LA PERCEPTION SOCIALE CHEZ LES ENFANTS AVEC DES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE - ENS

 
LA PERCEPTION SOCIALE CHEZ LES ENFANTS AVEC DES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE - ENS
2015- 2016

LA PERCEPTION SOCIALE CHEZ LES ENFANTS AVEC DES
        TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE
 Étude comportementale en eye-tracking et en imagerie cérébrale
                   fonctionnelle au repos

                             Élise Douard

                           Sous la direction

                        Dr. Monica Zilbovicius

        Laboratoire INSERM CEA 1000 « Imagerie et Psychiatrie »

               Hôpital Necker des Enfants Malades, Paris

           2ème année Cogmaster -- Spécialité Neurosciences

                          Année 2015-2016
LA PERCEPTION SOCIALE CHEZ LES ENFANTS AVEC DES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE - ENS
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A Stan,
LA PERCEPTION SOCIALE CHEZ LES ENFANTS AVEC DES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE - ENS
DÉCLARATION D’ORIGINALITE

    Cette étude s’inscrit dans la continuité des recherches sur la perception sociale chez les enfants
avec des troubles du spectre autistique (TSA). Elle comporte une étude en eye-tracking dans le but
d’investiguer deux niveaux de la perception sociale chez des enfants avec TSA : 1) la perception sociale
globale basée sur la préférence visuelle lors de la présentation simultanée de vidéos d’enfants en
mouvement et de figures fractales dynamiques (paradigme de préférence visuelle) ; 2) la perception
sociale plus fine et plus complexe lors de la présentation de vidéos représentant des scènes
d’interaction sociale entre plusieurs personnes (paradigme de perception des scènes sociales). De plus,
une étude en IRM mesurant le débit sanguin cérébral (DSC) au repos a également été réalisée chez ces
enfants. L’originalité de cette étude est qu’elle utilise deux protocoles expérimentaux en eye-tracking
chez les mêmes enfants afin d’investiguer différents aspects des troubles de la perception sociale dans
l’autisme. Ceci a permis de rechercher des liens entre les anomalies de la perception sociale globale et
les anomalies de la perception sociale fine. Par ailleurs, cette étude allie les données en eye-tracking
et les données de l’imagerie cérébrale au repos afin d’investiguer s’il existe un lien entre les déficits de
la perception sociale et les anomalies du débit sanguin cérébrales au repos dans l’autisme. L’objectif
final de ces recherches est de mettre en évidence des marqueurs de l’autisme qui seraient utiles pour
l’identification et la prise en charge précoce des enfants avec TSA. Ces démarches pourraient
contribuer au développement de mesures objectives des marqueurs de ces troubles, ainsi que des
marqueurs des modifications liées à la prise en charge précoce.

DÉCLARATION DE CONTRIBUTION

Définition de la question scientifique posée : Zilbovicius M.
Recherche bibliographique permettant de cerner la question et de guider le choix de l'approche et de
la méthodologie : Douard E., Saitovitch A, Zilbovicius M.
Choix de l'approche générale pour répondre à la question : Saitovitch A., Zilbovicius M.
Choix de la méthodologie spécifique : Zilbovicius M.
Mise au point de la méthodologie : Saitovitch A., Zilboviius M.
Recrutement des sujets : Chabane N., Desguerre I., Philippe A., Rechtman E., Saitovitch A.
Passations : Auge P., Douard E., Rechtman E., Saitovitch A., Vinçon-Leite A., Zilbovicius M.
Analyse des données Eye-tracking : Douard E., Lemaitre H., Vinçon-Leite A.
Prétraitement des données d’imagerie : Douard E., Lemaitre H., Tacchela J-M.
Analyse des données d’imagerie : Douard E., Lemaitre H.
Interprétation des résultats et formulation des conclusions : Douard E., Saitovitch A., Zilbovicius M.
Rédaction du mémoire, la production de tables ou de figures : Douard E.
Relecture et les commentaires sur le mémoire : Saitovitch A., Zilbovicius M.
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REMERCIEMENTS

    Ces recherches n’auraient pas pu être réalisées sans la participation et l’engagement des enfants
et des parents. Je les remercie et leurs dédie ce travail.

    Je remercie chaleureusement mes collègues, Ana Saitovitch et Elza Rechtman, qui m’ont apporté
leur soutien d’un point de vue moral et professionnel. Je leurs suis reconnaissante de m’avoir
accompagné, de m’avoir enseigné leurs connaissances, et les remercie pour leur patience et leur
attention. Je remercie également Alice et Pierre pour leur aide et leur soutient tout au long de ce
projet ; et Jean-Marc pour son aide en imagerie et en statistique. Je suis heureuse d’avoir pu intégrer
cette équipe et d’avoir pu travailler au sein de cette grande famille.

