FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE - Risque de stéatopathies Influence de l'obésité sur les maladies hépato-biliaires Obésité et transplantation ...
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FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE
Risque de stéatopathies
Influence de l’obésité sur
les maladies hépato-biliaires
Obésité et transplantation
hépatique
FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE Risque de stéatopathies
OBESITE et FOIE : LES LESIONS *
• Stéatose isolée ou non : 90 % stéato-hépatite**
• Inflammation : 30 à 50 % non alcoolique
• Fibrose : 10 à 25 % et hépatosidérose
• Cirrhose : 3 à 5 % dysmétabolique
• Foie normal : 10 %
* Palmer M, Gastroenterology, 1990, 90, 1408-13
** - Femme, trouble glycorégulation, hyperlipidémie,
évolution ± lente
- autres étiologies-
Prévalence
Obèses (1) : Stéatose 70 % (90 %)
Stéatohépatite 30 % (50 %)
NASH (2) : Insulinorésistance 98 %
Syndrome polymétabolique 87 %
Cirrhoses cryptogéniques (3) : Obésité 73 %
Diabète 53 %
(*) Obésité morbide
(1) Angulo¨P.
Angulo¨P. N Engl J Med 2002, 346: 1228
(2) Chitturi S. – Hepatology 2002, 35: 373
(3) Lin HZ – Nature Medecine 2001, 6: 998
STEATOSE Lésion hépatique la plus fréquente : 149 PBF avec cytolyse : stéatose 63% • Alcoolisme • Obésité pathologies intriquées • Diabète * Huntorantz R, Scand J Gastroenterol, 1986, 21, 109-13
STEATO-HEPATITE
LUDWIG 1980
Hépatopathie non alcoolique : ressemble
histologiquement à une hépatite
alcoolique
Non alcoolique < 40 g/j
en fait : F 20 g, H 30 g
Maléate de perhexiline, amiodarone
Bypass intestinal, maladie de Wilson
STEATO-HEPATITE
(NASH SYNDROME)
4500 ans d ’histoire
20 ans de polémique
MEIDOUN VIème dynastie
2500 ans avant J.-C.
Élevage d ’oies foie gras
Canards migrateurs : avant la migration (foie x 7 ou x 8)
après la migration (foie normal)
Gavage avec boules de céréales broyées
Rome (foie avec figues séchées : FICATUM)
STEATO-HEPATITE Obésité 73 % (39 - 100 %) Diabète sucré 42 % (1 - 75 %) Hyper TG 47 % (21 - 81 %)
CLINIQUE Souvent asymptomatique : 70 % Symptômes : 30 % Asthénie Douleur hypochondre droit Hépatomégalie HTTP et IH = S de cirrhose
SIGNES BIOLOGIQUES
ALAT, ASAT : 2 - 3 N ; ALAT / ASAT > à 1 ;
γ GT ; PA ± ; Bilirubine normale
Glycémie ; TG ; Cholestérol
Uricémie
Echographie : foie hyperéchogène,
Scanner : hypo-dense
IRM : hyper-intense en T2 en phase
hypo-intense en opposition de phaseECHOGRAPHIE Foie normal Foie hyperéchogène
SCANNER Stéatose modérée Stéatose importante
DETECTION GRAISSE
En phase Opposition de phase
Absence de stéatoseDETECTION GRAISSE
En phase Opposition de phase
StéatoseDISCUSSION (1)
En phase Opposition de phase
Stéatose hétérogèneHISTOLOGIE
Stéatose
Hépatocytes ballonisés
Nécrose
Infiltrat à polynucléaires
Corps de Mallory : non strictement indispensable
Lésions plus importantes :
fibrose ± expansive cirrhoseCORPS DE MALLORY
