Intérêt de la caractérisation moléculaire des cancers digestifs - Cindy NEUZILLET
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Intérêt de la caractérisation
moléculaire des cancers digestifs
Cindy NEUZILLET
MCU-PH, Institut Curie, Saint-Cloud
Université Versailles Saint-Quentin, Université Paris-Saclay
Liens d’intérêt en relation avec votre présentation
Board/consultant : Amgen, AstraZeneca, Baxter, Bristol-Myers Squibb,
Fresenius Kabi, Incyte Biosciences, Merck, MSD, Mylan, Novartis, Nutricia,
Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Servier
Financement recherche : Roche
Essais cliniques : AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, OSE Immunotherapeutics
3
Objectifs pédagogiques
• Connaître les principales anomalies moléculaires influençant la décision en
oncologie digestive
• Connaître les indications de la caractérisation moléculaire en oncologie
digestive
• Connaître les modalités pratiques de réalisation d'une caractérisation
moléculaire (matériel histologique nécessaire, circuit de la demande)
4
Introduction
• Évolution depuis les années 1990 :
chimiothérapie cytotoxique → thérapies “ciblées”
• Bénéfice démontré dans de nombreux types de
cancers, mais limité par les problèmes de
résistances et d’hétérogénéité inter-patient
• Nécessité d’identifier des biomarqueurs pour
sélectionner les patients pour ces traitements
→ concept de médecine personnalisée
Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2017 ; Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2018
5
Biomarqueurs
• Définition : “caractéristique qui est
mesurée et évaluée objectivement
comme indicateur d’un processus
biologique normal ou pathologique, Sang
ou traduisant la réponse
pharmacologique à une intervention Tumeur Histoire naturelle Traitement
thérapeutique”
National Institute of Health (NIH), 2001
100% 100%
Probabilité de
Probabilité de
• Différents types : Pronostic favorable
survie
survie
Avec traitement
- Diagnostiques Pronostic défavorable Sans traitement
- Pronostiques Temps Temps
- Prédictifs
BIOMARQUEURS Pronostique Prédictif
→ Biomarqueurs moléculaires Diagnostique Cliniques, moléculaires ou d’imagerie
tumoraux prédictifs
6
Classification ESCAT
ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets
Classes de I à V
Classe ESCAT Valeur clinique Implication clinique
Prêt pour l’utilisation en I : Couple altération moléculaire et Le traitement ciblé administré aux L'accès au traitement doit être
routine traitement ciblé associé à un patients présentant l’altération considéré comme la référence
bénéfice dans des essais cliniques moléculaire a montré une amélioration thérapeutique
des résultats cliniques dans les essais
cliniques prospectifs (randomisés ou non,
études basket/multi-tumeurs, avec
données de survie)
Expérimental II : Couple altération moléculaire et Le traitement ciblé administré à des Traitement à évaluer
traitement ciblé associé à une patients définis sur le plan moléculaire est prospectivement (registre ou essai
activité anti-tumorale, mais susceptible d’améliorer les résultats clinique)
l’amplitude du bénéfice est cliniques dans un type de tumeur (étude
inconnue rétrospective, ou prospective sans
données de survie), mais des données
supplémentaires sont nécessaires
Cible hypothétique III : Couple altération moléculaire et Le traitement ciblé a précédemment été Essai clinique à discuter avec les
traitement ciblé présumée démontré bénéfique pour un sous- patients
améliorer les résultats cliniques sur ensemble moléculaire défini dans un
la base d’essais cliniques dans autre type de tumeur (ou avec une
d’autres types de tumeur avec la mutation différente dans le même gène),
même altération l'efficacité est donc présumée mais non
7 prouvée
Plan
• Cancer colorectal
• Cancer oesogastrique
• Cancer du pancréas
• Cancers des voies biliaires
• Tumeurs stromales gastro-intestinales
8
Cancer colorectal - MSI
• Modification de taille des microsatellites responsable de mutations avec
décalage du cadre de lecture (taux de mutations x 25 vs. pMMR)
IHC PCR (Pentaplex) dMMR : déficience de réparation
MLH1 PMS2
MSH2 MSH6
MSI : accumulation d’erreurs
Mutations frameshift : protéines
dMMR/MSI = tumeurs tronquées, néo-antigènes
fortement immunogènes
(TIL, réaction lymphoïde Crohn-like)
9
Cancer colorectal - MSI
Tous les Lynch sont MSI… Mais l’inverse n’est pas vrai !