    Je remercie également toutes les personnes qui ont collaborés à cette étude : le Pr. Nathalie
Boddaert, le Dr. Raphael Calmon et le Dr. Anne Philippe.

    Mes remerciements s’adressent également à l’unité INSERM-CEA 1000 : le Dr. Jean-Luc Martinot
pour l’accueil au sein de l’unité, Hervé Lemaître pour son aide en imagerie et en statistique, et Chantal
Gourlan.

    Enfin, je n’aurais jamais assez de mots pour exprimer ma gratitude envers ma directrice de
recherche, le Dr. Monica Zilbovicius, qui m’a accueilli au sein de son équipe et m’a permis de débuter
mon projet professionnel dans l’univers de la recherche sur les troubles neuro-développementaux,
sujet qui me tient à cœur. Je ne saurais jamais assez la remercier pour sa sincérité, ses conseils, sa
pédagogie ainsi que pour son soutien dans la poursuite de mon projet.
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TABLE DES MATIÈRES

I.         INTRODUCTION ............................................................................................................................... 1

      1)      LES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUES : DONNÉES CLINIQUES ET ÉPIDEMIOLOGIQUES ...... 1

      2)      TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE ET PERCEPTION SOCIALE .................................................. 2

      3)      TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE ET CERVEAU SOCIAL ......................................................... 4

      4)      BUT ET OBJECTIFS ........................................................................................................................ 7

II.        MATÉRIEL ET MÉTHODE .................................................................................................................. 8

      1)      PARTICIPANTS.............................................................................................................................. 8

      2)      ÉTUDE COMPORTEMENTALE EN EYE-TRACKING ........................................................................ 8

      3)      ÉTUDE EN IRM ........................................................................................................................... 10

      4)      MÉTHODE D’ANALYSE ............................................................................................................... 11

III. RÉSULTATS ..................................................................................................................................... 13

      1)      ANALYSE DES DONNÉES COMPORTEMENTALES ISSUES DU PARADIGME DE PRÉFÉRENCE
      VISUELLE ............................................................................................................................................ 13

      2)      ANALYSE DES DONNÉES COMPORTEMENTALES ISSUES DU PARADIGME DE PERCEPTION DES
      SCÈNES SOCIALES .............................................................................................................................. 14

      3)      CORRÉLATION ENTRE LES DONNÉES DES DEUX PARADIGMES ................................................. 17

      4)      ANALYSE DE COMPARAISON DE GROUPES EN IMAGERIE......................................................... 18

      5)      ANALYSE DE CORRÉLATION ENTRE LES DONNÉES ISSUES DES ESSAIS « FILMS » DU
      PARADIGME DE PERCEPTION DES SCÈNES SOCIALES ET DES DONNÉES D’IMAGERIE ...................... 18

IV. DISCUSSION ................................................................................................................................... 24

V.         RÉFÉRENCE .................................................................................................................................... 27

VI. ANNEXES ........................................................................................................................................ 33
I.      INTRODUCTION

    1) LES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUES : DONNÉES CLINIQUES ET ÉPIDEMIOLOGIQUES

    Les troubles du spectre autistiques (TSA) sont une condition neuro-développementale hautement
hétérogène et complexe. Ils sont définis cliniquement par deux groupes de symptômes majeurs : des
altérations qualitatives des interactions et de la communication sociale, ainsi que des comportements
et des intérêts stéréotypés (cinquième édition du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder
- DSM-V, American Psychiatric Association, 2013). Les premiers signes cliniques apparaissent de façon
précoce dans l’enfance et doivent être présents avant l’âge de trois ans. Ces symptômes impactent de
façon envahissante le fonctionnement adaptatif des individus avec autisme au quotidien. Les troubles
autistiques sont accompagnés dans 47% à 70% des cas d’une déficience intellectuelle (Fombonne,
2009 ; Höglund Carlsson et al., 2013 ; Matson et al., 2009 ; Matson et al., 2013 ; Lai et al., 2014) et dans
environ 78% des cas de déficits du langage (Höglund Carlsson et al., 2013). La notion de spectre
associée à l’autisme souligne à la fois le continuum et l’hétérogénéité caractéristique de ce trouble,
aussi bien au niveau clinique qu’au niveau étiologique. Par ailleurs, la sévérité de chacun des
symptômes des TSA varie d’un individu à l’autre. Ainsi, tandis que certains patients auront un QI élevé
avec de hautes compétences verbales, d’autres auront un QI faible et seront non verbaux.