FIBROSE OH
NASH
FIBROSE OH
NASH FIBROSE
CAUSES SECONDAIRES DE
STEATOPATHIE METABOLIQUE
• Kwashiorkor (malnutrition protéique sévère)
• Nutrition parentérale totale
• Chirurgie bariatrique
- By-pass jejuno-iléal *
- Résection du grêle étendue **
- Diversion biliopancréatique
• Diverticulose du grêle avec pullulation
microbienne
• Déficit en carnitine (primitif ou secondaire)
* Actuellement abandonné
** Surtout si perte de poids brutaleCAUSES SECONDAIRES DE
STEATOPATHIE METABOLIQUE (suite)
• Virus B et C, CBP, Hépatite autoimmune,
• Déficit en α antitrypsine, Hémochromatose
• Déficits congénitaux du métabolisme
- Maladie de Weber-Christian, de Wilson
- Abetalipoprotéinémie
- Déficit en medium-chain acyl-coenzyme A
dehydrogénase
- Autres : galactosemie, déficit en carnitine,
tyrosinémie etc…
• Lipodystrophies partielles ou généralisées
• Autres : - maladie de Turner
- Atteinte hypothalamique / hypophysaire ;
déficit en hormone de croissance
- Substances petro-chimiquesCAUSES SECONDAIRES DE
STEATOPATHIE METABOLIQUE (suite)
Médicaments
- amiodarone
- maléate de perhexiline
- analogues nucléosidiques
(didanosine, stavudine, zidovudine)
- tamoxifène, irinotecan, methotrexate
- tetracyclines
- nifedipine, diltiazien,
(stéatose avec fibrose mais peu de lésions
nécrotico inflammatoires)
- glucocorticoïdes (surtout stéatose)
- oestrogènes, 4 ’, 4 ’ ’ diethylaminoéthoxyhexestrolOBESITE et FOIE : LES LESIONS *
• Stéatose isolée ou non : 90 % stéato-hépatite**
• Inflammation : 30 à 50 % non alcoolique
• Fibrose : 10 à 25 % et hépatosidérose
• Cirrhose : 3 à 5 % dysmétabolique
• Foie normal : 10 %
* Palmer M, Gastroenterology, 1990, 90, 1408-13
** - Femme, trouble glycorégulation, hyperlipidémie,
évolution ± lente
- autres étiologies-HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE
• Surcharge hépatique en fer modérée (100 µmol/g, nl 36)
• Hyperferritinémie ( < 1000 ng/ml) mais CS normal
• Pas d ’intoxication alcoolique
• Un ou plusieurs composants du ∑ métabolique
• Pas de cause connue de surcharge en fer (HFE négative
; hétérozygote composite C 282Y / H 63 D ? )
• En outre stéatose et NASH (25 %), fibrose (12 %
….. cirrhoseStéatose
NASH
Hépatosidérose
dysmétaboliqueHISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 %
Obésité Stéatose
100 80
insulino-
résistance
lipolyse
hyperinsulinémieHISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 % 25 %
Obésité Stéatose Stéato-hépatite
100 80 ± fibrose
20
insulino- stress
résistance oxydatif
lipolyse peroxydation lipidique
hyperinsulinémie induction cytokines
activation FasHISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 % 25 % 10 %
Obésité Stéatose Stéato-hépatite
100 80 ± fibroseCirrhose
20 2
insulino- stress
résistance oxydatif
lipolyse peroxydation lipidique
hyperinsulinémie induction cytokines
activation FasHISTOIRE NATURELLE DES STEATOPATHIES
DANS L'OBESITE
80 % 25 % 10 % ?
