Intérêt des inhibiteurs des Heat-Shock Proteins (HSP) dans les néoplasies myéloprolifératives - François Girodon - Session-FIM-Girodon
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Intérêt des inhibiteurs des Heat-Shock Proteins (HSP) dans les
néoplasies myéloprolifératives
François Girodon
Jeudi 8 octobre 2020INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Les protéines de choc thermique (HSP)
Classées selon leur PM (5 familles):
Petites HSP (HSP27), HSP60,HSP70, HSP90, HSP110
ROLE DE CHAPERON
CONDITIONS NORMALES « HEAT SHOCK RESPONSE » (HSR)
(Repliement, assemblage et transport) Pr ot é ine
dégradation
na t ive
H SP in duct ible s
STRESS ( H SP7 0 ,H SP2 7 )
Pr ot é in e
dé na t ur é e
HSF1 actif
HSF1
inactif
HSE
HSP90 Gène HSPINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Les protéines de choc thermique (HSP)
HSP90
The Journal of Clinical Investigation 2010
Clin Cancer Res 2011INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Les protéines de choc thermique (HSP)
Hobbs G et al, Haematologica 2017
Etude de phase II AUY922 (inhibiteur HSP90)
7 patients (5 MF, 1 PV, 1 TE)
Peu d’efficacité
Toxicité intense (hémorragies digestives, cécité)INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Les protéines de chocs thermiques - nouvelles cibles thérapeutiques
Fonctions des HSP HSP90 : stabilisation de JAK2
=> 2010: Etude d’Inhibiteurs de HSP90 NMP
(AUY922, PU-H71)
• effets bénéfiques
CHAPERON APOPTOSE
Marubayashi et al, 2010
Weigert et al., 2012
HSP : CIBLE Fiskus et al., 2011
THERAPEUTIQUE
DIFFERENCIATION IMMUNITE LIMITES:
- TOXICITÉ
- INDUCTION HSR ( HSP70,HSP27)
Sevin et al, 2015, Mediators of inflammation
Hallmark of cancer
Chatterjee et al., 2017
Lauber et al., 2015 NEW Inhibiteurs HSP90 (C terminal)
Terracciano S et al., Sci.report 2018INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Implications de HSP27 ?
CIBLE THÉRAPEUTIQUE: Caractéristique de HSP27
(Cancers prostate, poumons, vessie)
• ATP indépendante ,inductible, intra/extracellulaire
• Structure oligomérique variable (27-800 kDa) fonction
de son statut de phosphorylation
Hématopoièse
Hématopoièse
Fibrose
• Contrôle le niveau de GATA-1 lors de la différenciation
érythroïde terminale (de Thonel et al, 2010, Blood)
HSP27
Fibrose
• Inhibition par OGX-427 bloque le développement de la
myélofibrose fibrose pulmonaire (Wettstein et al , 2013, FASEB)INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Un inhibiteur de HSP27 : l’OGX-427 (APATORSEN)
(http://ir.oncogenex.com/apatorsen-ogx-427)
Essais cliniques Oligonucléotide antisens Cible HSP27
Cancer de la vessie
Cancer de la prostate
de seconde génération
=> Site d’initiation de la traduction
Cancer du poumon
Cancer du pancréas => (5’-GGGACGCGGCGCTCGGTCAT-3’)
Effets bénéfiques sur plusieurs cancers solides (essai cliniques)/la fibrose pulmonaire
Pas d’effet toxique notoire
Pas d’induction de « HSR »INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
OGX-427
Irradiation
Irradiation
MIX (1:1)
JAK2 V617F
JAK2 WT
Cellules
progénitrices
TPO high
JAK2V617F
Cellules
progénitrices
Transplantation
Transplantation
MF= 10 weeks
MF= 20 weeks
Kubovcakova et al., 2013 Villeval et al, blood, 1997INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Modèle murin MF : le modèle TPOhigh
CTL OGX-427
Niveau élevée de HSP27 dans le sérum
de souris MF (stade avancé)
TPO high TAILLE DE LA RATE
HP EXTRAMEDULLAIRE
MEGACARYOCYTES
OGX-427 (10mg/kg, 3fois/semaine
pendant 5 semaines)
=> 65% diminution HSP27INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Modèle murin MF : le modèle JAK2V617F JAK2V617F
=> 50% diminution HSP27
Kubovcakova et al., Blood 2013INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Effet de L’OGX-427 sur la rate et la moelle osseuse
Rate
JAK2V617F JAK2V617F
MO
Progéniteurs Mk Progéniteurs Mk
Lineage cKit+ Sca1− CD150+
Lineage cKit+ Sca1− CD150+
CD41+
CD41+
=> Diminution de poids de la rate / hyperplasie Mégacaryocytaire dans la rate et MOINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Effet de L’OGX-427 sur l’hematopoièse
JAK2V617F
Correction de l'hyperleucocytose et thrombocytoseINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
L’OGX-427 : ralentit la fibrose médullaire
Fibrose réticulinique
Vehicule
JAK2V617F
Moelle osseuse
OGX-427
Sevin et al, Nat comm 2018INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
IMPACT DE HSP27 DANS LA MYELOFIBROSE:
UN NOUVEAU PARTENAIRE DE LA VOIE JAK2/STAT5 ??