    Actuellement, 1 personne sur 120 est concernée par ces troubles, qui touchent 4 à 7 fois plus les
garçons que les filles (Elsabbagh et al., 2012 ; Werling et al., 2013). La composante génétique est
importante, avec une centaine de gênes de susceptibilités mis à jour et une forte héritabilité avérée
(Elsabbagh et al., 2012 ; Coe et al., 2012 ; Colvert et al., 2015 ; De Rubeis, 2014 ; Gaugler et al., 2014).
Des facteurs environnementaux encore inconnus pourraient également compter pour 50% de la
variance totale (Gaugler et al., 2014). Ces dernières années, une augmentation dramatique de la
prévalence des TSA a été observée. Cette augmentation peut être expliquée par la meilleure
compréhension de ces troubles et par les modifications des critères de diagnostic qui définissent le
spectre autistique. Par exemple, en 2013, l’évolution des classifications internationales a redéfini le
diagnostic d’autisme en troubles du spectre de l’autisme (DSM-V, APA, 2013), ce qui a permis de
prendre en compte les grandes variations de fonctionnement individuel.

    Le fait que de plus en plus d’individus soient confrontés à ce diagnostic pose un problème de santé
publique majeur. Il est important que des prises en charge efficaces et adaptées soient mises en place
de façon précoce. S’agissant d’un trouble développemental, la prise en charge thérapeutique chez les
jeunes enfants devrait avoir un impact sur l’architecture d’un cerveau en pleine maturation (Dawson,
2008 ; Dawson et al., 2010 ; Dawson et al., 2012). De ce fait, les notions de plasticité cérébrale et de
mise en place précoce des thérapies sont capitales. L’enjeu actuel est donc que la prise en charge de

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ces enfants se fasse au plus tôt, afin de profiter de cette fenêtre d’importante plasticité cérébrale pour
une meilleure réponse aux thérapies proposées. La mise en évidence de biomarqueurs ou
d’endophénotypes présents de façon précoce chez les enfants avec TSA serait bénéfique pour le
diagnostic et la prise en charge dès la plus jeune enfance. L’hétérogénéité associée au trouble tend à
freiner la mise en évidence de ces marqueurs. Cependant, des recherches récentes se sont intéressées
à une meilleure caractérisation des anomalies de la cognition sociale qui sont le socle commun des
TSA. Ainsi, des données robustes suggèrent que les déficits de la perception sociale pourraient servir
de marqueurs pour l’identification précoce, ainsi que pour le développement et le suivi de stratégies
thérapeutique adaptée aux TSA (Fujioka et al., 2016 ; Pierce et al., 2016 ; Zwaigenbaum et al., 2015 a
& b).

    2) TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE ET PERCEPTION SOCIALE

    L’adaptation sociale a toujours été un élément décisif à la survie d’un individu dans un groupe, et
plus largement à la survie du groupe. Au cours de l’évolution, l’espèce humaine a développé des
capacités cognitives complexes pour cette adaptation. Ainsi, la cognition sociale englobe les processus
telles que la mentalisation, permettant d’inférer les états mentaux d’autrui, et l’attention conjointe,
permettant le partage de l’attention sur un objet d’intérêt. Cette cognition sociale se traduit par la
capacité à extraire et traiter les informations sociales pertinentes. Afin de pouvoir exécuter ces tâches,
il est nécessaire de percevoir les indices visuels tels que les yeux, le visage, les gestes
communicationnels, etc … Ce processus est appelé « perception sociale ». Le traitement des
informations visuelles sociales apparaît très précocement lors du développement typique. Il a été
démontré que dès les premières heures de vie, le nouveau-né perçoit préférentiellement les stimuli
tels que les personnes, et plus particulièrement les visages, par rapport à des indices non-sociaux (Batki
et al., 2000 ; Farroni et al., 2005 ; Maurer et al., 1981 ; Salva et al., 2011 ; Sherrod et al., 1981). Cette
tendance persiste au cours du développement de l’enfant et est présente à l’âge adulte. La préférence
précoce pour ces indices visuels permet le développement d’une expertise sociale qui joue un rôle
majeur dans la capacité d’adaptation future.

    Dans l’autisme, cette perception précoce des stimuli sociaux et cette tendance développementale
semblent altérées. En effet, déjà dans la description pionnière de l’autisme faite par Léo Kanner en
1943, la phrase « ne regarde jamais dans le visage » a été utilisée dans la description des signes
caractéristiques de ce trouble (Kanner, 1943). Cette anomalie du regard est encore inclue dans les
critères de diagnostic actuels pour les TSA (DSM-V, APA, 2013).

