Grippe A et Poumon Dr HAAS Hervé Hôpitaux Pédiatriques CHU Lenval - CFP2A - Paris
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Grippe A et Poumon
Dr HAAS Hervé
Hôpitaux Pédiatriques CHU Lenval
CFP2A – Paris
18 novembre 2010
Le virus Influenza
orthomyxovirus
• Virus A: espèces animales (oiseaux) et humaines
• Virus B: seulement humain, possibilité de
pandémie basse
• Virus C: peu sévère, rhinite
• 500 millions de personnes infectées par ce virus,
causant 250 à 500 103 décès par an
• Depuis 1977, 2 types de virus A circulants : H1N1,
H3N2 ,et virus B
C F Arias. Molecular Anatomy of 2009 Influenza Virus A(H1N1). Archives of medical research 40
(2009) 643-654
A(H5N1) aviaire
Futur virus pandémique ?
Taux de mortalité de 60 % depuis 2003 :
436 cas et 262 décès
Émergences de sous-lignées avec variation
du niveau de résistance aux antiviraux et
augmentation de la capacité de lien aux
récepteurs cellulaires α2,6-acide sialique
humains
Anhlan D et al RNA. 2010 Nov 10. [Epub ahead of print]
Le Virus Grippal A(H1N1)v
Réassortant virus porcin, humain et aviaire
4
Un ancêtre commun
A(H1N1) 1918 :
40 millions de décès dans le monde
La majorité par pneumonies secondaires
Raisons de cette hypervirulence ?
Liens avec A(H1N1)v 2009 ?
Expérience argentine – ICAAC 2009
Phase de réduction (hospitalisation)(pendant le pic épidémique)
Taux de mortalité chez les hospitalisés : 5,5%
100% de comorbidité
N=68
Ventilation
mécanique
Canada : du 26 avril au 26 septembre 2009
Taux de mortalité de 5 à
7% chez les hospitalisés
et ~20% en USI
Campbell A et al CMAJ 2010: 182(4): 349-55
Taux de mortalité en France Grippe H1N1 2009
Expérience argentine – ICAAC 2009 Phase de réduction (hospitalisation)(pendant le pic épidémique)
70% Kumar S et al PIDJ 2010; 29: 591-4
A(H1N1) 2009 ???
• Taux d’attaque secondaire :
45% à 52% au Canada
22 à 33% selon OMS
9% en Chine
• 10 à 36% asymptomatiques
• 30% des adultes de 18 à 64 ans avaient des titres
en anticorps protecteurs (Titres Hi ≥ 1:40) avant
les essais vaccinaux (rôle du vaccin saisonnier ?)
Papenburg J et al Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1033-41
Sikora C et al J Clin Virol. 2010 Oct;49(2):90-3
Cowling BJ et al N Engl J Med. 2010 Jun 10;362: 2175-84.
WHO 2009 Wkly Epidemiol Rec 84: 249 – 257
Liu SL et al J med Virol 2010; 82: 1985 - 95
Lau LL et al J Infect Dis. 2010 May 15;201(10):1509-16.
Greenberg MD et al N Engl J Med 2009; 25: 361: 2405 - 13H1N1 2009 et Pneumonie USA M. Moore CDC IDSA 2010 vancouver • 1/3 à 2/3 des hospitalisations avaient des signes de pneumonie radiographique • 29% des décès étaient associés à des signes évidents d’infection bactérienne (mais pb des échantillons prélevés et de la population étudiée) • Rôle majeur de SP et SA • Idem pandémies antérieures voire <
A(H1N1) 2009 et empyème parapneumonique chez l’enfant
Ampofo K et al Pediatr Infect Dis J. 2010 Oct;29(10):905-9.
Tous les 21 enfants hospitalisés pour empyème
avaient une histoire de syndrome grippal dans les 8
jours précédents
PCR grippe dans NP (n=15): 33% positif influenza A
SP isolé par PCR dans pus de plèvre dans 66% des
cas (20% de strepto pyogenes) vs 23% par culture
(sang+plèvre)• Coinfections virales avec maladie invasive à SP chez
enfants < 18 ans: 129 enfants dont 48% < 2 ans
• Pas de différence dans la présentation clinique et de
laboratoire chez les sujets avec une IPD avec ou
sans coinfection virale documentée
• Mais : différence significative en terme de mortalité
avec plus de décès si infection virale associée
• 42% de pneumonie, 22% bactériémie, 17%
méningites
• Influenza : 25% des cas/100% de pneumonies
• RhinoV et AdenoV: 21%/ VRS : 18%
Techasaensiri B et al Pediatr Infect Dis J. 2010 Jun;29(6):519-23.Caractère saisonnier des infections
à SP et lien avec influenza
Ampofo K et al Pediatrics 2008; 122: 229-37Protéines NP
Structure du virus A
Neuraminidase (NA) Protéines PB1, PB2 et PA:
protéines associées aux Dans l'enveloppe de la particule virale.
segments d'ARN pour former Rôle : rompre la liaison entre les molécules assemblées en un complexe.
les nucléocapsides. d'Hémagglutinine et les molécules d'acide sialique. Permettent la fabrication de
rôle aussi dans l'entrée des nouveaux brins d'ARN.
nucléocapsides dans le noyau Chacun des segments d'ARN du
Protéine Basique PB1 : virus est lié à un complexe
de la cellule infectée
enzyme ARN polymérase ARN « PB1, PB2, Protéines
PA ». M2
dépendante .