• En l’absence de mutation
constitutionnelle connue
INCa, 2016
• Comment se décider ?
- Mutation de BRAF + perte de MLH1 =
sporadique
- Hyperméthylation + perte de MLH1 =
sporadique
- Les autres cas = a priori Lynch
• Critères cliniques : risque d’erreur >
20%
15% des CCR, 4% des stades IV
Reco ASCO/accord d’experts TNCD :
Tester TOUS les patients CCR
10Cancer colorectal - MSI
Indications
Le statut des microsatellites doit être systématiquement déterminé par IHC
ou PCR chez les patients atteints de CCR pour 3 raisons :
• recherche d’un syndrome de Lynch, en particulier en cas de diagnostic de CCR avant 70
ans ou quel que soit l’âge en cas de cancers multiples du spectre du syndrome de Lynch
chez un même patient ou chez 2 apparentés au 1er degré, afin d’orienter le patient vers
une consultation d’oncogénétique (surveillance du cas index et des apparentés)
• au stade localisé : décision thérapeutique de chimiothérapie adjuvante pour les stades
II à haut risque (pas de chimiothérapie adjuvante si MSI sauf pT4b)
• au stade métastatique : marqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie
11Cancer colorectal - MSI
Immunothérapie
• Signal d’activité depuis 2015
Le et al, N Engl J Med 2015 ; Overman et al, J Clin Oncol 2018
• Phase III KEYNOTE-177 (Pembrolizumab)
André et al, N Engl J Med 2020
Attention aux
erreurs
diagnostiques
(faux positifs)
12Cancer colorectal - Mutations RAS
• Mutations activatrices KRAS ou NRAS (exons 2, 3 et 4)
• Résistance aux anti-EGFR (cetuximab, panitumumab)
EGF
Autre récepteur (ex. : TGFβR) EGFR
WT KRAS
0,7 WT KRAS
0,2 0,7 Genetic alteratio
0,2 2 32 3 Genetic alteration
GRB2 2,3 2,2 2,2
2,3 4,9 4,9 KRAS
KRAS exon 2 exon 2
GEFs 3,2 KRAS exon 3
Ras GDP 3,2 KRAS exon 3
2,5 37,7 KRAS exon 4
2,5 37,7 KRAS exon 4
GAPs Ras GTP NRAS exon 2
NRAS
NRAS exon 3 exon 2
Signalisation NRAS exon 4
NRAS exon 3
BRAF
RalGEF Raf p110 PI3K NRAS exon 4
p85 KRAS amplification
41,4
PTEN
BRAF
MET amplification
HER2 amplification
Ral GDP Ral GTP KRAS amplificati
MEK Akt 41,4
Effets MET amplificatio
biologiques
TSC1
TSC2
HER2 amplificati
ERK
FdT
Misale et al, Cancer Discov 2014
DUSP mTOR
13Cancer colorectal - Mutations RAS
Key: Adjuvant
Anti-EGFR Beva in the adjuvant se ng
Posi ve study
Nega ve study Regorafenib in
An angiogenics
Aflibercept in 2nd- chemorefractory Ramucirumab in
Ongoing Beva + an - line mCRC mCRC 2nd-line mCRC
It. Transla onal data EGFR mAb
Beva beyond
Beva first An angiogenic progression FOLFOXIRI
Doublet with beva Beva large triplet plus
approval in 1st- MKI in 1st/2nd-line Maintenance with
in 1st/2nd-line mCRC safety cohorts beva in mCRC
line mCRC mCRC beva
Metasta c
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Metasta c
An -EGFR
Cetux first Cetux and pani
Cetux vs pani
approval in KRAS as a monotherapy in Cetux in Cetux in Pani in 2nd/ Cetux with Beva vs cetux or
monotherapy in RAS super
chemorefractory predic ve chemorefractory 2nd-line 1st-line 1st-line cap or bolus Maintenance pani in 1st-line
chemorefractory wild-type
mCRC biomarker mCRC mCRC mCRC mCRC 5FU with cetux mCRC
mCRC
Adjuvant Cetux in the adjuvant se ng
Neuzillet et al, Pharmacol Ther 2018
