L'intestin, notre 2ème cerveau : L'axe intestin-cerveau - ADIPh
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Hervé JAVELOT – Pharmacien, EPSAN, Brumath
L’intestin, notre 2ème cerveau :
Pourquoi ? Quelles implications thérapeutiques pour demain ?
L’axe intestin-cerveau & le microbiote…
"Toutes les maladies commencent dans l'intestin"
L’évidence d’une influence du cerveau
sur l’intestin…
Darwin C. The Expression of the Emotions in Man and
Animals (1872).
“La manière dont les sécrétions du tube
digestif et de certains autres organes (...) sont
affectées par des émotions fortes est un
excellent exemple de l'action directe du
[cerveau] sur ces organes, indépendamment de
la volonté (...)"
& finalement…l’axe « intestin-cerveau »
Avril 2015 Novembre 2017
« Axe Intestin-Cerveau » « Gut-Brain Axis »
Les années 2000 : transition vers l’affirmation d’un concept…
• L’exemple européen : en 2003 - création de l’Alimentary
Pharmabiotic Centre (APC) : travaille sur bactéries/virus et
leur incidence sur obésité, diabète, allergies et maladies
inflammatoires chroniques essentiellement,
• Devenu l’« APC Microbiome Institute » = recentrage sur le
microbiote.
• Exemple de John F Cryan (issu
pharmacologie/neurosciences : 4 années au Novartis
Institutes for BioMedical Research (Neuroscience) à Bâle)
Rejoint en 2005 l’UCC en pharmaco et par la suite l’APC en
2009.2009 et les années 2010-2017
« l’investissement » de l’axe intestin-cerveau
- Quelques travaux pionniers au début des années 80
- L’un des premiers articles à formaliser le « concept »
Pr Emeran MAYER
Center for Neurobiology of Stress,
Division of Digestive Diseases,
d’« axe intestin-cerveau » a été écrit par l’équipe
Departments of Medicine,
Physiology and Psychiatry, d’Emeran Mayer (Rhee et al., 2009) ;
David Geffen School of Medicine at
University of California, Los
Angeles, CHS 47-122 10833 Le
Conte Avenue, Los Angeles,
California, USA.
Pose clairement l’idée d’une influence réciproque
étayée par les données de la littérature.
Rhee, S. H., Pothoulakis, C. & Mayer, E. A. Principles and clinical implications of the brain–gut–enteric microbiota axis. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6, 306–314 (2009).Définition du « microbiote »
Microbiote : ensemble des micro-organismes
(bactéries, levures, champignons, virus)
vivant dans un environnement spécifique
(appelé microbiome).
Ex du microbiote intestinal :
anciennement appelé flore intestinale,
constitue l'ensemble des microorganismes
vivant dans l'intestin.
Bactéries/g de contenu
Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2008;134(2):577-94.
KORECKA A. & ARULAMPALAM V. The gut microbiome: scourge, sentinel or spectator? Journal of oral Microbiology, 2012, 4, 9367-9380.Quelques chiffres clés…point départ de l’influence « intestin-cerveau » ?
Tractus gastro-intestinal humain = 1×1013 à 1×1014 micro-organismes, soit
~ 10 x le nombre de cellules humaines,
~ (100*)/150 fois + de gènes que notre génome.
Quelle influence ?
Microbiote intestinal est donc souvent considéré à raison comme
l'« organe oublié ».
O’Hara, A. M. & Shanahan, F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 7, 688–693 (2006).
* Dinan TG, Cryan JF. Mood by microbe: towards clinical translation. Genome Med. 2016;8(1):36. doi: 10.1186/s13073-016-0292-1.« Composition » microbiote intestinal
« Colonisation » : événement postnatal,
= commence à la naissance
(accouchement expose l'enfant à un microbiote complexe),
Microbiote initial a une signature maternelle
A ~ 1-3 ans : présence d’un microbiote complexe comme les adultes.
Eckburg, P. B. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 308, 1635–1638 (2005).