Canal permettant à des ions
capable de produire un nouveau brin
(protons ++) d'entrer dans la
d'ARN à partir d'un brin d'ARN initial
particule virale.
(ARN dépendante ).
Etapes permettant la libération
intervient dans la variabilité du virus
du contenu du virus dans la
Protéine Basique PB2 : cellule.
rôle lors du décodage de
l'information génétique pour la
fabrication des protéines.
Protéine Acide PA :
rôle lors de la formationProtéines
de NS1 ou protéines
nouveaux brins d'ARN « « non structurales »Hémagglutinine (HA)
négatifs » (nouveauxNon
virions). Protéine
présentes dans de l'enveloppe
la particule virale du virus, 2 sous-unités :
• sous unité HA1 : système Protéines
de « clé-serrure M1
»:
mais formées dans la cellule infectée
oùpartie extérieure (la « clé »)Protéines
elles resteront. de molécule
reconnaît une structure,
Protéines NEP Fabricationprécise : l'acideprotéines
de nouvelles sous-tendent
sialique (la l'enveloppe.
serrure), présente à la
permettent aux nucléocapsides surface de certaines
pour les futurs virions. cellules (cellules de l'épithélium
Forment des liaisons avec
nouvellement formées de sortir du respiratoire ++).
Chez certains types de virus grippal, d'autres protéines pour
noyau de la cellule, pour aller permet de• sous unité
bloquer HA2 : rôle dans la libération du contenu
le processus
dans le cytoplasme s'assembler du virus cellulaire
dans la cellule
assurer la structure de la
d’apoptose
avec les autres parties du virus. particule virale.Des variations antigéniques, à la
pandémie…
Les variations antigéniques des virus influenza humains
23Emergence de nouveaux virus de
sous type A
New Influenza A
(Swine Flu)
H1
Avian
Influenza
H9 H7
Russian H5 H5
Influenza
Hong Kong
Influenza H1
Asian
Spanish Influenza H3
Influenza
H2
H1 1998/9
1918 1957 1968 1977 1997 2003 2009
Kamps et al. Chapter 1: Influenza 2006. In Influenza Report 2006. Kamps – Hoffmann – Preiser. Flying Publisher; Kilbourne.
Emerg. Infect. Dis. 2006; 12 (1): 9-14; Ghendon Y Eur J Epi, 1994; 10:451-453Une évolution difficilement prévisible Miller M et al N England J Med 2009
Mécanismes du développement des
complications bactériennes secondaires
aux infections virales
3 mécanismes :
La destruction de l’épithélium respiratoire par le
virus augmente l’adhérence de la bactérie
L’induction par le virus d’une
immunosuppression peut entrainer une
infection bactérienne
La réponse inflammatoire à l’infection virale
peut réguler certains molécules utilisées
comme des récepteurs par les bactéries
Peltola V et al Pediatr Infect Dis J, 2004; 23:S87-97IN
Protéine NS1 VIT
R O
• Protéine non structurelle
• Antagonise la réponse IFN par plusieurs
mécanismes :
– Séquestration et protection de l’ARN double brin
– Inhibition du RIG-I/ MAVS (retinoic acide inductible gene I
protein)(Mitochondrial antiviral signaling protein)
composant de la reconnaissance antivirale
– Blocage des fonctions 2’,5’ oligoadenylate synthetase
(immunité innée)
• Antagonise la production d’IFN β induite par PB1-F2
Le Goffic R et al J of Immunol 2010, 185: 4812-23
McAuley JL et al PLoS, july 2010; vol 6 issue 7: 1-12IN
PB1-F2 VIT
R O
Petite protéine (87 – 90AA) encodée par gène
PB1 polymérase, non structurelle
Rapidement dégradée après expression et
non requise pour la replication virale dans
l’œuf ou dans les cultures cellulaires
Modulation de la réponse immune contre le
virus
Une seule mutation en position 66 augmente
la pathogénicité des souches telles que H5N1
ou 1918 IAV
Le Goffic R et al J of Immunol 2010, 185: 4812-23
McAuley JL et al PLoS, july 2010; vol 6 issue 7: 1-12IN
VIT
PB1-F2 R O
• Facteur d’exacerbation de l’IFN-β par la voie
NF-κB (directement et par la voie MAVS en déstabilisant la
membrane mitochondriale)(et non par la voie IRF3), ce qui
pourrait être en apparence au détriment du virus
• Or capacité effective uniquement dans les cellules épithéliales
équivalent d’une pression positive ?