Obésité Stéato-hépatite CHC
Stéatose ± fibrose Cirrhose
100 80 20 2
insulino- stress
résistance oxydatif
lipolyse peroxydation lipidique activité
hyperinsulinémie induction cytokines proliférative
activation Fas inhibition apoptoseFibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver Failure CancerBIOPSIE HEPATIQUE : SCORE METAVIR
F1 F2
F3 F4
F41.00 Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65
0.83 4682 patients
0.67 180 HIV-HCV
Hazard function
701 Alcohol
0.50
812 HBV
382 Hemochromatosis
0.33
2313 HCV
0.17 93 Steatosis BMI>25
200 PBC
0.00
0 20 40 60 Age in years 80PLACE DE LA BIOPSIE HEPATIQUE Triple intérêt • Fait la distinction entre stéatose isolée et NASH • Reconnaît la sévérité de la maladie en évaluant le degré de fibrose • Élimine d’autres hépatopathies
FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE
HTA
IMC > 31,3 H et 32,3 F
Dixon, 2001
Age
IMC > 28 ASAT/ALAT > 1
Age ≥ 50 ans DNID
Angulo, 1999
ALAT ≥ 2 x N
TG ≥ 1,7 mmol/l
Ratziu, 2000 Surcharge
ferrique hépatique
George 1998FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE Age Obésité Diabète sucré ASAT/ALAT > 1 Ferritine > 500ng/ml et/ou Surcharge en fer Association avec hépatosidérose dysmétabolique Lien entre insulinorésistance et surcharge en fer
INTERET DE LA BIOPSIE HEPATIQUE
• Fait la distinction entre stéatose isolée et stéato-hépatite
• Implication pronostique portant sur la fibrogénèse :
seuls les patients avec stéatohépatite progressent
vers une fibrose marquée,
vers une cirrhose,
ont une augmentation de la mortalité hépatique
par rapport à la population généraleEFFETS INDESIRABLES SEVERES ET
MORTALITE DE LA BIOPSIE DU FOIE
98 445 Biopsies du foie
% IC 95%
N
Effets 306 3.1 2.8 – 3.5
indésirables
Mortalité 33 0.3 0.2 – 0.5Bedossa et al, Hepatology 2003
TESTS NON INVASIFS • Marqueurs sériques – Fibrotest – Fibromètre • Elastométrie (Fibroscan®)
TESTS NON INVASIFS • Utiles pour différencier une fibrose minime (F0,F1) d’une fibrose sévère (F3,F4) • En l’absence de: – facteurs de confusion (inflammation, hémolyse) – co-morbidité – autre maladie associée • L’association d’un fibrotest et d’une élastométrie améliore la performance diagnostique
SCORES DE FIBROSE
Fibrotest Fibromètre
(Bioprédictive) (Biolavescale)
Bilirubine totale Age
GGT Urée
Haptoglobine Plaquettes
Apolipoprotéine A1 ASAT
α2 macroglobuline TP
Ac. hyaluronique
α2 macroglobuline
98€ (58€) Variable (50€) 0 - 0.1 : ~ 96 % de certitude de ne pas être F2, F3 ou F4 0.6 - 1 : > 90 % de risque d ’avoir une fibrose F2, F3 ou F4 entre 0.1 et 0.6 : il est conseillé de faire une PBH L ’indication de TTT est souvent fonction du stade de fibrose
LE FIBROSCAN
La sonde induit une onde
mécanique à travers le foie
La sonde mesure la vitesse de propagation de
l'onde sur 4 cm de long
Volume exploré
2.5 cm
1 cm ∅
4 cm
FibroScan : 1/500 du foieELASTROMETRY : PRINCIPLE
Stifness estimate in vivo
10 5 10 5 10 5
20 20 20
Depth (mm)
Depth (mm)
Depth (mm)
30 30 30
0 0 0
40 40 40
50 50 50
60 -5 60 -5 60 -5
0 20 40 60 % 0 20 40 60 % 0 20 40 60 %
Time (ms) Time (ms) Time (ms)
VS = 1.0 m/s VS = 1.6 m/s VS = 3.0 m/s
E = 3.0 kPa E = 7.7 kPa E = 27.0 kPa
F0 F2 F4FIBROSCAN ET FIBROSE
• Plus le foie est dur,
plus l'onde se
propage rapidement
• Valeurs : 2,5 à 75 kPaLE FIBROSCAN
•Pas de jeûne
•Durée de l'examen < 5 min
•10 acquisitions
•Médiane = valeur correcte