Grenham, S., Clarke, G., Cryan, J. & Dinan, T. G. Brain–gut–microbe communication in health and disease. Front. Physiol. 2, 94 (2011).
Mackie, R. I., Sghir, A. & Gaskins, H. R. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am. J. Clin. Nutr. 69, 1035S–1045S (1999).
Palmer, C., Bik, E. M., DiGiulio, D. B., Relman, D. A. & Brown, P. O. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 5, e177 (2007).Arbre phylogénétique
« Règne » des bactéries
Phylogènese bactérienne simplifiée pour
aborder le microbiote…
BACTERIES
FIRMICUTES BACTEROIDETES ACTINOBACTERIA
(Gram +)
(Gram +) (Gram -)
(…)
Ruminococcus Prevotella Bifidobacterium
Lactobacillus Bacteroides
Différentes espèces…Composition microbiote intestinal :
- Notion d’« entérotypes » (Nature, 2011)
BACTEROIDETES FIRMICUTES
Prevotella Ruminococcus
Bacteroides
ARUMUGAM M., RAES J., PELLETIER E. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature, 2011, 473 (7346), 174-180.Composition microbiote intestinal :
- Notion d’« entérotypes » …
• groupe de composition bactérienne intestinale spécifique (cf groupes sanguins)
• 3 types liés au régime alimentaire (résultats très préliminaires) ?
• le type 1 est caractérisé par de hauts niveaux de bacteroides, c'est celui du régime occidental riche
en viandes, genre est riche en gènes codant pour la synthèse de la biotine,
• le type 2 a peu de bacteroides mais beaucoup de prevotella, il est lié aux régimes riches en glucides,
riche en gènes codant pour la synthèse de la thiamine, serait un entérotype plus exprimé chez les
végétariens,
• le type 3 a un haut niveau de ruminococcus/firmicutes (existence remis en cause en tant
qu’« entérotype »)
Mais peut-être 4, 5, 6 groupes ou +… ou - … & légitimité même de la classification ?Composition
microbiote
intestinal :
- Notion
d’« entérotypes »
(Nature, 2018)
Costea PI et al. Enterotypes in the landscape of gut microbial community composition. Nat Microbiol. 2018;3(1):8-16.Composition microbiote intestinal :
- Des changements au cours de la vie
Ottman N, Smidt H, de Vos WM, Belzer C. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front Cell Infect Microbiol. 2012 9;2:104.Composition microbiote intestinal : En 2006 : proportion relative des Bacteroidetes
est diminuée chez les personnes obèses en
comparaison avec les personnes maigres ; cette
proportion peut augmenter :
* avec la perte de poids
* grâce à deux types de régimes hypocaloriques
(CARB-R et FAT-R).
Travaux de Jeffrey Gordon (Washington University, USA) :
En 2004 : mise en évidence de l’effet du
microbiote sur la prise de poids, en utilisant
des souris axéniques (sans microbiote).
Bäckhed F, Ding H,Wang T, Hooper LV, Koh GY,Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. 2004. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A.Nov 2;101(44):15718-23.
Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. 2006.Microbial ecology: human gutmicrobes associated with obesity. Nature. 444 :1022-3Quelques expériences … stress & modification du microbiote ….
séparation maternelle
- ↓ lactobacilli fécaux 3 jours après la séparation,
- Retour à la normale en 7 jours
stress psychosocial
↓ Bacteroides spp. &
↑ Clostridium spp.
O’Mahony, S. M., Hyland, N. P., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Maternal separation as a model of brain–gut axis dysfunction. Psychopharmacology 214, 71–88 (2011).
Bailey, M. T. & Coe, C. L. Maternal separation disrupts the integrity of the intestinal microflora in infant rhesus monkeys. Dev. Psychobiol. 35, 146–155 (1999).Quelques expériences … stress & modification de la
perméabilité de la barrière intestinale….
- Stress chronique et perméabilité de la barrière intestinale
Sous l’effet du stress la barrière intestinale devient plus perméable,
augmente le passage de composants de la paroi bactérienne, comme le
LPS (endotoxine => libération cytokines pro-inflammatoires),
ces effets peuvent être reversés par l’administration de probiotiques.