Récepteur
aux cytokines
de type I
p p p p
p p
p p LIGNEES CELLULAIRES JAK2V617F:
- HEL 92.1.7 (Erythroleucémie)
- SET-2 (Mégacaryoblasts, TE)
PROLIFERATION // lignée BCR-ABL (JAK2 WT) : K562INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
La déplétion de HSP27 affecte la prolifération des cellules JAK2V617F
JAK2V617F JAK2WT
Nucléofection
siRNA HSP27 / CTL
OGX-427
Test XTT
(prolifération cellulaire)INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
HSP27 régule la phosphorylation de STAT5 et l’expression de c-Myc dans
les cellules JAK2V617F
JAK2V617F JAK2WT
HEL91.1.7 SET2
c-Myc
p-STAT5
QUANTIFICATION DES BLOTS (N=3)
Sevin et al in press Nat commINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
HSP27 : implication dans la signalisation JAK/STAT ?
p p p p
p p
p p
?
p
REF
« Inactif » « Actif »
pINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
HSP27 protège de la déphosphorylation de STAT5
Essai phosphatase in vitro Effet de HSP27 sur la déphosphorylation de
STAT5 induite par AG490
Nucléofection Traitement avec
HSP27 un inhibiteur de JAK2
SHP2 siRNA HSP27/ CTRL
AG490
pSTAT5
STAT5
Déphosphorylation
?
*
HEL 92.1.7
Cinétique de déphosphorylation de STAT5
HSP27 bloque la déphosphorylation de STAT5 accélérée en l’absence de HSP27INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Interaction de HSP27 avec la kinase JAK2 et STAT5
In vitro Co-Immunoprecipitation
Interferometrie protéines exogènes protéines endogènes
IP HSP27
IP Myc IP HA
(STAT5) (HSP27)
27
SP
7
P2
/H
JAK2
HS
7F
5/
1
V6
AT
IgG
IgG
K
ST
JA
STAT5
STAT5 90kda 130kda
JAK2
HSP27 27kda HSP27 27kda
27
SP
27
/H
SP
7F
/H
CTL + 61
5
KV
AT
ST
JA
JAK2 130kda
90kda
Inputs STAT5
CTL - HSP27 27kda
Actin 45kda
HEK 293 HEL92.1.7INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Rôle de HSP27 dans la signalisation JAK2/STAT5
Récepteur
aux cytokines
de type I
p p p p
p p
p p c-Myc
Prolifération Sevin et al, Nat comm 2018INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
HSP27 : PERTINENCE CLINIQUE ?