•Résultats en kPaINTERPRETATION DU FIBROSCAN
75 kPa
Cirrhose
Fibrose sévère 13-14
Absence de fibrose
Fibrose minime 9,5
8
2,5 Fibrose modéréeFIBROSCAN ET HEPATOPATHIES
de
r CHRONIQUES
al i
Av
F≥2 F≥3 F=4
de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97
Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90
Carrion VHC greffés 0,90 0,93 0,98
Corpechot CBP CSP 0,92 0,95 0,96
Foucher Alcool 0,96
de Lédinghen NASH 0,86
de Lédinghen Pédiatrie 0,88
Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24
de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9
Foucher et al. DDW 2006
Marcellin P et al. AASLD 2005
de Lédinghen et al. EASL 2006
Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006 in press
de Lédinghen et al. AASLD 2005FIBROSCAN ET CIRRHOSE
75 kPa
Cirrhose
Fibrose sévère 13-15
Absence de fibrose
Fibrose minime 9,5
7
2,5 Fibrose modéréeLE FIBROSCAN ET SES LIMITES • Le FibroScan ne donne pas le diagnostic de la maladie hépatique ! • Le FibroScan s'interprète en fonction du contexte clinique • Intérêt du FibroScan dans le diagnostic et l'évaluation de la gravité des cirrhoses • Intérêt du FibroScan dans le suivi des malades
MARQUEURS NON INVASIFS DE FIBROSE
FIBROTEST ET ELASTOMETRIE
• Fibrotest > F1 ou F2
• Fibroscan : élasticité > 8 kPa : exploration
hépatologique (incluant la biopsie) et bilan
métabolique
• Si fibrotest ou fibroscan < à ces seuils :
simple surveillance hépatologique annuelle avec
bilan hépatique, marqueurs d’insulinorésistance
(insulinémie, HOMA) et évaluation non invasive
de la fibrose par fibrotest et fibroscan?
Attitude non validéeFOIE ET SYNDROME METABOLIQOE :
CONDUITE PRATIQUE
Alcool, VHB, VHC,
médicament, auto-immunité ?
Biopsie
élevées Echographie hépatique
foie - Age
hyperéchogène ? - Syndrome
lithiase ? métabolique
- Surcharge ferrique
ALAT
- Suspicion cirrhose
stéatose NASH cirrhose
± fibrose
Mesures
normales hygiéno-diététiquesSTRATEGIES THERAPEUTIQUES • Obtenir une régression durable des complications métaboliques • Les effets métaboliques bénéfiques peuvent apparaître dès la perte de 5 % du poids initial • Chez certains patients, en outre amélioration des lésions histologiques (Huang MA, AM J Gastroenterol, 2005, 100, 1072-81) • Etude japonaise : réduction du taux des aminotransférases chez tous les patients ayant perdu 5 % ou plus du poids sur une durée d’un an (Suzuki A, J Hepatol, 2005, 43, 1060-6 • Malheureusement la proportion de sujets ayant atteint cet objectif n’a été que de 6 % • Faible observance (abandon de 30 à 40 %)
EFFET DE LA PERTE DE POIDS (-8%)
SUR LA STEATOSE HEPATIQUE ET L’INSULINEMIE
Insulinémie
% Stéatose de base mUI/l
12 20
9 15
- 38 %
6 10
3 5
0 0
Avant Après Avant Après
TIIKKAINEN M – Diabetes, 2003, 52: 703STRATEGIES THERAPEUTIQUES ET
STEATOSE PURE
Correction des autres anomalies métaboliques de
l’insulinorésistance
• Les règles hygiéno-diététiques paraissent
suffisantes
• Surveillance annuelle du bilan hépatique
• La stéatose pourrait continuer à aggraver
l’insulinorésistance, l’HTA et le diabèteSTRATEGIES THERAPEUTIQUES ET
STEATOSE PURE (suite)
Correction des autres anomalies métaboliques de
l’insulinorésistance
Les sujets avec stéatose sont à risque de développer à
moyen terme les autres complications du syndrome
métabolique (Adams LA, Gastroenterology, 2005, 129, 113-21),
d’où la surveillance hépatologique et métabolique :
