Effets collatéraux de l'antibiothérapie néonatale à moyen et long termes
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Journée du GEN
24 mai 2014, Aix en Provence
Effets collatéraux de l’antibiothérapie néonatale
à moyen et long termes
Catherine MICHEL
(Fanny MOREL & Dominique DARMAUN)
UMR 1280 Physiologie des Adaptations Nutritionnelles (PhAN),
INRA & Université de Nantes, IMAD, CRNH Ouest
Catherine.Michel@univ-nantes.fr
1
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Plan
Quelles raisons de croire que l’antibiothérapie
néonatale puisse exercer des effets à long terme ?
Quelles évidences aujourd’hui ?
•Antibiothérapie néonatale & Asthme
•Antibiothérapie néonatale & maladies intestinales
•Antibiothérapie néonatale & composition corporelle
Conclusions & Perspectives
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Le microbiote intestinal peut affecter différentes
fonctions physiologiques de l’hôte
Burcelin Acta Diabetol. 2011;48:257
NB: Impact dépend de la composition et/ou activité du microbiote
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Le microbiote intestinal néonatal pourrait formater
différentes fonctions physiologiques de l’hôte
En modulant différenciation tissulaire En modulant epigénome
Conventionnelles
Axéniques
Expression du « brain derived neurotrophic factor »
dans le cerveau de souris conventionnelles et axéniques
âgées de 9 semaines Sudo et al J Physiol, 2004, 558: 263
Réseaux
Prise alimentaire
BDNF Neuronaux
Dépense énergétique
hypothalamiques
Lebrun et al Auton Neurosci 2006;126-127:30
Fargali et al J Mol Neurosci 2012;48:654
Mischke M, Plösch T. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol. 2013 15;304:R1065
« Education » des réponses immunitaires
Modulation réponses ultérieures
Détermination du nombre d’adipocytes …
au « stress »
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’antibiothérapie néonatale module la composition
du microbiote intestinal
AF: infants subjects free from antibiotic exposure
Palmer et al PLoS Biol 2007, 5: e177 during the faeces-sampling period (n=18)
AT : infants subjects orally administered cefalexin (50 mg kg1,
Baby four times a day) in the first 4 days of life (n=5)
Tanaka et al FEMS Immunol Med Microbiol 2009, 56: 80
Baby
ATB
(nature non spécifiée)
Effets variables selon nature ATB
mais pas forcément en accord avec spectres d’action
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Les modulations néonatales de la composition
du microbiote intestinal perdureraient (1)
(puisque microbiote intestinal serait définitivement “formaté” au début de la vie)
Éléments favorables
•« the fecal microbiota resembles that of adults by about the second year of life » [Mackie, 1999].
(Cibik et al 2004, Langhendries 2006,…)
• l’activité du microbiote atteint un profile « adulte » chez les enfants d’env 2 ans [Midtvedt et al
1988, 1992)
•« By the end of the first year of life, the idiosyncratic microbial ecosystems in each baby, […] had
converged toward a profile characteristic of the adult gastrointestinal tract » [Palmer et al 07]
Des différences initiales de composition du microbiote sont (en partie) retrouvées plusieurs mois
plus tard [Rinne et al 2006, Gronlund et al 1999, Salminen et al 2004, Salvini et al 2011]
Éléments défavorables
Chez les rongeurs, la composition du microbiote intestinal continue à varier longtemps après le
sevrage complet [Inoue & Ushida 2003, Fança-Berthon et al 2010]
Chez les humains, certains auteurs rapportent des évolutions de composition de microbiote au-delà
de la 2e année de vie [Ellis-Pegler et al 1975, Tannock 2007, Bergström et al 2014]
Le formatage existerait mais ne s’effectuerait pas « à l’identique » ?
La nature des colonisateurs initiaux conditionnerait la composition ultérieure du microbiote
[Eggesbo et al 2011; Scholtens et al 2012]
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Les modulations néonatales de la composition
du microbiote intestinal perdureraient (2)
Quid dans les faits ?
ampicilline+ gentamicine Fouhy et al Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:5811
dans les premières 48h Phyla Genres
n=9
V&C
BF&FF
n=9
V only
BF&FF
Members of the Enterobacteriaceae family
Bifidobacterium sp.
