FOIE ET SURCHARGE PONDERALE MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES - INSERM U764 Hépato-gastroentérologie
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
FOIE ET SURCHARGE PONDERALE
MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Hépato-gastroentérologie INSERM U764
Antoine Béclère Clamart
Clamart
Gabriel Perlemuter – Sylvie Naveau
Surcharge pondérale en France
% population
1ère cause
41,6 % d’élévation des
transaminases
3e cause cirrhose
Alcool : 1500 à 2500 par million
VHC : 45000
NAFLD : 8 % obèses - 10000
ObEpi 2006
Evolution du périmètre abdominal
en France
cm
ObEpi 2006
Foie normal Stéatose : foie gras
STÉATOSE Accumulation de gouttelettes de triglycérides dans les hépatocytes Microvésiculaire Macrovésiculaire Longtemps considérée comme une maladie bénigne Absence de complication ?
STÉATOHÉPATITE NON ALCOOLIQUE Stéatopathie non alcoolique (NAFLD) Stéatose Stéatohépatite non alcoolique (NASH) Fibrose – cirrhose Forme d'hépatite chronique Modifications histologiques semblables à celles induites par l'alcool Absence de consommation d'alcool
Les stéatoses non-alcooliques
Associées à l’insulino-résistance
Diabète, obésité, hyperlipidémie
syndrome des ovaires polykystiques
Causes nutritionnelles
Dénutrition, cachexie, amaigrissement rapide
Chirurgie gastrointestinale
Nutrition parentérale
Métaboliques ou génétiques
Grossesse, lipodystrophies, glycogénoses, dysbétalipoprotéinémie
Médicamenteuses
Corticoïdes, amiodarone, methotrexate, tamoxifène, aspirine, inhibiteurs
calciques, tétracyclines
Autres
Stéatose: lésion à risque de tumeur ?
Risque relatif de décès par cancer chez
l’homme aux USA de 1982 à 1998 en
fonction de l’IMC
Calle EE N Engl J Med 2003
Syndrome métabolique
Syndrome d’insulino
-résistance
International Diabetes Federation (IDF)
Obésité tronculaire
Périmètre abdominal ≥ 94 cm (homme) ou ≥ 80 cm (femme)
Au moins 2 des paramètres suivants
Triglycérides ≥ 1,50 g/l [1,7 mmol/l] ou hypertriglycéridémie traitée;
HDL-cholesterol < 0,40 g/l [1,0 mmol/l] (homme) ou < 0,50 g/l [1,3 mmol/l]
(femmes) ou hypercholestérolémie traitée
Pression artérielle systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mmHg) ou
HTA traitée
Glycémie ≥ 1,0 g/l [5,6 mmol/l ] ou diabète de type II traité
www.idf.org/webdata/docs/Metabolic_syndrome_definition.pdfStéatose et syndrome métabolique
La prévalence de la stéatose augmente avec la
présence des différents facteurs du syndrome
métabolique
HTA : OR NASH 5,2 [2,0 – 13,5]
Syndrome métabolique
• Homme OR NASH 4,0 [2,63 – 6,08]
• Femme OR NASH 11,2 [4,85 – 25,87]
Knober QJM 1999
Dixon Gastroenterology 2001
Hamaguchi Ann Inter Med 2005Théorie des 2 étapes
Insulino-résistance
Etape 2
Etape 1
OBESITE
20 %
Stress oxydant
Cytokines
Adipokines
Endotoxines
NKT
Day Gastroenterology 1998ACTIONS DE L’INSULINE
Inhibition de la production de glucose
INSULINE
AGL
TG
TG
TG
TG
Augmentation de l’utilisation du glucose
Inhibition de la lipolyseInteraction gènes / environnement
Environnement
Gènes impliqués dans
- apports caloriques
l’insulino-résistance
- activité physique
Cellules β Cellules β
normales susceptibles
Obésité/insulino-résistance
Cellules β Cellules β
- fonction - Dysfonction
- nombre - Apoptose
Hyperinsulinémie compensée Diabète
Tolérance au glucose correcte Kahn Nature 2006Déficit de sécrétion en insuline « Glucolipotoxicité » : cercle vicieux évoluant sur ≈ 20 ans Kahn Nature 2006