stéato tests (Poynard T, Comp Hepatol, 205, 4, 10)
ou imagerie par résonnance magnétique
nucléaire (Szczepaniak LS, Am J Physio Endocrinol Metab, 2005, 288, E462-8)
à valider.LA STEATOHEPATITE : STRATEGIE
THERAPEUTIQUE
Risque hépatologique avec progression de la fibrose
• Mêmes règles hygiéno-diététiques
• Traitements pharmacologiques spécifiquement ciblés
de la stéatohépatite
1 - en cas d’échec ou d’inapplicabilité de mesures
hygiéno-diététiques
2 – en cas de fibrose hépatique significative
mais aucun produit n’a l’AMM
aucun n’a fait l’objet d’études randomisées et
contrôlées sur un grand effectif.LA STEATOHEPATITE : STRATEGIE
THERAPEUTIQUE (suite)
• Metformine
• Glitazones, surtout s’il existe un diabète
associé,
• Effets secondaires limitant leur utilisation,
• La moitié des patients semblent répondre
• D’autres approches thérapeutiques sont
nécessaires : anti-oxydants, anti-fibrosants,
hépatoprotecteurs, molécules anti-apoptotiques
(acide ursodésoxycholique)STEATOHEPATITE : STRATEGIE
THERAPEUTIQUE (suite)
Insulino résistance stéatose hépatique
Perte de poids réduction des graisses viscérales et
hépatiques
réduction de la production hépatique du
glucose
Pratique régulière exercice physique
Médicaments réduisant le poids
(rimonabant ?) le périmètre abdominal
les triglycérides
les anomalies lipidiques athérogènes
et favorisant la normalisation de la glycémie
= prévention et traitement de la stéatose hépatique?SYNDROME METABOLIQUE ET MEDICAMENTS:
CONSEILS PRATIQUES
• Doser les enzymes hépatiques avant l ’instauration
de tout trt médicamenteux +++.
• Hypolipémiants :
– surveillance régulière des ASAT, ALAT, CPK avec
fibrates (+ écho), statines et ézétimibe
– arrêt si ALAT > 3 x N.
• ADO : metformine ± sulfamides, glitazones
• Antihypertenseurs : intérêt des IEC, pas de
nifédipine ou de diltiazem (inhibiteurs calciques).
• Pas d ’amiodarone ni de tamoxifène.
• AINS : ibuprofène le moins toxique?STEATOHEPATITE METABOLIQUE :
CONCLUSION
• Maladie frontière entre plusieurs disciplines
• Collaboration étroite
• Seule une minorité de patients sont adressés
pour un bilan hépatique par les autres
spécialistes
• Dépistage : priorité d’où la nécessité de
techniques non invasives facilement
disponibles de quantification de la fibrose et de
la stéatoseSTEATOHEPATITE METABOLIQUE :
CONCLUSION
• Forme à évolution fibrosante aboutissant à la
cirrhose et au CHC : nécessité de traitements
pharmacologiques spécifiquement orientés vers
les lésions hépatiques
• Indications thérapeutiques précises restent
encore largement à définir
• Tout reste à faire dans l’évaluation rigoureuse de
l’efficacité des molécules candidates
• La recherche clinique et thérapeutique est une
priorité avec le soutien actif du plus grand
nombre de praticiens.Σ METABOLIQUE CHEZ LES ENFANTS *
3203 enfants (42,9 % noirs américains) de 8 à 17 ans, zone rurale de Caroline
du Nord
IMC, HTA, TG , HDL , intolérance au glucose, hyperinsulinémie
¼ surpoids
59,3 % anomalie d'un des constituants du Σ métabolique
27,4 % 2 ou plus
13,5 % 3 ou plus
8,3 % entre 8-9 ans avaient déjà 3 facteurs
péripuberté (10-13 ans) la plus touchée
Risque fille / garçons (RR : 1,6)
HDL 42,2 %, TG 8,6 %, hyperinsulinémie 16,1 %,
HTA 7,7 %, gly > 1.10 g/l 4,7 %
A Orlando, rien n'est accessible sans voiture
motorways et fast-foods
sucreries au roi de la ville, Disney…..