Prélèvements sanguin
CSC Sérum
Biopsie
Moelle osseuseINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Surexpression de HSP27 dans les cellules souches circulantes de patients MF
HSP27 HSP70 HSP90
CSC
CD34+
Sevin et al, Nat comm 2018INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Niveau élevé de HSP27 et HSP90 dans le sérum de patients atteints de MF
Sérum HSP27 HSP70 HSP90
Sevin et al, Nat comm 2018INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Niveau d’expression élevé de HSP27
dans la moelle osseuse de patients MF
HSP27 HSP70 HSP90
X20
Biopsie de la Moelle X63
osseuseINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
HSP27 : UNE NOUVELLE CIBLE THÉRAPEUTIQUE DANS LA MYELOFIBROSE
HSP27 HSP27
• Surexpression de HSP27 dans les
patients MF
Cellules souches
circulantes - Cellules souches circulantes
Sang
- Sérum
Mégacaryocytes
• Localisation médullaire de HSP27:
HSP27
Mégacaryocytes et trame endothéliale
Moelle
osseuse
• Un nouveau partenaire de la voie
JAK2/STAT5
JAK2
V617F
7
HSP2
p
Stat5INTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
Myélofibrose
OGX-427
HSP27 Cible thérapeutique TPO high
Biomarqueur
Sérum JAK2V617F
HSP27
Nouvelle perspective
CSC thérapeutique • Limite la splénomégalie
• Réduit l’hyperplasie mégacaryocytaire
Moelle
Inhibiteurs de HSP27 • Impacte la fibrose médullaire
osseuseINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS CONCLUSIONS
De Almeida et al, Cancers, in pressINTRODUCTION METHODOLOGIE RESULTATS REMERCIEMENTS
Dr. M. Sevin
Merci de votre attention
Dr. A. de Thonel
Dr. C. Garrido Dr. V.Mezger
Dr. L. Kubovcakova
N. Pernet Pr. J.N Bastie Dr. Saberan-Djonedi
Pr. R. Skoda
Dr. S. Causse Dr. ML Chrétien Dr. V. Dubreuil
G. Chanteloup Dr. I. Plo A. Lemouel
Dr. S. Audia JAK2V617F
M. Cordonnier C. Lacout
Pr L. Martin
S. Richaud M. Mosca TPO high
Dr S. Ramla
H. Campario Dr. JL. Villeval
Pr. P. Sagot
Plateteformes Financements
A. Bouchot
A. Bataille F. Vitte
A. Geissler A. HammannSession scientifique du FIM
Journées du FILO
8 octobre 2020
François Girodon (CHU Dijon)
@FimMpnLes Etudes du La Myélofibrose La Thrombocytémie Essentielle La Polyglobulie de Vaquez Thromboses et SMP Observatoires et FIMBANK
Les études du
La Myélofibrose
Essai RUXOPEG (IST, FILO, IPC JJ Kiladjian) Ouvert
Observatoire FIM MF / FIMBANK (IPC B Dupriez, JJ Kiladjian) Ouvert
Etude JAKALLO Fermée
Article soumis Haematolgica, étude ancillaires biologiques en cours
Etude Timing Greffe (FIM-SFGM-TC, IPC M Robin) En cours
Etude FIBRAPLO (IST, APHP, Keocyt et Medac, IP M Robin) Ouverture
Projet Etude Allogreffe MF MUD En attenteEssai RUXOPEG OUVERT
Phase Ib/II : Ruxolitinib + Peg-IFNα2a (1ère ligne)
Etape 2: Randomisation entre 2 doses établies en phase I
• Ruxolitinib 15 mg x2/j + Peg-IFN 135 µg/sem
• Ruxolitinib 20 mg x2/j + Peg-IFN 135 µg/sem
• 42 pts au total (=> 24 supplémentaires pour la phase II)
• Objectif > 50% réduction SPM : 6 mois / Obj II: charge allélique, MF, EFS, OS
IP : JJ Kiladjian
Critères Inclusion ARC: VRolland-neyret@chu-grenoble.fr
• MF I ou II, 18-70 ans
• IPSS au moins INT1, avec critères de traitement
SG/SPM/ Hb25, pq>400, dont SPM > 4cm
• Mut JAK2VF/CALR/MPL
• PNN >1,5 G/L, Plq >150 G/L
St Louis, Angers, Annecy, Grenoble, Lyon Sud, Marseille IPC, Nantes, BrestEtude Biologique RUXOPEG
Phase 1: 18 patients inclus
Réponses moléculaires sur JAK2 IP: Bruno Cassinat
Quid des mutations
additionnelles
Patient #1: Patient #2: Patient #3:
réponse JAK2 mais pas autres mutations réponse JAK2 et autre mutation réponse sur aucune des mutations ?