Santos, J., Yang, P. C., Soderholm, J. D., Benjamin, M. & Perdue, M. H. Role of mast cells in chronic stress induced colonic epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut 48, 630–636 (2001).
Soderholm, J. D. & Perdue, M. H. Stress and gastrointestinal tract. II. Stress and intestinal barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G7–G13 (2001).
Zareie, M. et al. Probiotics prevent bacterial translocation and improve intestinal barrier function in rats following chronic psychological stress. Gut 55, 1553–1560 (2006).
Ait-Belgnaoui, A. et al. Prevention of gut leakiness by a probiotic treatment leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats. Psychoneuroendocrinology April 2012Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015 Oct 14;9:392.
Les animaux « axéniques » … & développement cérébral …
cortisolLes animaux « axéniques » … & développement cérébral …
Rôle du microbiote dans le développement du fonctionnement de l’axe HHS :
Souris axéniques adultes = exposition à un stress de contrainte :
Libération augmentée d’ACTH + corticostérone par rapport aux souris contrôles,
Si colonisation intestinale par des matières fécales des animaux contrôles ou avec simplement
des Bifidobacterium infantis :
Récupération partielle ou totale du fonctionnement de l’axe HHS.
Le microbiote du tube digestif influe sur la fonctionnalité de l’axe HHS et sur le
développement d'une réponse au stress appropriée ?
Sudo, N. et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 558, 263–275 (2004)Les animaux « axéniques » … & développement cérébral …
Rôle du microbiote dans l’intégrité et la fonctionnalité neuronale du SNC :
Animaux axéniques présentent :
• Des niveaux diminués (par rapport à des animaux contrôles) :
- de BDNF (neurotrophine de la croissance et la survie neuronale)
- d’expression de la sous-unité 2A du récepteur NMDA (NR2A) dans le cortex et
l'hippocampe.
• Une surexpression concertée des gènes liés à la myélinisation et la plasticité de la myéline
conduisant à une hypermyélinisation des axones dans le cortex préfrontal.
Le microbiote du tube digestif influe sur la fonctionnalité des systèmes de neurotransmissions,
potentiellement par la régulation de l’expression génique (1ers résultats dans la littérature : Avril 2016).
Sudo, N. et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 558, 263–275 (2004).
Hoban AE, Stilling RM, Ryan FJ, Shanahan F, Dinan TG, Claesson MJ, Clarke G, Cryan JF. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl Psychiatry. 2016;6:e774.Comment ils communiquent ?
Comment ils communiquent ?
Importance du nerf vague dans le lien « intestin-cerveau » :
Citrobacter rodentium agent infectieux utilisé en modélisation animale
des MICI (Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin),
augmentation :
des comportements anxieux suite à cette infection,
de l’activation neuronale dans le nerf vague
(réactivité c-Fos).
Importance du nerf vague confirmée dans d’autres études
(notamment avec vagotomie), avec d’autres agents infectieux.
Tsai PY et al. Cell Host Microbe. 2017;21(6):671-681.e4.
Lyte, M., Li, W., Opitz, N., Gaykema, R. & Goehler, L. E. Induction of anxiety-like behavior in mice during the initial stages of infection with the agent of murine colonic
hyperplasia Citrobacter rodentium. Physiol. Behav. 89, 350–357 (2006).
Wang, X. et al. Evidences for vagus nerve in maintenance of immune balance and transmission of immune information from gut to brain in STM-infected rats. World J.
Gastroenterol. 8, 540–545 (2002).
Tsai PY et al. IL-22 Upregulates Epithelial Claudin-2 to Drive Diarrhea and Enteric Pathogen Clearance. Cell Host Microbe. 2017;21(6):671-681.e4.Comment ils communiquent ?
D’autres modes de communication que le nerf vague :
Souris infectées par Trichuris muris,
augmentation des comportements anxieux,
baisse des taux d'ARNm du BDNF dans l’hippocampe,
altérations du métabolisme du tryptophane.