    Au cours des quinzes dernières années, de nombreuses recherches se sont intéressées à l’étude
de ces anomalies du regard en utilisant la méthode de l’eye-tracking. Cet appareil enregistre en temps

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réel la position du regard grâce à des caméras qui captent le reflet cornéen généré par une source de
lumière infrarouge. Il mesure de façon non invasive le point de fixation du regard ainsi que son tracé,
et donne une information précise sur la façon dont le sujet accède aux stimuli visuels face à une
situation donnée. Cette méthode de mesure du regard est simple d’application, même chez les enfants
pour qui l’attention est difficile à soutenir. L’eye-tracking permet donc d’évaluer objectivement la
manière dont les individus avec autisme perçoivent les stimuli à valence sociale. Par cette technique,
plusieurs anomalies de la perception ont pu être mises en évidence chez des individus avec TSA lors
de la visualisation de vidéos ou de photographies présentant des mouvements biologiques, des
visages, des personnes, mais aussi lors de la présentation simultanée de personnes et de formes
géométriques. Ces anomalies ont été retrouvées dès les stades précoces du développement et
persistent à l’âge adulte.

    Par exemple, lors de la présentation simultanée de personnes en mouvement et de fractales
dynamiques, les nourrissons à risque et les jeunes enfants avec TSA regardent plus les fractales
dynamiques par rapport aux nourrissons et jeunes enfants avec un développement typique ou avec
des pathologies neuro-développementales de type non-autistique. (Pierce et al., 2011 ; Pierce et al.,
2016 ; Shi et al., 2015).

    Lors de la visualisation de mouvements biologiques simultanément à des mouvements non
biologiques, les enfants avec TSA regardent moins vers les mouvements biologiques par rapport aux
enfants avec un développement typique ou avec un retard de développement de type non-autistique
(Klin et al., 2009 ; Falck-Ytter et al., 2013).

    Comparé à des individus au développement typique, les nourrissons et les enfants, de même que
les adultes avec TSA passent moins de temps à regarder les régions des yeux et du visage. Ces
différences sont observées de façon robuste dans des tâches variées comme des tâches d’observation
passive (Chawarska et al., 2012 ; Chawarska et al., 2013 ; Hosozawa et al., 2012 ; Jones et al., 2008 ;
Jones et al., 2012 ; Klin et al. 2002 ; Nakano et al., 2010 ; Pelphrey et al., 2002 ; Saitovitch et al., 2013 ;
Shic et al.,2014 ; Speer et al. 2007 ; Von Hofsten et al. 2009), des tâches de discrimination des émotions
faciales (Dalton et al., 2005 ; Pelphrey et al., 2002), et des tâches de reconnaissance faciale (Chawarska
et al., 2009 ; Corden et al., 2007 ; Dalton et al., 2005 ; Sterling et al., 2008).

    Une étude réalisée au sein de notre laboratoire a montré que les anomalies du regard chez les
enfants avec TSA variaient selon le type de stimuli utilisé. Quatre stimuli ont été testés : des vidéos de
personnages réels, des vidéos de personnage de dessins animés, des photographies de personnages
réels, et des photographies de personnages de dessins animés. Les enfants avec autisme regardaient
moins dans les yeux et le visage lors de la présentation de personnages réels que lors de la présentation

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de dessins animés en comparaison à des enfants avec un développement typique (Saitovitch et al.,
2013).

    L’ensemble de ces différences témoignent de façon objective d’une anomalie de la perception des
informations sociales. Ce déficit peut altérer l’interprétation et la compréhension de l’information
sociale présente dans le contexte, et par conséquent, peut impacter de façon dramatique sur le
fonctionnement adaptatif social de ces individus au quotidien.

    Ces différentes études mettent en évidence des anomalies robustes de la perception sociale chez
les individus avec TSA, et ce, de façon précoce lors du développement. Ces anomalies sont susceptibles
de devenir des marqueurs comportementaux utiles dans l’identification et la prise en charge précoce
des enfants avec TSA. La méthodologie eye-tracking pourrait contribuer au développement de
mesures objectives des marqueurs comportementaux précoces de ces troubles, ainsi que des
marqueurs des améliorations comportementales liées à la prise en charge adaptée des TSA.