14Cancer colorectal - Mutations BRAF V600E AMM
• Phénotype agressif • Phase III BEACON (Encorafenib – Cetuximab)
SG médiane CCRm :
11,4 mois (V600E)
Vs 60,7 mois (non V600E)
Vs 40,0 mois (WT)
Jones et al., J Clin Oncol 2017
Contingent mucineux
majoritaire : 27,5%
de la Fouchardière, The Oncologist 2019
(66% CCRm)
BRAF V600E BRAF non BRAF W T p
V600E
Âge, moyenne 68 58 60Cancer colorectal - Marqueurs émergents
Trastu. lapatinib Ph. II HERACLES
Sartore-Bianchi et al., Lancet Oncol 2016
Trastu. pertuzumab Ph. II MyPathway Non validés en routine
Amplifications Meric-Bernstam et al., Lancet Oncol 2019
HER2 T-DXd Ph. II DESTINY CRC01
ASCO 2020
Amplifications
MET Cetuximab tivantinib
Rimassa et al., Clin Colorectal Cancer 2019
AMM Transcrits de NTRK
larotrectinib mais fusion Larotrectinib, entrectinib
non remboursé ALK, ROS, NTRK Doebele et al., Lancet Oncol 2020
Pietrantino et al., JNCI 2017
Immunoscore
Mutation Anti-PD1/PD-L1, anti-CTLA4
Campbell et al., Cell 2017
POLE/POLD1 Guinney et al., Nature Med 2015
Mutation Anti-PARP
BRCA1-2/PALB2 Essais cliniques
16Tumeurs
Cancer oesogastrique - HER2 NON RÉSÉCABLES
(non validé en péri-opératoire)
Surexpression : 18% (12%-23%)
Abrahao-Machado et al,
World J Gastro 2016
Intestinal (33%) > Diffus (8%)
JOG (32%) > Estomac (21%)
Valeur pronostique ?
Bang et al, Lancet 2010
17Cancer oesogastrique - HER2
Echantillon tissulaire d’adénocarcinome oesogastrique
IHC HER2
Pièce opératoire
Pièce opératoire
Marquage
Marquage Pièce opératoire
membranaire faible
membranaire fort, Marquage
à modéré, complet,
complet, basolatéral membranaire Pièce opératoire
basolatéral ou
ou latéral sur ≥ 10% incomplet, minime Absence de
latéral sur ≥ 10% des
des cellules sur ≥ 10% des marquage ou
cellules tumorales
tumorales cellules tumorales marquage
Biopsie membranaire sur <
Biopsie Biopsie
Groupe (cluster) de 10% des cellules
Groupe (cluster) de Groupe (cluster) de
cellules avec tumorales
cellules avec cellules avec
marquage
marquage marquage Biopsie
membranaire fort,
membranaire faible
à modéré, complet, membranaire Absence de Standardisation méthode
complet, basolatéral
basolatéral ou minime quelque soit marquage Rüschoff et al, Virchows Arch 2010
ou latéral, quelque le % de cellules
soit le % de cellules
latéral, quelque soit
marquées Bartley et al, J Clin Oncol 2017
le % de cellules
marquées
marquées
Membranaire souvent incomplet,
IHC 3+ IHC 2+ IHC 1+ IHC 0 hétérogène ≠ cancer du sein
Positif Equivoque Négatif Négatif
Abrahao-Machado et al,
World J Gastro 2016
ISH non requise ISH ISH non requise
18Cancer oesogastrique - Marqueurs émergents
• Expression de PD-L1 : ≈ 40% des cancers
oesogastriques
• Expression par les cellules myeloïdes du stroma
> cellules tumorales (≠ mélanome ou poumon)
→ Score CPS = [nombre de cellules exprimant le PD-
L1 (cellules tumorales et stromales)] / [nombre total
de cellules tumorales] x 100
Thompson et al, Gut 2016
Cancer Genome Atla Research Network
Nature 2014
PD-L1 cellules PD-L1 stroma
tumorales
EBV 50% 94%
MSI-H 33% 45%
→ Meilleurs taux de réponse aux anti-PD-1
19Cancer oesogastrique - Marqueurs émergents
Immunothérapie – ESMO 2020
2017 2018 2019 2020