= Vagotomie pré-infection n’empêche pas l’apparition de
comportements anxieux.
Bercik, P. et al. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice.
Gastroenterology 139, 2102–2112.e1 (2010).Neurotransmetteurs
(sérotonine, dopamine, etc…)
Nerf vague
Neurotransmetteurs
(sérotonine, dopamine, etc…)
+ acides biliaires, choline, acide
gras à courtes chaines…
Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct;13(10):701-12.Comment ils communiquent ?
Métabolites microbiens ?
Bactéries intestinales modulent diverses réactions métaboliques de l'hôte,
production de métabolites : acides biliaires, choline, acides gras à chaînes courtes avec des
propriétés neuroactives (Nicholson et al., 2012)
Neurotransmetteurs microbiens ? (Lyte et al., 2011 ; Matur et Eraslan, 2012 ; Barrett et al., 2012)
Les bactéries peuvent générer de nombreux neurotransmetteurs et neuromodulateurs :
- Lactobacillus spp. et Bifidobacterium spp. => GABA ;
- Escherichia spp, Bacillus spp. et Saccharomyces spp. => noradrénaline ;
- Candida spp, Streptococcus spp, Escherichia spp. et Enterococcus spp. => sérotonine ;
- Bacillus spp. => dopamine ;
- Lactobacillus spp. => acétylcholine.
Nicholson, J. K. et al. Host–gut microbiota metabolic interactions. Science 336, 1262–1267 (2012).
Lyte, M. Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: microbial endocrinology in the design and use of probiotics. Bioessays 33, 574–581 (2011).
Matur, E. & Eraslan, E. in New Advances in the Basic and Clinical Gastroenterology (ed. Brzozowski, T.) (InTech, 2012).
Barrett, E., Ross, R. P., O’Toole, P. W., Fitzgerald, G. F. & Stanton, C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol. 113, 411–417 (2012).Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693(Pt B):128-133.
Comment ils communiquent ? Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693(Pt B):128-133.
Comment ils communiquent ?
Des pistes…pas de certitudes…
Microbiote semble influencer les niveaux de GABA circulants :
Animaux germ-free : niveaux luminaux et sériques sensiblement ↘ de
GABA (mais pas des niveaux cérébraux ?) (Matsumoto et al., 2013).
Plusieurs organismes commensaux produisent du GABA,
notamment membres des genres Bifidobacterium et
Lactobacillus (retrouvés dans le probiotiques).
Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693(Pt B):128-133.Comment ils communiquent ?
Des pistes…pas de certitudes…
Lactobacillus rhamnosus JB-1 : + souvent cité
Usage chez la souris
↘ comport. anxiodépressifs de manière vago-dépendante,
changements concomitants dans l'activité GABAergique cérébrale
(Bravo et al. 2011).
MAIS capacité Lactobacillus rhamnosus JB-1 à produire du GABA inconnue...
Supplémentation orale de Bifidobacterium breve NCIMB8807 pESHgadB
(souche conçue pour produire du GABA par surexpression de glutamate décarboxylase B),
↘ sensibilité à la douleur viscérale chez le rat (Pokusaeva et al., 2017).
≠ souche de type sauvage : Ø impact sur la douleur viscérale,
= confirme bénéfice dû à la sécrétion de GABA (Pokusaeva et al., 2017).
Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693(Pt B):128-133.Intervenir sur le microbiote intestinal : « restauration » ou « reconstruction » ?
RESTAURATION EN COURS …. … LES PROBIOTIQUES
Restauration : probiotiques & cerveau ?
Probiotiques – définition OMS (2001) : micro-organismes vivants qui,
lorsqu'ils sont ingérés en quantité suffisante, exercent des effets positifs
sur la santé, au-delà des effets nutritionnels traditionnels.
Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk
with Live Lactic Acid Bacteria (October 2001)Probiotiques : essentiellement de
bactéries « lactiques »
Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2008;134(2):577-94.Des probiotiques devenus
« psychobiotiques » ?