Quid à plus long-terme ? Lactobacillus sp.
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’antibiothérapie néonatale pourrait donc affecter la
santé ultérieure (= exercer une empreinte)
par 2 voies mécanistiques
Physiologie programmation Physiologie
De l’enfant De l’adulte
Formatage
Modulation
fonctions physiologiques ATB
fonctions physiologiques
néonatale
Microbiote Microbiote
Intestinal Formatage durable intestinal
précoce adulte
âge
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Antibiothérapie néonatale et asthme
Système
immunitaire
Pas d’ATB
Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’antibiothérapie néonatale semble augmenter
le risque d’asthme
Uniquement études prospectives, diagnostic « wheezing/ asthmatic symptoms » avant l’âge de 10 ans
Penders et al Eur Respir J, 2011;38:295
pooled risk estimate for
asthma/wheeze :
OR= 1.27,
95% CI 1.12–1.43
Forte hétérogénéité :
Période de l’ATB
Définition asthme
Age diagnostic…
Toutes études Études rétrospectives études prospectives
Marra et al CHEST, OR= 2.05, OR= 2.82; OR= 1.12;
2006;129:610
Métanalyse 8 études 95% CI: 1.41–2.99 95% CI 2.07 - 3.85 95% CI, 0.88 - 1.42
Murk et al Pediatrics OR= 1.52 OR= 2.04 OR= 1.25
2011;127;1125
Métanalyse 20 études
95% CI: 1.30 –1.77 95% CI: 1.83–2.27 95% CI: 1.08 –1.45Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’effet de l’antibiothérapie néonatale sur risque
d’asthme varie selon âge au moment diagnostic
Figure 1. Association between antibiotic exposure in
infancy and persistent asthma at 3 to 7 years of age.
The odds ratios achieved statistical significance at all
ages (P < .001).
Ong et al Ann Allergy Asthma Immunol 2014, in press
Quid à l’âge adulte ?
*OR (95% confidence interval) and p value per prescription adjusted for age, sex, social class,
parental allergic disease, and number of siblings.
diagnostic à env 35 ans
Cullinan et al Thorax, 2004, 59:11
Causalité inverse ?Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’effet de l’antibiothérapie néonatale sur risque
d’asthme serait mineur
Penders et al Eur Respir J, 2011;38:295
Restricted meta-analyis :
Pas de concomittance entre ATB et diagnostic
Ajustement tenant compte infections respiratoires
pooled risk estimate for asthma/wheeze :
OR= 1.12, 95% CI 0.98–1.26
Ong et al Ann Allergy Asthma Immunol 2014, in press risk estimate for persistent asthma :
exclusion des infections respiratoires OR= 1.3, 95% CI 1.1–1.4Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’effet de l’antibiothérapie néonatale sur risque
d’asthme est à nuancer en fonction nature ATB
et nombre d’expositions
Marra et al Pediatrics 2009;123;1003
+
ie: N° of URTI & LRTI
Jedrychowski et al J Physiol Pharmacol. 2011; 62: 189
Macrolides > Cephalosporines>Penicillines
Journée du GEN, 24 mai 2014, À approfondir ? C MichelJournée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Antibiothérapie néonatale
et pathologies intestinales
Barrière
intestinale?
Syst immu?
Pas d’ATBJournée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’antibiothérapie néonatale augmenterait
le risque de MICI
étude rétroprospective, diagnostic IBD avant l’âge de 19 ans Kronman,et al Pediatrics 2012;130;e794
Exposure before 1 year of age
was associated with a 5.5-fold
increased IBD risk (aHR: 5.51
[95% CI:1.66–18.28])
compared with those
unexposed at that age,
with decreasing IBD risks by 5
years (aHR: 2.62 [95%
CI:1.61–4.25])
and 15 years (aHR: 1.57 [95%
CI: 1.35–1.84]).