Muscle et insulino-résistance
Vieillissement
Défaut d’exercice
Diminution β-oxydation des acides gras
Déficit fonction mitochondriale
Accumulation des acides gras
Résistance à la voie de signalisation de l’insuline
INSULINO RESISTANCE
Begriche Mitochondrion 2006Adipocyte et insulino-résistance
TG
TG Diminution production
TG
TG transporteur du glucose Hyperglyémie
GLUT-4
INSULINO-RESISTANCE
Obésité
Résistance à la voie de
Hyperinsulinémie
signalisation de
l’insuline
Begriche Mitochondrion 2006Foie et insulino-résistance Browning J Clin Invest 2004
Insulino-résistance et stéatose
Browning J Clin Invest 2004La stéatose : un nouvel équilibre
Relargage des
Synthèse hépatique
AG par le tissu
de triglycérides
adipeux
Veine porte
Artère hépatique Accumulation
STEATOSE
Utilisation
Oxydation Sécrétion
- mitochondriale - anomalie de la MTP
- peroxisomale
- microsomaleRupture de l’équilibre: de la stéatose à la stéatohépatite
Stéatose Acides gras
Mitochondrie Peroxysomes Microsomes
Réticulum endoplasmique
Formes réactives de l’O2 (ROS)
NF-κB Cytokines et Stéatohépatite
Chimokines
Déplétion en NKT
EndotoxinesStress oxydant
Browning
J Clin Invest 2004RÔLE CENTRAL DES CYTOKINES DANS LA
STEATOHEPATITE LIEE A L’OBESITE
- Inflammation
Endotoxines TLR 4 TNF - Chimiokines
LPS Kupffer - Migration leucocytaire
hépatique
TNF TGF β
TGF β
Hépatocyte Cellule stellaire
- Prolifération
- Apoptose
Fibrose
- Stress oxydatif
- Système anti-oxydant
Tilg N Engl J Med 2000TNF et stéatohépatite
NF- κB Inflammation
actif
Défaut
TNF Insulino-résistance
signalisation
insuline
Nécrose
Apopotse
Hépatocyte TGF β
Lésions mitochondriales
Perlemuter Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007Les endotoxines :
interaction foie - intestin
By-pass jéjuno-iléal : lésions hépatiques les
plus sévères
Bien montré pour l’hépatite alcoolique
Poltorak Science 1998
Poggi Diabetes 2007Le traitement antibiotique améliore
l’état du foie
% Poids foie / 8
7
* EAU
Poids total 6
5 ANTIBIOS
4
3
2
1
0
Témoin ob/ob
ALAT ASAT
600 600
500 500
400 400
(U/L)
(U/L)
p < 0,001
p < 0,001
300 300
200
* 200 *
100 100
0 0
J0 J15 J0 J15Le traitement antibiotique diminue
l’inflammation hépatique
Water ATB
X 20 X 20
60
lymphocytes (x103)
Number of hepatic
50
Water
40 * *
* Antibiotics
30
* *
20
10
0
CD4+T CD8+T NKT B NKDéplétion du foie en NKT
Expriment marqueurs
NK 1.1
Récepteur αβ des cellules T
CD4
Régulent la réponse TH1 versus TH2
La déplétion
Oriente la réponse immunitaire vers TH1: TNF, IFN γ
Est liée à une apoptose dans le foie (souris ob/ob)
Apport de NKT: amélioration stéatose
Li Hepatology 2004
Elinav J Pathol 2006Dialogue foie – tissu adipeux : les adipokines
Cytokines sécrétées par le tissu adipeux
Adipocytes
Macrophages
Adiponectine
Produite par adipocytes
Insulinosensibilisante et antiinflammatoire
Diminue dans l’obésité
Corrélation inverse avec la masse grasse et le niveau d’insulinorésistance
Leptine
Produite par adipocytes
Régule la satiété Le tissu adipeux n’est
Jouerait un rôle dans la fibrogenèse pas seulement un lieu
Autres adipokines: visfatine, vaspine de stockage des
graisses
Autres cytokines et chimiokines
mais un vrai tissu
TNF, IL-6
endocrine !Sd métabolique
Réponse
NASH
inadaptée
Profil
métabolique
normal
Réponse
adaptée