Des résultats (très) préliminaires :
1/ rôle de probiotiques pour réduire l'anxiété, diminuer les réponses de stress et amélioration de
l'humeur chez :
- personnes atteintes de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
- personnes avec syndrome de fatigue chronique (encéphalomyélite myalgique)
2/ chez des personnes « saines » meilleure gestion du stress quotidien (étude pionnière française)
Logan, A. C. & Katzman, M. Major depressive disorder: probiotics may be an adjuvant therapy. Med. Hypotheses 64, 533–538 (2005).
Rao, S., Srinivasjois, R. & Patole, S. Prebiotic supplementation in full-term neonates: a systematic review of randomized controlled trials. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 163,
755–764 (2009).
Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, Bisson JF, Rougeot C, Pichelin M, Cazaubiel M, Cazaubiel JM. Assessment of psychotropic-like properties of
a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr. 2011;105(5):755-64.- Probiotiques étudiés R0052 & R0175
- Chez le rat : diminution de l’anxiété dans l’EDC (250mg/j pdt 14 jours)
- Présentation étude chez l’homme :
Essai clinique, avec volontaires sains
- étude en double aveugle
- contrôlée vs placebo
- randomisée en groupes parallèles
= avec administration pendant 30 jours (probiotiques = 1.5gr/j pdt 30 jours)
55 sujets dans l’étude
Exclusion sur pathologies organiques/psy, traitements psy, etc…- Résultats : atténuation de la « détresse psychologique » chez les volontaires (meilleur gestion du stress quotidien) ;
- HSCL-90 (Hopkins Symptom Checklist) indice global de gravité, PDes probiotiques aux psychobiotiques ?
= « organismes vivants dont l'ingestion produit un avantage pour la santé des patients souffrant
de maladies psychiatriques ou neurologiques »
Action : régulation de l’axe intestin-cerveau.
Résultats préliminaires - modulations multiples :
neuroimmunologique,
neuroinflammatoire,
neurohormonale.
Actions spécifiques également sur l'axe HHS, nerf vague
+ microglie, myélinisation et l’expression génique.
Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.
Hoban AE, Stilling RM, Ryan FJ, Shanahan F, Dinan TG, Claesson MJ, Clarke G, Cryan JF. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl Psychiatry. 2016;6:e774.Psychobiotiques : une réalité PRE-clinique ?
Synthèse de Wang et al., 2016 :
Dépression 11 études sur 12 rapportent des résultats
> 0 pour les comportements reliés à la
dépression
Anxiété 8 études sur 9 rapportent des résultats >
0 pour les comportements reliés à
l’anxiété
Cognition totalité des 11 études évaluant les
fonctions cognitives rapportent des
améliorations de la mémoire (spatiale ou
non spatiale).
Wang H, Lee IS, Braun C, Enck P. Effect of Probiotics on Central Nervous System Functions in Animals and Humans: A Systematic Review. J Neurogastroenterol Motil. 2016;22(4):589-605.Psychobiotiques : une réalité PRE-clinique ?
Chez la souris - ingestion de Lactobacillus rhamnosus (Lr) :
Diminution de l’anxiété + réduit l'augmentation du taux de corticostérone sous l’effet du stress,
Modification de l'expression des ARNm des récepteurs GABAA & GABAB dans plusieurs régions
du cerveau (altérations de l’expression de ces récepteurs associées aux comportements anxieux
ou dépressifs-like dans les modèles animaux),
Vagotomie bloque les effets anxiolytiques et antidépresseurs de l’administration de Lr + les effets
sur l’expression des ARNm des récepteurs GABA.
D’autres études chez l’animal ont montré les effets positifs des
probiotiques B. infantis :
Effets antidépresseurs associés à une normalisation des taux périphériques des cytokines pro-
inflammatoires et du tryptophane.
Bravo, J. A. et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 16050–16055 (2011).
Maes, M. et al. Depression and sickness behavior are Janus-faced responses to shared inflammatory pathways. BMC Med. 10, 66 (2012).Psychobiotiques : une réalité PRE-clinique ?