Shaw et al J Pediatr 2013;162:510
« individuals with an otitis media diagnosis by age 5 years were 2.8-fold more likely to
be an IBD case (95% CI, 1.5-5.2; P = .001) […] We suspect that otitis media serves as a
proxy measure of antibiotic use »Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’effet de l’antibiothérapie néonatale sur risque MICI
serait à nuancer en fonction nature ATBJournée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
L’antibiothérapie néonatale augmenterait
le risque de maladie cœliaque
Mårild et al. BMC Gastroenterology 2013, 13:109
Additional file 3. Odds ratios for prior antibiotic use in individuals with coeliac disease.
Stratified analyses by age at biopsy.Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Antibiothérapie néonatale et composition corporelle
Hypothalamus ?
Tissu adipeux ?
Pas d’ATBJournée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Chez l’Homme, l’antibiothérapie néonatale
augmenterait le risque de surpoids/obésité ultérieur
… sous certaines conditions
Ajslev et al Int J Obes, 2011;35:520 ATB
*
*
* NS
Trasande et al Int J Obes, 2013;37:16
ATB
NB: microbiote intestinal différent selon que
mère obèse ou non
Collado et al Am J Clin Nutr 2008;88:894;
Santacruz et al Br J Nutr 2010;104:83]
« Early life antibiotic exposure was associated with
increased childhood BMI in boys (+0.107 kg/m2
pJournée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Chez la souris, l’antibiothérapie postnatale influence
la composition corporelle, de façon variable selon la
nature de l’ATB
Dose:
sevrage ATBs:1000 mg.kg BW-1
Élevage maternel
Water n = 10
Antibiotic n = 10
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Jours postnataux
x3
B C
* * *
A * *
*
*
*
Cho et al Nature, 2012;488(7413):621Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Chez le rat, l’administration néonatale d’amoxicilline
n’influence pas significativement la composition
sevrage corporelle
Élevage maternel + Dose:
gavages quotidiens ATB (Amoxycillin): 100 mg.kg BW-1
n=8 CTL Alimentation adaptée à la croissance (Safe A03)
n=8 Antibiotic Jours postnataux
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 120 125 130
Body fat Leptin
Length (cm)
650 50
Body weight (g)
10 5
CTL - Weight
600
ATB - Weight 8 4
45
550 CTL - Lenght
% of BW
ng.mL-1
6 3
500 ATB - Lenght
40
4 2
450
35 2 1
400
350 0 0
30 CTL AMX CTL AMX
300
250 25
Pas d’impact sur composition du microbiote adulte
200 100% Erysipelotrichaceae
150
20
80% Methanobacteriales
C leptum cluster
100
15 60%
C coccoides cluster
50 Postnatal age (days)
40% Lactobacillales
0 10
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Bifidobacterium sp
20%
Bacteroides sp
Morel et al Neonatalogy, 2013;103:182 0% Escherichia sp
CTL
1 AmX
2 3 CTL
4 AmX
5
J15 J15 J130 J130Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Conclusions
• L’existence de conséquences à long terme / « à distance »
des antibiothérapies néonatales est plausible
•Via modulation de l’impact du µbiote sur formatage de la physiologie de l’hôte
•Via formatage de la composition du µbiote
• Pas de réelles preuves d’empreinte (sur µbiote et/ou sur
fonctions physiologiques) à ce jour :
•Manque d’études longitudinales
•Causalité inverse difficile à exclure
• Effets (logiquement!) variables selon ATB
Quid doses, durée traitement, fenêtres temporelles ?
•Impacts de faible ampleur : contribution « santé » réelle ?Journée du GEN, 24 mai 2014, C Michel
Perspectives
•Quid influence antibiothérapie néonatale sur autres
Burcelin Acta Diabetol. 2011;48:257
fonctions ?
•Quid influence des autres modulateurs du microbiote
intestinal sur santé ultérieure ?
Salvini et al J. Nutr. 2011, 141: 1335
* * *
*
+ PrébiotiquesJournée du GEN, 24 mai 2014, Perspectives (2) C Michel
•Période néonatale déjà trop tardive ?