• Inducteur d’apoptose uniquement sur les cellules immunes
(monocytes) et pas sur cellules épithéliales
• Expliquée par la différence fonctionnelle mitochondriale entre
cellules immunes et épithéliales
• Bouleverse le système immunitaire du Complexe Majeur
d’Histocompatibilité en le saturant d’un peptide inefficace
• Facteur proinflammatoire des cellules épithéliales pulmonaires
humaines
Le Goffic R et al J of Immunol 2010, 185: 4812-23
McAuley JL et al PLoS, july 2010; vol 6 issue 7: 1-12IN
PB1-F2 VIT
R O
• Augmentation de la cellularité dans le liquide
bronchoalvéolaire (cellules T, cellules dendritiques,
macrophages, et PNN)
caractéristique des virus aviaires
souches saisonnières adaptées à l’humain échouent a
créer une PB1-F2 capable de provoquer une inflammation
• modification du tissu pulmonaire :
- hypertrophie des pneumocytes de type II
- épaississement des septa alvéolaires
- infiltration significative de PNN et macrophages (++)
dans les régions intersticielles périvasculaires et les
espaces alvéolaires
- altération alvéolaire avec dépôt fibrineux et nécrose
hémorragique intraalvéolaire
Le Goffic R et al J of Immunol 2010, 185: 4812-23
McAuley JL et al PLoS, july 2010; vol 6 issue 7: 1-12IN
VIT
PB1-F2 R O
• Une PB1-F2 totale est exprimée par toutes
les souches aviaires mais l’analyse des
lignées après introduction de ces souches
chez l’homme ou le porc montre un troncage
durant l’adaptation à l’hôte mammifère
• H1N1 2009: PB1-F2 est tronquée et est non
fonctionnelle si elle est exprimée
Le Goffic R et al J of Immunol 2010, 185: 4812-23
McAuley JL et al PLoS, july 2010; vol 6 issue 7: 1-12Autres Médiateurs de
l’inflammation induit par Flu
• Tryptophan – catabolizing enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase :
surrégulé dans le poumon lors de l’infection grippale :
effet protecteur pendant la phase primaire de l’infection virale grippale
mais associé à l’augmentation de la croissance de SP pendant la phase
secondaire
associé à la production d’IL-10 dans l’induction de la tolérance cellulaire
de type T
van der Sluijs KF et al J Infect Dis 2006; 193: 214-22
• Platelet activating factor : NON
Mc Cullers J Infect Dis 2002; 186: 341 – 50
Mc Cullers Scand j Infect Dis 2008; 40 : 11-7
• NeuraminidasesEtude in vitro de l’adhérence bactérienne
Virus
déficient
en NA
Pneumocoque
déficient en NA
Cellules épithéliales A549 pré incubées avec virus influenza PR8 pendant 30 mn
(courte pour éviter la réplication virale et la synthèse de protéines) avant l’incubation
avec le pneumocoque R6 ou D39
Peltola VT and McCullers JA Pediatr Infect Dis J 2004; 23: S87 - 97Etude chez des souris de la synergie entre virus
Influenza et pneumocoque
Groupe Influenza:
injection intranasale
du virus PR8 suivie 7 j
après d’une injection
NaCl
Groupe Pneumocoque:
injection intranasale
de NaCl suivie 7 j
après d’une injection
du pneumocoque D39
Groupe Influenza puis
pneumocoque:
injection intranasale
du virus PR8 suivie 7 j
après d’une injection
du pneumocoque
Peltola VT and McCullers JA Pediatr Infect Dis J 2004; 23: S87 - 97Evaluation de la mortalité:
effet de l’Oseltamivir sur le Pneumocoque
• Utilisation de l’imagerie
par bioluminescence:
extension de la
pneumopathie dans
l’organisme des souris
• 3 groupes de 12 souris:
- Groupe contrôle: PBS
stérile + eau stérile +
Pneumocoque
- Groupe placebo:
injection Virus PR8 +
eau stérile +
Pneumocoque
- Groupe Oseltamivir:
injection Virus PR8 +
Oseltamivir +
Pneumocoque
McCullers JA, Bartmess KC J Infect Dis. 2003 Mar 15;187(6):1000-9.Traitement par antineuraminidases
Pourquoi casser les liaisons entre l'HA et l'acide sialique ?
• liaison indispensable car permet l'attachement du virus avant l’entrée
dans la cellule cible. Mais lorsque les nouveaux virions sortent de la
cellule, ils restent attachés à elle au niveau de l'acide sialique, plutôt
que d'aller infecter d'autres cellules. Les protéines NA permettent
donc de les détacher pour ne pas que ces nouveaux virions restent
bloqués.
• De plus, les nouveaux virions sont couverts d'acide sialique à leur
sortie de la cellule. Il faut détacher l'acide sialique de la surface des
virus pour empêcher qu'ils ne s'agrègent entre eux.
• Le mucus est riche en acide sialique et représente un leurre pour les
molécules d'HALouis Cruveilhier (institut pasteur)
en 1919
Si la grippe condamne …
les infections secondaires exécutent :
combinaison Influenza + Sp = 6ème cause
de mortalité dans le monde en 1997
Natl Vital Stat Rep 1999;47:27–37.Et en attendant ? • Intérêt de la vaccination grippale ? • Intérêt de la vaccination antipneumococcique ? • Intérêt des antiviraux et notamment de l’oseltamivir ?
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