Souris avec des régimes supplémentés avec la souche Bifidobacterium
breve (NCIMB 702258) :
Augmentation des concentrations en acide gras dans le cerveau, dont
- l'acide arachidonique (lignée oméga-6),
- l'acide docosahexaénoïque (lignée oméga-3),
Acides connus pour jouer un rôle important dans :
le processus du développement neurologique (neurogenèse)
la protection contre le stress oxydant.
+ leurs déficits altèrent le bon fonctionnement des systèmes de neurotransmission
Wall, R. et al. Contrasting effects of Bifidobacterium breve NCIMB 702258 and Bifidobacterium breve DPC 6330 on the composition of murine brain fatty acids and gut microbiota. Am. J. Clin. Nutr. 95, 1278–1287 (2012).
Innis, S. M. Dietary (n-3) fatty acids and brain development. J. Nutr. 137, 855–859 (2007).
Rapoport, S. I. Brain arachidonic and docosahexaenoic acid cascades are selectively altered by drugs, diet and disease. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 79, 153–156 (2008).Psychobiotiques déjà une réalité clinique ?
Romijn AR, Rucklidge JJ. Systematic review of evidence to support the theory of psychobiotics. Nutr Rev. 2015;73(10):675-93.Psychobiotiques déjà une réalité clinique ?
= Romjin et Rucklidge ont inclus toutes les
présentations symptomatiques (y compris
schizophrénie, patients fumeurs + patients
d’autres diag tels que syndrome du côlon
irritable, polyarthrite rhumatoïde)
McKean J, Naug H, Nikbakht E, Amiet B, Colson N. Probiotics and Subclinical Psychological Symptoms in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Altern Complement Med. 2017;23(4):249-258.Psychobiotiques déjà une réalité clinique ? Pirbaglou M, Katz J, de Souza RJ, Stearns JC, Motamed M, Ritvo P. Probiotic supplementation can positively affect anxiety and depressive symptoms: a systematic review of randomized controlled trials. Nutr Res. 2016;36(9):889-898.
Psychobiotiques déjà une réalité clinique ?
Un mélange probiotique (contenant Bifidobacterium lactis
CNCM I-2494, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus
thermophilus et Lactobacillus lactis)
Test de réactivité émotionnelle chez des sujets sains (36♀) :
Modification de l’activité cérébrale (IRM) dans un réseau
(insula/MGPA/cortex somatosenriel)
Insula/MGPA = régions clés ;
pour la signalisation intéroceptive viscérale,
dans les troubles anxieux.
Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L, Jiang Z, Stains J, Ebrat B, Guyonnet D, Legrain-Raspaud S, Trotin B, Naliboff B, Mayer EA. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1394-1401.e4.Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L, Jiang Z, Stains J, Ebrat B, Guyonnet D, Legrain-Raspaud S, Trotin B, Naliboff B, Mayer EA. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1394-1401.e4.
Psychobiotiques quelles limites ?
• Les études
• en double aveugle, randomisées, versus placebo, sont encore très peu
nombreuses*,
• impliquent des probiotiques différents, avec des posologies variables,
• réalisent des évaluations d’axes comportementaux multiples avec des
échelles souvent différentesRECONTRUCTION EN COURS …. … LA TRANSPLANTATION FECALE
Reconstruction : Transplantation fécale ou bactériothérapie fécale ou fécalothérapie
Transplantation fécale & cerveau ?
Lignée NIH-Swiss Lignée Balb/c
téméraires/curieux craintive/prudente
Traitement antibiotique d’éradication
Transplantation Transplantation
bactéries typiques bactéries typiques
de Balb/c de NIH/Swiss
NIH-Swiss Balc/c deviennent
deviennent plus plus « téméraires »
« craintives »
Bercik, P. et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology 141, 599–609.e3 (2011).Alors … la transplantation fécale en santé mentale ?
La pérennité du changement … limite majeure ?
Probiotiques ?