Deprés Nature 2006Le système cannabinoïde Cannabis Constituant de la marijuana Plus de 60 composés THC : delta9-tetrahydrocannabinol Deux récepteurs couplés aux protéines G CB1 CB2
Le récepteur CB 1
Exprimé dans
Système nerveux central
Système nerveux périphérique
Effets
Psychoactif
Analgésique
Orexigène
Antiémétiques
CB 1 est le récepteur de la marijuanaLe récepteur CB 2 Moins bien connu Exprimé dans Cellules immunitaires Effets Immunomodulateurs Antiinflammatoires
Les récepteurs CB 1 et CB 2 dans le foie Moins bien connus Faible expression CB 1 et CB 2 Les expressions pourraient être beaucoup plus larges Ouvertures de voies thérapeutiques nouvelles
Augmentation de l’expression
de CB1 en cas de cirrhose
Témoin
Cirrhose
Teixeira-Clerc Nat Med 2006L’inhibition de CB1 diminue la fibrose hépatique
Teixeira-Clerc Nat Med 2006Mais CB 2 inhibe la fibrose ! Activation of CB2 receptors reduces accumulation of human hepatic myofibroblasts: A novel antifibrogenic strategy in the liver ? ABSTR. J Hepatol 2004
Traitements Réduction pondérale Éviter l'alcool Traitement des facteurs de risque associés Diabète • Metformine Hyperlipidémie Hyperferritinémie • Saignées
Perte de poids
Médicaments
Pourraient être utile
Orlistat (Xénical)
2 études non
Sibutamine (Sibutral)
randomisées sur
Rimonaban l’élévation des ALAT
Chirurgie
Gastroplastie (anneau)
Bypass gastrique
Clarck Obes Res 2005 Mattar Ann Surg 2005
Harrison Aliment Pharmacol Ther 2004Perte de poids Diminue l’insulino-résistance Améliore l’histologie hépatique Progressive : 0,5 à 1 kg / semaine Perte trop rapide Jeûne, restriction calorique trop sévère Aggravation « paradoxale » des lésions du foie Mobilisation des réserves en AG toxiques pour le foie Activité physique 30 minutes de marche par jour Eviter l’alcool Andersen J Hepatol 1991 Palmer Gastroenterology 1990
Chirurgie bariatrique Gastroplastie verticale calibrée Anneau gastrique
Chirurgie bariatrique
Mathurin Gastroenterology 2006SENSIBILISATION A L’INSULINE Metformine Glitazones Troglitazone : hépatite fulminante Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos)
METFORMINE ET NASH
Metformin reverses fatty liver
disease in obese, leptin-deficient
mice
Hui Zhi Lin et al. Nature MedicineMETFORMINE ET NASH - homme
Marchenisi et al.
Lancet 2001PPAR α, γ PPAR γ Exprimé dans le tissu adipeux Rôle dans la différenciation adipocytaire Inhibe la voie NFκB Diminue chez le rat après consommation d’alcool PPAR α Exprimé dans le foie Rôle dans la β-oxydation Inhibe la voie NFκB Diminue dans le foie chez la souris après consommation d’alcool
AGONISTES PPAR Gamma
Rosiglitazone (Avandia)
Neuschwander-Tetri BA
Hepatology 2003Pioglitazone (Actos) : étude randomisée Belfort R. N Engl J Med 2006
Pioglitazone (Actos) : étude randomisée Belfort R. N Engl J Med 2006
TRAITEMENT HYPOLIPEMIANT
Fibrates
Gemfibrozil : amélioration des transaminases
600 mg/j 1 mois Basaranoglu J Hepatol1999
Statines
Atorvastatine : étude pilote ; amélioration
biologique et histologique
Horlander Abstr 2001
Atorvastatine ou UDCA
Amélioration transaminases et augmentation de la
densité du foie si atorvastatine
Kiyici Can J Gastroenterol 2003UDCA UDCA 13 – 15 mg/kg/j 2 ans Plus de 100 patients Histo non modifiée Lindor Hepatology 2004
UDCA
48 patients – 2 ans
15 UCDA/Vit E
18 UDCA/P
15 P/P
Dufour Clin Gastroenterol Hepatol 2006Antagoniste CB1 (rimonaban) et paramètres métaboliques Nissen, S. E. et al. JAMA 2008;299:1547-1560.