ASXL JAK TET SF3B
JAK2 SRSF2 TET2 JAK2
1 2 2 1
Inclusion 79% 40% 46% Inclusion 62% 29% Inclusion 67% 38% 43%
1 an de 2 ans de 1,5 an de
17% 42% 41% 6% 0% 57% 42% 40%
traitement traitement traitement
Sensibilité des clones en fonction des combinatoires de mutations ?Analyse en cellules uniques de l’évolution clonale de
patients avec myélofibrose inclus dans l’essai RUXOPEG
Subvention AAP 2019 FORCE Hémato - IP Bruno Cassinat
Phase 2: 24 patients à inclure
7 centres FIM
Approche Tapestri® (Mission Bio): encapsulation microfluidique pour étude single cell ADN.
Comparaison architecture clonale avant traitement et après 1 an de traitement.
- les cellules JAK2V617F seules sont elles plus/moins sensibles in vivo ?
- la présence de mutations additionnelles rend-elle les cellules plus/moins sensibles in v
- certaines mutations ont-elles plus d’impact sur la sensibilité au traitement in vivo ?Collaboration FIM – SFGM TC En cours
Etude rétrospective
Timing d’ Allogreffe dans la MF à l’ère du ruxolitinib
Problématique : IP: Marie Robin
• Greffe recommandée « up-front » pour les hauts risque
• => décalage de l’alloG après traitement par ruxo délétère ou bénéfique?
Objectif principal: Analyse du gain potentiel de survie avec la greffe par rapport à la date de diagnostic et en fonction du
risque de la maladie
Cohorte patients non greffés FIM: diagnostic de MF I ou II entre 2010 et 2017
• Observatoire MF FIM (n = 868)
=> Pts < ou = 70 ans, TT RUXO, exclusion patients ECOG 3 ou plus,
Cohorte patients greffés SFGM-TC: allogreffe pour MF I ou II entre 2012 et 06/2018
• n = 363 (dont 100 avec ruxo avant AlloG) => recueil des données en coursCollaboration FIM – SFGM TC
Allogreffe Haplo-Identique dans la MF
Etude FIBRAPLO
Pts MFP ou II, 55% vs 30% attendu => 35 pts
Conditionnement
Fludarabine 30 mg/m2/j 5 j on J-5, -4, -3, -2 -1
Thiotepa 5mg/kg/j for 1j J-6
Tréosulfan 10 gr/m2 /j for 3 j J-4, -3, -2 IP: Marie Robin
Prophylaxie GVH
Cyclosporine J -1
Ouverture en cours
Mycophenolate mofetil J +1
Cyclophosphamide J 3 et J 5
Accord CPP et ANSM, ouverture des centresLes études cliniques du
La Thrombocytémie Essentielle
Etude randomisée FAST (PHRC, AP-HP, IPC S. Giraudier) Ouvert
Observatoire FIM-TE / FIMBANK: OuvertEtude FAST OUVERT
IP: Stéphane GIRAUDIER
Intérêt du maintien du traitement par Aspirine chez les patients
présentant une Thrombocytémie Essentielle de Haut risque
en réponse hématologique
sous traitement cytoréducteur par Hydroxyurée
Etude de non infériorité ouverte, multicentrique et randomiséeEtude FAST OUVERT
IP: Stéphane GIRAUDIER
Age >18
Inclusions • TE HR OMS 2008
Patient avec TE de haut risque : HU 1re ligne • BOM facultative
Réponse hématologique partielle > 3 mois HU • Diagnostic TE < 10y
AAG ou ACG obligatoire Pas d’ autre ATCD obligeant à AAG/ACG
ou CI ASA
Bras expérimentaux
Bras observationnel Randomisation
HU seul HU + ASA
700 pts 700 pts
Critère principal: à 2 ans
Incidence thromboses et
Suivi Suivi hémorragies
5 ans 5 ansEtude FAST OUVERT
OUVERT
Inclusions IP: Stéphane GIRAUDIER
1er patient incus le 10/03/2016
418 patients inclus dont 208 randomisés Procédure d’inclusion eCRF simplifiée
• 27 centres actifs
• 20 centres fermés
Date de fin d’inclusion fixée au 31/12/2020Les études cliniques du
La Polyglobulie Primitive
Etude randomisée MITHRIDATE (PHRC, AP-HP, IPC JJ Kiladjian)
Phase III (1/1) RUXO vs TT standard (HU, Peg)
Collaboration UK- FR => contrat en attente
Observatoire PV/ FIMBANK (IPC V Ugo) Ouvert
Etude Erythrocytoses idiopathiques (IPC F Girodon, B Gardie) OuvertUne polyglobulie mal étiquetée ? Erythrocytose idiopathique ?