ATTRACTION-2 KEYNOTE-061 KEYNOTE-062 JAVELIN-300
Phase III L3+ Phase III L2 (PD-L1+) Phase III L1 (PD-L1+) Phase III L1 maintenance
Nivo vs placebo Pembro vs paclitaxel Pembro vs CT (non inf.) Avelumab vs CT
KEYNOTE-059 JAVELIN-300 KEYNOTE-062
Phase II L3+ Phase III L2 Phase III L1 (PD-L1+)
Pembro Avelumab vs CT Pembro + CT vs CT
• CheckMate 649 (LBA6-PR) : ADK gastrique et JOG L1M+ - Nivo + CT vs CT (Monde)
• Positive sur la SSP et la SG – d’autant plus de CPS élevé (cut off ≥ 5)
• Nouveau standard en L1 (mais à quand l’accès en France ?) pour CPS ≥ 5
• ATTRACTION-4 (LBA7-PR) : ADK gastrique et JOG L1M+ - Nivo + CT vs CT (Asie)
• Positive sur la SSP mais pas sur la SG (mais objectif stat. sur l’un ou l’autre des endpoints)
• Hypothèse : absence d’effet sur SG lié au traitement par immunothérapie
dans les lignes ultérieures ?
• KEYNOTE-590 (LBA8-PR) : ADK et CE œsophage et JOG L1M+ - Pembro + CT vs CT (Monde)
• Positive sur la SSP et la SG – d’autant plus de CPS élevé (cut off ≥ 10)
• Nouveau standard en L1 (mais à quand l’accès en France ?)
20Cancer du pancréas – Mutation germinale BRCA
Waddell et al, Nature 2015
Gourley et al.,
J Clin Oncol, 2019
Kaufman et al, J Clin Oncol 2014
21Cancer du pancréas – Mutation germinale BRCA AMM
AP avec gBRCA
Etude POLO seulement 5%-7% des patients Phase III
N=3315 screenés pour inclure 154
avec/sans histoire familiale
Golan et al., N Engl J Med 2019
22Cancer du pancréas – Mutation germinale BRCA
BRCAness somatique
Etude PRODIGE MAZEPPA (PI: P. Hammel)
Pre-study Induction mFOLFIRINOX
treatment
(inclusion Patients with controlled disease after 4 months of treatment
criterion)
Gene mutation analysis: BRCA, KRAS, EGFR, HER2, ATM, PALB2, RAD51..
BRCAness profile no BRCAness profile
M AZEPPA Germinal
Germinal analysis KRAS wild-type
Study mutation KRAS-mutated
Randomization
treatment
Singhi et al., Gastroenterology 2019 2:1
Jusqu’à 15%-17% No germinal Oncogenetic Exclusion
Arm B
des AP mutation consultation
Durvalumab
+Selumetinib
until PD* Arm C
Inclusion Exclusion FOLFIRI
until PD
Arm A
Olaparib FOLFIRI
until PD until PD**
23Cancer du pancréas – Marqueurs émergents
ADK pancréatiques KRAS wild-type Profils NGS
MSI, BRCAness et
fusions
Singhi et al., Gastroenterology 2019 Pishvaian et al., Lancet Oncol 2020
24Cancers des voies biliaires
Nakamura et al., Nat Genet 2015
25Cancers des voies biliaires - Mutation IDH1 ATU
nominative
Phase III ClarIDHy
Critères d’inclusion lvoside nib
de lignes antérieures
Stratification selon nb
• Age ≥ 18 ans 500 mg / jour
Randomisation
pour mutation
Pré-screening
• Cholangiocarcinome confirmé histologiquement en continu
(n = 185)
• Mutation lDH1 confirmée par NGS (centralisé) (n=124)
IDH1
• PS ECOG PS 0 ou 1
2:1
• 1-2 lignes antérieures (≥ 1 avec gemcitabine
ou 5FU) D ou ble a ve u gle
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1
• Fonctions hématologiques, hépatiques et Pla ce bo
rénales normales (n = 61)
NCT02989857 Surveillance de la sécurité
par un comité indépendant
Obj e ct if pr incipa l : SSP en relecture indépendante aveugle
Obj e ct ifs se conda ir e s: sécurité et tolérance ; SSP en local ; SG ; réponse objective ; QdV ; pharmacocinétique