Globalement - administration de probiotiques génère des modifications transitoires
des communautés bactériennes commensales avec une persistance - de 15 jours
après l’interruption du traitement…
Mais…
- administration continue de fortes concentrations de probiotiques & rémission de
maladies inflammatoires de l'intestin ?
- modèle préclinique de PAR : souche de Lactobacillus casei inhibait l'inflammation et
supprimait la progression de la maladie ?
Transplantation fécale ?
Réponses cliniques et microbiennes à la FMT (fecal microbiota
transplant) chez patients atteints de MICI
- mitigées
- lorsqu'elles sont positives, elles sont souvent transitoires…
Sorini C, Falcone M. Shaping the (auto)immune response in the gut: the role of intestinal immune regulation in the prevention of type 1 diabetes. Am J Clin Exp Immunol. 2013; 2(2): 156–171.
Slingerland AE, Schwabkey Z, Wiesnoski DH, Jenq RR. Clinical Evidence for the Microbiome in Inflammatory Diseases. Front Immunol. 2017;8:400.Psychobiotiques & transplantation fécale
& psychiatrie - quelles limites ?
- Informations nombreuses en préclinique,
- MAIS ne permettent pas à ce jour de définir notamment :
1. si l’usage de souches spécifiques de probiotiques peuvent être utilisées
dans des indications de pathologies psychiatriques précises,
2. si un « entérotypage » (en lien avec la détermination de l’entéroptype d’un
individu) s’avérerait être une étape nécessaire afin de cibler le type de
probiotique à utiliser,
3. si une stratégie alternative comme la transplantation fécale est adaptée à
la régulation des troubles neuropsychiatriques et de comparer ces bénéfices
à ceux des probiotiques.
Javelot H, Michel B. L’axe « microbiote-intestin-cerveau » : vers de nouvelles approches thérapeutiques en psychiatrie ? Médecine Thérapeutique ; Mai-Juin 2018. doi:10.1684/met.2018.0696Microbiote & santé mentale ; que sait-on ?
- Perturbations du microbiote dans dépression, schizophrénie,
autisme…bien établie,
46 patients souffrant de dépression et 30 contrôles « sains » :
Changement de diversité bactérienne
- Bacteroidetes, Proteobacteria et Actinobacteria ont
fortement ↑,
- Firmicutes étaient significativement ↓
Chez les patients déprimés comparativement aux témoins
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y, Wang W, Tang W, Tan Z, Shi J, Li L, Ruan B. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;48:186-94.
Javelot H, Michel B. L’axe « microbiote-intestin-cerveau » : vers de nouvelles approches thérapeutiques en psychiatrie ? Médecine Thérapeutique ; Mai-Juin 2018. doi:10.1684/met.2018.0696Microbiote & santé mentale ; que sait-on ?
- Perturbations du microbiote dans dépression, schizophrénie,
autisme…bien établie,
- MAIS impact des traitements psychotropes ?
= notamment antipsychotique – microbiote – prise de poids ?
Javelot H, Michel B. L’axe « microbiote-intestin-cerveau » : vers de nouvelles approches thérapeutiques en psychiatrie ? Médecine Thérapeutique ; Mai-Juin 2018. doi:10.1684/met.2018.0696Microbiote & santé mentale ; que sait-on ?
OLANZAPINE RISPERIDONE
En 2012, Davey et al. Bahr et al., 2015
= traitement chronique par olanzapine chez des rats
= altérations du microbiote avec tendance à ↗ Enfants et adolescents recevant un traitement
Firmicutes et ↘ Bacteroidetes comparativement aux chronique par rispéridone présentaient une
témoins. augmentation de leur IMC et un ratio
En 2013 par Davey et al. Bacteroidetes/Firmicutes significativement plus ↘
= cocktail d'antibiotiques (néomycine, métronidazole, polymyxine B) comparativement à des sujets contrôles sans
co-administré à l'olanzapine a atténué la prise de traitement antipsychotique.
poids, le dépôt graisseux utérin, le niveau d’infiltration
macrophagique du tissu adipeux et les taux d'acides
gras libres plasmatiques, comparativement aux
animaux traités par olanzapine seule.