SOS NGS-POLYGLOBULIE
Betty Gardie & François Girodon
A votre service depuis 4 ans.
Plus de 400 dossiers expertisés !
Contacter :
Betty.gardie@inserm.fr
François.girodon@chu-dijon.frLes études cliniques du
Thromboses et NMP
Etude MPN BIOCLOT
(FORCE HEMATO, CHU Bordeaux, IPC C James) Ouvert
Etude SYTHROM (CHU Nantes, IPC Y Le Bris) Ouvert
Projet AVAJAK (LI PHRC-K 2019, CHU BREST, IPC JC Ianotto)
Règlementaire en coursEtude MPN-BIOCLOT
Evaluation de nouveaux biomarqueurs de thrombose dans les
néoplasies myéloprolifératives
Etat d’avancement Octobre 2020
Promoteur : CHU de Bordeaux Investigateur coordonnateur : Pr Chloé JamesEtude MPN BIOCLOT
IPC : Chloé James
Etude multicentrique non interventionnelle avec utilisation d’une
collection biologique
Objectif : Evaluation des biomarqueurs plasmatiques chez patients
atteints de PV, TE au diagnostic dans un but pronostique
Marqueurs d’intérêt associés à la NETose:
MPO, MPO-ADN, ADN plasmatique, Histone H3 citrullinée, DNASe,
P selectine soluble, Facteur Von Willebrand, Thrombomoduline,
Facteur TissulaireEtude MPN BIOCLOT OUVERT
Nb de patients: 350 (120 PV et 230 TE) IPC : Chloé James
– 23 centres – 1 an En pratique:
• 2 consentements à signer
Critères d’inclusion: FIMBANK + Etude MPNBIOCLOT
(n° unique et CRF commun)
- Age > 18 ans au diagnostic de PV ou TE • 1 seul prélèvement suppl/ pt
= 1 tube citraté + EDTA pour congélation plasmaMPN-BIOCLOT: Etat des inclusions au 01/10/2020
F Date de 1ère inclusion: 24/02/2020
F Etat des inclusions au 01/10/2020: 32 patients inclus
Nombre de patients inclus par centre
*
* *
* données non actualiséesSMP et AOD: Protocole AVAJAK
PHRC-K 2019
IP: JC Ianotto
•Phase 3 randomisée en ouvert de première ligne antithrombotique pour les
patients SMP JAK2+ de haut-risque
•AOD à dose préventive (au choix de l’investigateur) vs. Aspirine 100 mg/j
•Objectif principal : réduction du nombre d’épisode thrombotique à 2 ans
•Etudes ancillaires prévues (coagulation, cytokines, imagerie)
•Démarches administratives finales en cours
•Ouverture fin premier trimestre 2021?IP : JC Ianotto
AVAJAK :Apixaban/rivaroxaban Versus Aspirine dans la prévention PHRC-K 2019
primaire des complications thromboemboliques des néoplasies
myéloprolifératives mutées JAK2V617F
1 an 2 3
ans ans
Critères Inclusion
AOD faible dose
• Patients PV ou TE R
• JAK2+
• > 60 ans Aspirine 100 mg/j
• sans ATCD contre-indiquant soit
les AOD soit l’aspirine seule
1340 patients prévus en 3 ans (1040 en France et 300 au
Canada)
45 centres prévusEtude SYTHROM OUVERT
SYndromes myéloprolifératifs avec NFS « normale » et
complications THROMbotiques
IP : Yannick Le Bris
yannick.lebris@chu-nantes.fr
Etude de cohorte avec suivi individuel de 3 ans minimum, non
interventionnelle
Inclusion rétrospective et prospective - Multicentrique
31 centres ouverts
Contractualisation non obligatoire, possible avec la Direction de
la Recherche CHU NantesEtude SYTHROM OUVERT
Objectif principal Critère de jugement principal
-Evaluer l’impact du traitement cytoréducteur -Incidence cumulée de la récidive
sur la récidive de thrombose veineuse et/ou d’évts thrombo-emboliques depuis le
artérielle diagnostic de NMP à 36 mois de suivi.