* Congrès de l'American Heart AssociationFOIE ET SYNDROME METABOLIQUE
Risque de stéatopathies
Influence de l'obésité sur les
maladies hépato-biliairesSTEATOSE
Fréquence Risque
Obésité 76 % Obésité
Alcool > 60 g/j 46 %
x 1,3 x2
Association 94 %
Témoins 16 % Alcool > 60 g/j
Bellentani, 2000HEPATITE CHRONIQUE C
ASSOCIATION STEATOSE – IMC
40
IMC m ± DS (kg/m2)
30
20
10
0
Stade stéatose 0 1 2/3
n 57 61 30
Hourigan, 1999HEPATITE CHRONIQUE C
ASSOCIATION STEATOSE – IMC - GENOTYPE
Génotype 3a Génotype 1
(n = 26) (n = 100)
Adinolfi, 2001FACTEURS DE RISQUE DE FIBROSE SEVERE
DANS L'HEPATITE CHRONIQUE C
OR IC (95 %) p
Age 1,1 1,02 - 1,20 0,002
Diabète type 2 6,5 1,10 - 38,50 0,040
NASH surajoutée 7,5 1,30 - 42,90 0,047
Ong, 2001OBESITE ET TRAITEMENT ANTIVIRAL
• IFN-PEG 2b et Riba 1000-1200mg/j
dose administrée/poids relativement faible
réponse thérapeutique.
réponse virologique prolongée
Poynard 1998, McHutchison 1998, Manns 2001PRINCIPAUX FACTEURS DE FORMATION DES CALCULS DE CHOLESTEROL
FOIE ET SYNDROME METABOLIQUE • Risque de stéatopathies • Influence de l’obésité sur les maladies hépato-biliaires • Obésité et transplantation hépatique
FREQUENCE DE L'OBESITE CHEZ LES
PATIENTS TRANSPLANTES. USA, n = 18 172
(1988-96)
IMC %
Surpoids > 25 33
Obésité > 30 14
Obésité sévère > 35 5 21
Obésité morbide > 40 2
Nair, 2002RESULTATS DE LA TH
CHEZ LES PATIENTS OBESES
Témoins Surpoids Obésité Obésité Obésité
sévère morbide
NFPG 6% 7% 7% 9% 10 % *
Survie greffon
1 an 75 % 75 % 76 % 74 % 72 %
2 ans 70 % 70 % 70 % 68 % 64 %
Mortalité
30 jours 6% 7% 8% 8% 12 % *
1 an 16 % 14 % 14 % 18 % 22 % *
5 ans 44 % 46 % 47 % 51 % * 57 % *
Causes de décès
Infections 39 % 39 % 42 % 32 % 44 %
Cardio-vasc. 16 % 20 % 22 % * 28 % * 27 % *
AVC 9% 7% 6% 4% 6%
Mortalité op. 6% 7% 6% 10 % 7%
* p < 0,05 Nair, 2002FREQUENCE DE L'OBESITE AVANT ET APRES TH
40
% obésité (IMC > 30)
30
20
10
0
n = 774 n = 535 n = 542 n = 364 n = 203
4 mois 1 an 2 ans 3 ans
pré-TH post-TH Everhart, 1998RECIDIVE DE LA NASH APRES TH POUR
CIRRHOSE CRYPTOGENETIQUE
stéatose NASH Contos, 2001Le véritable amour passe par l’estomac
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