Milk composition
Milk µbiota
Perez et al 2007;
Donnet-Hughes et al 2010;
Wikoff et al 2009 Jost et al 2013
Host metabolism
Trans- gut
µbiota
placenta transferStrus et al 2012 Martin et al 2012
Jost et al 2013;
;
Arroyo et al 2010 Jeurink et al 2013
Nutrients
Hormones
SCFA ? vaginal Eg: Schultz et al 2004;
Folates ? Grönlund et al 2011;
Thum et al 2012;
µbiota Grzeskowiak et al 2012
Mischke &
Eg: Gronlund et al. 1999; Adapted from Thum et al 2012
Salminen et al. 2004;
Plosch, 2013
Makino et al 2013
& Jeurink et al 2013
Gestation Birth Lactation
Antibiothérapie pendant gestation peut contribuer à la programmation du descendant
• Thans et al Prenatal exposure to metronidazole and risk of childhood cancer: a retrospective cohort study of children
younger than 5 years. Cancer 1998;83:1461.
• Norgaard et al Maternal use of antibiotics, hospitalisation for infection during pregnancy, and risk of childhood epilepsy: a
population-based cohort study. Plos One 2012;7(1):e30850
• Stensballe et al Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood. J Pediatr 2013;162:832.
• Mårild et al. Antibiotic exposure in pregnancy and risk of coeliac disease in offspring: a cohort study. BMC Gastroenterology
2014, 14:75•Clôture des inscriptions :
18 octobre 2014
•Soumission des résumés :
https://colloque.inra.fr/sfdohadnantes2014 30 juin 2014
Jeudi 6 novembre Vendredi 7 novembre
9:15 – INTRODUCTION 8:00 - PROGRAMMATION et DEVELOPPEMENT
C JUNIEN (SF-DOHaD) et D DARMAUN (Nantes) COGNITIF
9:30 - PROGRAMMATION PRE-CONCEPTIONNELLE JL GUEANT : Programmation, folates, épigénétique
T FLEMING Preconception and long term impacts N PROVENCAL The signature of maternal rearing in the
10:00 - Conférences courtes: 3X10 min methylome in rhesus macaque prefrontal cortex and T cells
11:20 - PROGRAMMATION DE LA FONCTION 9:00 - Conférences courtes: 2X10 min
DIGESTIVE 10:10 - PROGRAMMATION et CANCER
C MICHEL Le microbiote intestinal fait-il l’objet d’une J CLAVEL : Oncologie pédiatrique, facteurs précoces de
empreinte ? risque de leucémie de l’enfant, tumeurs embryonnaires
11:50 - Conférences courtes: 3X10 min 10:40 - Conférences courtes: 3X10 min
14:10 - REPRODUCTION : L’EPIGENETIQUE : 11:30 - PROGRAMMATION et ENVIRONNEMENT
POURQUOI ET COMMENT: A MAGNAN : Allergie respiratoire
MA SIRARD : Reproduction animale, Epigénétique, 12:00 - Conférences courtes: 2X10 min
Plateformes techniques et stratégies épigénétiques 14:00 - DOHAD et ECONOMIE : INTERVENTIONS
14:40 - RCIU PREMATURITE ET SANTE DE PRECOCES et RETOUR SUR INVESTISSEMENT
L’ADULTE G CONTI Economics, DOHaD and epigenetics
U SIMEONI Prématurité et restriction de croissance intra- 14:30 - 15:30 - DOHAD et SOCIETE TABLE RONDE
utérine: de la période périnatale aux conséquences à long E RIAL-SEBBAG, C GUIBET LAFAYE,, C VERGELY
terme (Association de parents d’enfants malades ISIS, PARIS), C
15:10 - Conférences courtes: 3X10 min JUNIEN (SF DOHAD)
16:30 NUTRITION MATERNELLE et INFANTILE 1000 15:30 - EFFETS TRANSGENERATIONNELS
jours J JIMENEZ CHILLARON : Epigenetics in
JC ROZE Nutrition des enfants prématurés et effets à moyen transgenerational effects : more questions than answers ?
terme 16:00 - Conférences courtes: 3X10 min
17:00 - Conférences courtes: 3X10 min 16:50 - CONCLUSIONVous pouvez aussi lire