Objectifs secondaires -Délai entre thrombose inaugurale et
récidive : cytoréduction versus pas de
-Impact TT anticoagulant et/ou anti-agrégant sur cytoréduction
la récidive de thrombose
-Evaluer la distribution des FDR de thrombose
-Recommandations de prise en charge
-Impact du TT cytoréducteur sur l’évolution IPC Yannick Le Bris
hématologique (TE, PV, MF, TA) yannick.lebris@chu-nantes.frAutres études du
NMP et Prurit aquagénique: Protocole APHYPAP
IP: JC Ianotto
•Phase 3 randomisée en double aveugle pour les patients souffrant de prurit
aquagénique persistant malgré le traitement de leur SMP (acceptée au PHRC-I-2017)
ouvert depuis avril 2019
•Aprepitant 80 mg vs. Hydroxyzine 25 mg sur 14J
•Patients avec SMP traités et PA ≥ 6/10 sur EVA
•Objectif principal : réduction de l’intensité du PA à J15
•Etude clinique d’efficacité thérapeutique J15-J30-J60
•Etudes ancillaires avec biopsies cutanées/cytokines plasmatiques en avant/après.
•7 centres prévus : Brest-Quimper-Nantes-Angers-Rennes (Lyon-Grenoble et Caen à
ouvrir).
•29 patients inclus sur 80 prévusNMP et AJA : Etude NEMETEP
IP: JC Ianotto
P Cony Makhoul
JJ Kiladjian
•Observatoire des Cas de SMP diagnostiquésProjet: Etude fonctionnelle du polymorphisme LNK/SH2B3 dans les NMP (PV, TE, MFP)
Laura Velazquez (Coordinateur), UMRS-MD1197 INSERM, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
Jean-Jacques Kiladjian/Bruno Cassinat, Hôpital St. Louis, Paris, UMRS-1131 INSERM
Damien Luque-Paz/ Valérie Ugo, CHU Angers
Laurence Legros, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
Notre travaux ont montré une association du polymorphisme de LNK/SH2B3 aux NMP
Association du SNP LNK aux maladies inflammatoires chroniques
OBJECTIF:
Identification d’une signature inflammatoire associée au polymorphisme de LNK/SH2B3 dans les NMP
1) Patients NMP (MFP, TE, PV) JAK2+/CALR+ /MPL+, pas traité au Ruxolitinib, ainsi que les patients atteints de Myélofibrose
Secondaire à une PV ou une TE ou diagnostique pré-fibrose
Adresse d’expédition:
Laura Velazquez Nouveaux collaborateurs: bienvenus!
INSERM 1197, Hôpital Paul Brousse
MERCI !
14, Avenue Paul-Vaillant Couturier, 94807 Villejuif Cedex -
FRANCE
Tel: 33 (0)1 45 59 53 05, e-mail : laura.velazquez@inserm.frEtude des mécanismes impliqués dans les néoplasmes myéloprolifératifs
INSERM U1170, Gustave Roussy: Equipe Isabelle Plo
1) Effet de la calréticuline mutée dans l’hématopoïèse humaine en particulier les cellules souches hématopoïétiques et les
mégacaryocytes.