Abou-Alfa et al, Lancet Oncol 2020
26Cancers des voies biliaires - Fusion FGFR2
Phase II FIGHT-202
Pa t ie nt s Cohor t e A ( N = 1 0 0 )
Fusions/rearrangements FGFR2
• CCA localement avancé ou
métastatiques
• Statut FGF/FGFR documenté Pemigatininb
Cohor t e B ( N = 2 0 )
13,5 mg / jour
Autres altérations FGF/FGFR
• Progression après ≥1 ligne (2 semaines on, 1
1:1:1
semaine off)
• PS ECOG ≤ 2
Coh or t e C ( N = 2 0 )
• Fonctions hépatiques/rénales Pas d’altérations génétiques Obj e ct if pr incipa l : RO dans la
normales FGF/FGFR cohorte A en relecture indépendante
Molécules en cours d’évaluation
• Pemigatinib (Phase III)
• Infigratinib (Phase III)
• Derazantinib (Phase II)
• Futibatinib (Phase II)
Abou-Alfa et al, Lancet Oncol 2020
27Cancers des voies biliaires - Autres altérations
Cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA)
• VEGF
iCCA
• Mutations IDH1
• Gènes de fusions FGFR2
• Gènes de fusion NTRK1/2/3
• Mutations BRAF
• MSI Cholangiocarcinome péri-hilaire (pCCA)
• EGFR/HER2
pCCA
VB Cholangiocarcinome distal (dCCA)
• HER2/HER3
• MSI
Carcinome de la
vésicule biliaire (VB) dCCA
• EGFR/HER3
• MSI
Étude Cible Molécule(s) Phase
ROAR Mutation BRAF V600E Dabrafenib + II (n=33)
Wainberg trametinib
2019
MyPathway Surexpression/amplificati Pertuzumab + II (n=8 ampli./surexpressions
Javle 2017 on ou mutation HER2 trastuzumab et 3 mutations)
SUMMIT Mutation HER2 Neratinib II (n=19)
Harding 2019 Mosele et al, Ann Oncol 2020
28Synthèse
• Cancer colorectal : MSI, RAS, BRAFV600E - (HER2, MET, NTRK,
Immunoscore, CMS)
• Cancer oesogastrique : HER2 - (EBV, MSI, PD-L1)
• Cancer du pancréas : BRCA germinal
• Cancers des voies biliaires : NGS incluant IDH1, FGFR2
• Tumeurs stromales gastro-intestinales : KIT, PDGFRA
29Points forts 1. Les biomarqueurs tumoraux utilisés en pratique clinique dans les cancers colorectaux sont l’instabilité des microsatellites (MSI, recherche d’un syndrome de Lynch et orientation vers un traitement par immunothérapie), et les mutations de RAS (prédictif de résistance aux anti-EGFR) et de BRAF (mauvais pronostic et sélection pour le traitement par encorafenib/cétuximab) pour les tumeurs métastatiques. 2. Les biomarqueurs à rechercher dans les adénocarcinomes gastriques au stade avancé sont une surexpression d’HER2 (sélection pour le traitement par herceptine associé à la chimiothérapie de première ligne) et le statut MSI. 3. La présence d’une mutation germinale de BRCA1/2 permet la prescription d’un traitement de maintenance par olaparib chez les patients atteints d’adénocarcinome du pancréas métastatique contrôlé après au moins 4 mois de chimiothérapie comportant un sel de platine. 4. Dans les cholangiocarcinomes intra-hépatiques, la réalisation d’un profil moléculaire par séquençage de type NGS incluant la recherche de mutations IDH1 et de translocations FGFR2 est une indication validée par l’ESMO (prescription de thérapies ciblées). 5. Les mutations de KIT et PDGFRA doivent être recherchées dans le cadre de la caractérisation des tumeurs stromales gastro-intestinales.
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