’emblée une filière dédiée
Communication
Population
+
Orientation
Traitement de
premier recours
Orientation des cas
complexes
Prise en charge spécialisée
multidisciplinaire
Recherche à
chaque niveauDe la dengue au chikungunya, vers une évolution de la réponse de santé publique • Arboviroses biphasiques • Autres infections avec évolutivité • Attentats • Accidents industriels type SEVESO
Pr Fabrice SIMON
Service de pathologie infectieuse et tropicale
Hôpital d’instruction des armées LAVERAN
Bd LAVERAN
13013 Marseille - France
+ 33 4 91 61 72 48
simon-f@wanadoo.fr
fabrice2.simon@intradef.gouv.fr
chikungunya.laveran.marseille@gmail.com
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