(I. Plo, isabelle.plo@gustaveroussy.fr)
2) Mécanisme d’action de l’IFNa dans les NMP JAK2V617F et CALR mutés
- Prélèvements avant traitement et en suivi
(I. Plo, isabelle.plo@gustaveroussy.fr)
3) Mécanismes de transformation cellulaire et moléculaire des NMP
- Prélèvements LA post-NMP
(I. Antony-Debré, ileana.antony-debre@gustaveroussy.fr)
4) Mécanismes de prédisposition aux NMP
- Prélèvements sanguins de plusieurs membres atteints ou non d’une même famille
- Consentements spécifiques pour analyses génétiques constitutionnelles
- Fiche de prélèvements
- Arbre généalogique
(C. Bellanné-Chantelot, christine.bellanne-chantelot@aphp.fr)Les Observatoires du
Observatoire MYELOFIBROSE
IP : B. Dupriez, ARC: Célia BELKHODJA, celia.belkhodja@aphp.fr
Export et 1ere analyse faite (Ateliers FIM Mai 2020)
868 patients inclus avec les critères OMS 2008 ; 310 décédés
1re publication descriptive de la cohorte en préparation
Mise à jour du suivi et Continuer à inclure les
nouveaux cas
Etudes biologiques ancillairesNGS de 500 myélofibroses de l’observatoire
IP: V Ugo
479 ADN de myélofibroses primitives ou secondaires
Panel myéloïde 77 gènes
Séquençage et analyse Revue des
mutations Centres Equipe « NGS »
bioinformatique Lille
FIM Damien LUQUE PAZ
CHU Angers Brest
St Louis Classification Olivier MANSIER
Nantes
Créteil consensuelle des Emmanuelle VERGER
variants Aurélie CHAUVEAU
Réunions
Bordeaux
d’harmonisation et cas
Olivier NIBOUREL
Marseille IPC
difficiles Anne MURATINGS de 500 myélofibroses de l’observatoire
Résultats : Les mutations isolées d’ASXL1 ne sont pas de mauvais
pronostic
Validation dans un modèle multi-
état
Luque Paz et al. Soumis pour publicationRelecture des BOM
de l’Observatoire Myélofibrose -
GEBOM
Barbara Burroni
pour le Groupe GEBOM
Objectif: 500 patients de l’observatoire avec relecture de BOM
Discordance diagnostique : 9%
• 5% cas discordance mineure ( dont ET avec fibrose vs PMF)
• 4% cas discordance majeure: MDS avec fibrose et MDS/MPN
=> Relecture avec intégration des données clinico-biologiques
Biopsies inadéquates : 2%
Concordance non évaluable pour 13% des cas en l’absence du compte-rendu anapath initialFIMBANK
Base clinico-biologique multicentrique nationale des
syndromes myéloprolifératifs
Contacts
Valérie Ugo
Nathalie Jézequel
Mathilde Favreau Point au 30 septembre
2020 pour AG FILO 2020BDD BDD BDD BDD BDD MF Registres
PV TE non FAST GEBOM TE FAST DBIM - Epidémio
DRC Angers DRC Angers Angers URC Créteil St Louis REPIH
26 centres
14 biobanques
Centres participants
Centres FIM E
CHU - CLCC Equipe
D de
Centres FIM
Médecins Equipe
C
recherche de
CHU
Cliniciens - CLCC
Centres FIM
Cliniciens Bureau Equipe
recherche
B de
Hématologie
Hématologie
CHU - CLCC
Equipe de
recherche
Cliniciens Opérationnel AEquipe de
recherche
Hématologie
FIMBANK recherche
Patient BiologistesCliniciens CS
Hématologie
Pathologistes
Hématologie
s Pathologistes
FIM
Pathologistes
Plateforme de
génomique
Plateforme de
génomique
Biobanqu
Plateforme de
Catalogue
e localeTumo
génomique Ressources
1 rothè biologiques
Tumo
que
rothè DRC Angers
Légende: MF: Myélofibrose locale Tumo
2que
rothè
Primitive ; PV: Polyglobulie de locale
3que
Vaquez ; TE: Thrombocytémie locale
Essentielle; REPIH: « Réseau 4
d’étude en EPIdémiologie des Cession des Ressources biologiques
Hémopathies malignesEtat d’avancement au 1-10-2020
200
180
Observatoire des MF PV TE TE FAST MF
> 800 cas 160
140
120
FIMBANK n = 835
100
Détail par centre :
80
PV n = 624 60
40
TE n = 144
20
base démarrée plus
tardivement 0
s st x n n rt x s is s y B s r s é
ger et y on ncy
EGP
B re eau Dij o hol
d L a g na efo ueu Len Lou
h M
an nec P P oge nd o itier oni
n H o o g H
An U C N rp i i g CH St m
U C H B or HU CH
C CHU R U
P e R oc P ér P Le H A AP U Li P M U P
t B er H P
P
CH U H CH C A
CH
CH CH CH CH AP CH APH CH titu
s
InMF