Effets secondaires Nissen, S. E. et al. JAMA 2008;299:1547-1560.
TRAITEMENTS
Limiter la peroxydation
Anti-oxydants
• Vitamine E
• Précurseurs du glutathion
Fibrates ?
Limiter l'action des cytokines
Metronidazole
Metformine
Probiotiques
Lin HZ et al. Nat Med 2000;6:998-1003Insulino-résistance
Coeur HTA Dyslipidémie Vasculaire
Foie
Pas de traitement spécifiquement hépatiqueHépato-gastroentérologie
Antoine Béclère
Pr Sylvie Naveau
Pr Gabriel Perlemuter
Dr Amani Asnacios
Dr Nadège Barri-Ova
Dr Barabara Dauvois
Dr Micheline Njike
Dr Axel Balian
INSERM U 764
Institut Paris-Sud sur les cytokines
Dr Anne-Marie Cassard-Doulcier
Mlle Hédia Boujedidi
Pr Dominique Emilie
Pr Gabriel PerlemuterConclusion: stéatose et surpoids Stéato-hépatite non alcoolique Maladie longtemps méconnue 1ère cause d’élévation des transaminases chez l’obèse 3e cause de cirrhose La PBH permet d’évaluer le pronostic Fibrose Cirrhose Pas de traitement véritablement satisfaisant Etroitement associée au syndrome métabolique Aggrave les autres maladies du foie : VHC, alcool
Alcool et surpoids
Surpoids
Facteur de risque de cirrhose
Surpoids > 10 ans OR=2,15
IMC et glycémie
Facteurs de risque indépendants de fibrose au cours de
l’hépatite alcoolique
Naveau Hepatology 1997
Raynard Hepatology 2002Surpoids et VHC
CAPSIDE VHC
TG apo B
Génotype 3
Stéatose virale
Assemblage MTP Capside VHC
Génotype non 3
Liée à une NAFLD associée
Défaut sécrétion VLDL
Accumulation TG
cytoplasmique
STEATOSE Perlemuter FASEB J 2002Hépato-gastroentérologie
Antoine Béclère
Gabriel Perlemuter
Sylvie Naveau
INSERM U 764
Institut Paris-Sud sur les cytokines
Amélie Bigorgne
Hédia Boujedidi
Laurence Delbos
Anne-Marie Cassard-Doulcier
Dominique Emilie
Gabriel PerlemuterInsulino-résistance
Tissu adipeux
Veine porte
↑ Acides gras libres Foie
↓ Captation glucose
↑ Production hépatique de glucose
↓ Synthèse de triglycérides
(néoglucogenèse)
↑ Synthèse de triglycérides StéatoseFoie et insulino-résistance
Afflux massif d’acides gras vers le foie
STEATOSE
Acides gras
MICROSOMES
MITOCHONDRIE PEROXYSOMES
réticulum endoplasmique
Formes réactives de l’O2 (ROS)TNF et inhibition de la voie de
signalisation de l’insuline
Tyr AKT
P
Ser
TNFLPS
TLR4
cytoplasme
IKB
NFKB Phosphorylation
d’IKB
NFKB IKB P
IKB
P
IKB
P
NFKB
noyauDéplétion du foie en NKT
Inhibition de l’apoptose par norépinéprhine
Li Hepatology 2000
Transfert adoptif NKT
Diminution stéatose
Elinav J Pathol 2006
Mais réponse systémique au LPS moins efficace !
Nagarajan J Immunol 2007Adipokines
Leptine
Produite par adipocytes
Régule la satiété
Jouerait un rôle dans la fibrogenèse
Résistine Mara Gastroenterology 2002
Proinflammatoire
Autres adipokines: visfatine, vaspine
Autres cytokines et chimiokines
TNF
IL-6 Favorise l’insulinorésistanceVous pouvez aussi lire