Perturbations métaboliques induites par les antipsychotiques, et notamment la prise de poids, pourraient
trouver une partie de leurs origines dans des perturbations (réversibles ?) du microbiote ?Antibiotiques (& autres…)
La dégradation de l’interface peut-elle avoir des effets centraux ?
Etude chez l’animal pour évaluer impact négatif sur le microbiote et leurs
conséquences centrales (par ex. : Bercik et al., 2011).
Question plus générale de l’impact de ces traitements chez l’homme ?
Blaser M. Antibiotic overuse: Stop the killing of beneficial bacteria. Nature. 2011;476(7361):393-4.Merci …
Douleurs, autisme, SLA et microbiote Douleurs : études chez l’animal et chez l’homme : probiotiques (en particulier lactobacilles et bifidobactéries), peuvent soulager la douleur viscérale induite par le stress Autisme : symptômes gastro-intestinaux sont plus fréquemment rapportés chez les enfants autistes = pourraient être liés à une composition anormale du microbiote intestinal. Sclérose latérale amyotrophique : coopération du microbiote commensal et des autoantigènes de la myéline pour déclencher la démyélinisation auto-immune ? Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct;13(10):701-12. de Theije, C.G. et al. Pathways underlying the gut-to-brain connection in autism spectrum disorders as future targets for disease management. Eur. J. Pharmacol. 668, S70–S80 (2011). Berer, K. et al. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 479, 538–541 (2011).
Barnevik-Olsson M, Gillberg C, Fernell E. Prevalence of autism in children of Somali origin living in Stockholm: brief report of an at-risk population. Dev Med Child Neurol. 2010;52(12):1167-8. Barnevik-Olsson M, Gillberg C, Fernell E. Prevalence of autism in children born to Somali parents living in Sweden: a brief report. Dev Med Child Neurol. 2008;50(8):598-601. Fernell E, Barnevik-Olsson M, Bågenholm G, Gillberg C, Gustafsson S, Sääf M. Serum levels of 25- hydroxyvitamin D in mothers of Swedish and of Somali origin who have children with and without autism. Acta Paediatr. 2010;99(5):743-7.
SYNTHESE
SYNTHESE
En France
• Notamment travaux du Laboratoire ETAP (Nancy) avec l’Institut
Pasteur (Paris) :
• Découverte de l’opiorphine (2006) et caractérisation de son
activité d’antidépresseur (2010),
• Première étude internationale et unique étude française sur le
bénéfice des probiotiques dans la gestion du stress chez
l’homme (2011) – nécessite des confirmations ++.
Wisner A, Dufour E, Messaoudi M, Nejdi A, Marcel A, Ungeheuer MN, Rougeot C. Human Opiorphin, a natural antinociceptive modulator of opioid-dependent pathways. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2006;103(47):17979-84.
Javelot H, Messaoudi M, Garnier S, Rougeot C. Human opiorphin is a naturally occurring antidepressant acting selectively on enkephalin-dependent delta-opioid pathways. J
Physiol Pharmacol. 2010;61(3):355-62.
Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, Bisson JF, Rougeot C, Pichelin M, Cazaubiel M, Cazaubiel JM. Assessment of psychotropic-like properties of a
probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr. 2011;105(5):755-64.L’exemple de la toxoplasmose
• Travaux de Joanne Webster – chercheuse Université d’Oxford
Webster JP, Brunton CF, MacDonald DW. Effect of Toxoplasma gondii upon neophobic behaviour in wild brown rats, Rattus norvegicus. Parasitology. 1994;109 ( Pt 1):37-43.Prébiotiques • Les prébiotiques sont généralement des oligosaccharides ou des polysaccharides à courte chaîne • sont des substrats potentiels pour l'hydrolyse et la fermentation par les bactéries intestinales. • peuvent se retrouver naturellement dans les fruits et légumes, le miel, et sont « extractibles » (par exemple inuline).
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