Patients diagnostiqués à partir de 2005 MFP incluant « préfibrose » et MF post-TE/PV
selon critères OMS 2008 ou 2016. BOM obligatoire au diagnostic affirmant la MF
Enregistrés dans l’observatoire national des myélofibroses
1 µg d’ADN au diagnostic mis de côté dans la biobanque
PV
Patients diagnostiqués à partir de 2005 pour de « vraies » PV, selon les critères OMS 2008
ou 2016, pas d’inclusion d’érythrocytose d’étiologie indéterminée
Critères d’inclusion
1 µg d’ADN au diagnostic mis de côté dans la biobanque
TE
Patients diagnostiqués à partir de 2005 Thrombocytémie essentielle vraie, si possible
avec critères OMS 2016 validés (i.e. BOM et moléculaire disponibles). BOM non
obligatoire si diagnostic antérieur mais pas d’inclusion de thrombocytose d’étiologie
indéterminée
1 µg d’ADN au diagnostic mis de côté dans la biobanque
Important, dans tous les cas: - garder localement une table de correspondance
- et un document recensant les échantillons mis de côté.Étude COVIM
Etude observationnelle de l’impact de l’épidémie COVID-19 sur
les patients porteurs de néoplasies myéloprolifératives
Etude multicentrique du FIM et du FILO
Coordonnateurs: J.J. Kiladjian, L. Legros
Base de donnée: MC Béné
Statistiques: P. Morel
Promoteur: FILO
21 Centres déclarés CPP :
Angers, Annecy, Avignon, Bordeaux, Brest, Créteil, Dijon, Grenoble, Lens, Lyon
(Sud, L. Berard), Mulhouse, Paris (Cochin, St-Louis, Paul Brousse), Périgueux,
Perpignan, Poitiers, Roubaix, Toulouse, Vandoeuvre les NancyCOVIM – objectifs de l’étude •Déterminer la proportion de patients NMP qui ont fait une infection COVID-19 grave (hospitalisation ou décès) dans les sous-groupes de patients NMP définis par le traitement en cours pendant l’épidémie •Secondaires: •Incidence relative / population générale (temps et espace) •Formes cliniques des infections COVID-19 chez les patients porteurs de NMP (y compris asymptomatiques détectés par sérologie) •Impact des infections COVID-19 sur le risque de thrombose •Impact des traitements antiagrégants sur le risque thrombotique des COVID+
COVIM Critères d’inclusion & d’exclusion •Homme ou femme âgé(e) de 18 ans et plus •Patient(e) atteint de PV, TE, MFP ou MF secondaire à PV ou TE, diagnostiqués avant la pandémie de COVID-19 •Vu(e) en consultation ou en téléconsultation à partir de mai 2020 ou bien décédé(e) si l’investigateur a eu connaissance de ce décès pendant la période de l’étude. Seul critère d’exclusion: refus de participation
COVIM Réalisation pratique de l’étude •Une fiche saisie pour TOUS les patients porteurs de PV, TE ou MF vus en consultation pendant 6 mois consécutifs (fin prévue Novembre 2020) •Une fiche pour tous les patients pour lesquels on aura connaissance du décès quelle qu’en soit la cause •Pour créer une base de 2000 à 3000 patients •CRF soit online (filo.webtrial.fr), soit papier pouvant être saisi ensuite par TEC du FIM •Test version papier : moins de 2 minutes si pas d’infection COVID-19, 3 à 4 minutes si infection COVID-19 avec complications
COVIM – Principes de l’étude •Comme il s’agit d’une étude observationnelle, aucun examen spécifique à l’étude n’est demandé •On recueillera les résultats des tests PCR ou sérologiques effectués dans le cadre de la politique générale de soin des patients « vulnérables » tels que définis par les autorités de santé ou les sociétés savantes •Le diagnostic d’infection COVID19 sera soit prouvé (PCR ou sérologie), soit suspecté sur les signes cliniques
Prochains RV
•Les Ateliers du FIM© Programmation
lydia.roy@aphp.fr
•3 réunions par an Inscription obligatoire eric.lippert@chu-
brest.fr
•Paris ou ZOOM #COVID19
•Discussion des projets
•9 octobre 2020 (ZOOM10h-12h30 & 14h-17h)
Gratuit avec inscription obligatoire
•AG et journée scientifique congresfim2020@prodarev.fr
•En webinaire, le 6 novembre 2020
@FimMpnMerci à tous!
Vous pouvez aussi lire