    3) TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE ET CERVEAU SOCIAL

    L’imagerie cérébrale a permis une meilleure compréhension des circuits neuronaux liés aux
processus de la cognition sociale chez des individus avec un développement typique. En 1990, Brothers
et collaborateurs introduisent pour la première fois la notion de « cerveau social », qui décrit
l’ensemble des régions impliquées dans les processus de la perception sociale. Les régions décrites à
cette époque sont le cortex orbitofrontal (COF), l’amygdale, le gyrus fusiforme, et le sillon temporal
supérieur (STS). Depuis, les recherches en neuroimagerie ont permis de mieux caractériser les
structures neuroanatomiques impliquées dans la perception et la cognition sociale. Elles ont permis
de mettre en évidence les régions du COF, l’amygdale, le gyrus fusiforme, le STS, mais également le
cortex pariétal supérieur, le cortex visuel extrastrié, le cortex préfrontal médian, les pôles temporaux,
la jonction temporo-pariétale, et le cortex cingulaire (Alisson et al., 2000 ; Adolph, 2003 ; Adolphs,
2009 ; Bonda et al., 1996 ; Frith, 2007 ; Kaiser et al., 2010 ; Thompson et al., 2012).

    Plusieurs études ont mis en évidence une activation du STS lors de l’analyse de mouvements
biologiques, tels que le mouvement des yeux, du visage et du corps (Alisson et al., 2000 ; Bonda et al.,
1996 ; Hooker et al., 2003 ; Howard et al., 1996 ; Kaiser et al., 2010 ; Neuhaus et al., 2010 ; Pelphrey et
al., 2004 a & b ; Stevens et al., 2000 ; Wyk et al., 2009), de même que lors de l’interprétation et de la
prédiction des intentions et les actions d’autrui (Castelli et al., 2000 ; Frith et al., 2003 ; Schultz et al.,
2004 ; Zacks et al., 2001). Cette région semble également très impliquée lors de la perception sociale
auditive avec une augmentation de l’activité du STS lors de l’écoute de voix (Belin et al., 2000 ; Belin
et al., 2003 ; Kriegstein et al., 2004), mais aussi lors de l’écoute de bruits issus d’actions humaines
(Bidet-Caulet et al., 2005 ; Lewis et al., 2011). Ces études suggèrent que le STS est fortement impliqué

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dans l’analyse initiale des indices visuels et auditifs sociaux. Il serait donc le siège du processus de
perception sociale, et jouerait un rôle clé dans la cognition sociale.

    Depuis une quinzaine d’années, l’étude sur les bases neurales des TSA a bénéficié des avancées
dans les méthodes de neuroimagerie. La plupart de ces études ont mis en évidence des anomalies
anatomo-fonctionnelles au niveau du cerveau social, notamment au niveau du STS. Ainsi, au niveau
anatomique, les individus avec TSA présentaient une diminution bilatérale du volume de matière grise
au niveau du STS (Boddaert et al., 2004 ; Greimel et al., 2012 ; Hadjikhani et al., 2006 ; McAlonan et
al., 2005), de même qu’une diminution de la connectivité anatomique et fonctionnelle du STS avec
d’autres régions cérébrales en comparaison à des individus au développement typique (Barnea-Goraly
et al., 2004 ; Jeong et al., 2011 ; Poutska et al., 2012).

    Au niveau fonctionnel, la mesure du débit sanguin cérébral (DSC) au repos a pu être étudiée grâce
aux méthodes de la tomographie par émission de positons (TEP) et de la single photon emission
computed tomography (SPECT). Ces techniques d’imagerie ont permis de mettre en évidence une
hypoperfusion bilatérale au niveau du STS chez des enfants avec TSA par rapport à des enfants au
développement typique (Duchesnay et al., 2011 ; Ohnishi et al., 2000 ; Zilbovicius et al., 2000). Une
corrélation négative significative entre le DCS au repos et la sévérité du trouble autistique a également
été observée au niveau de cette région (Gendry Meresse et al., 2005). Les enfants pour qui la sévérité
du trouble était élevée étaient également ceux pour qui le DSC au repos était le moins important au
niveau su STS.

    Des études en IRM fonctionnelle (IRMf), investiguant l’activation cérébrale pendant la réalisation
de tâches sociales, ont montré des anomalies au niveau de régions du cerveau social, et notamment
du STS, chez les individus avec autisme. Dans ce cadre, en 2002, Castelli a testé le processus de
mentalisation en présentant des formes géométriques faisant des mouvements aléatoires, des
mouvements dirigés vers un but, ou des mouvements pour lesquels il était possible d’attribuer des
états mentaux (paradigme inspiré par les travaux de Heider and Simmel, 1944). Lors des essais avec
attribution des états mentaux, une diminution de l’activation des régions du STS, des pôles temporaux,
et du cortex préfrontal médial a été observée chez les individus avec autisme en comparaison aux
sujets au développement typique (Castelli et al., 2002).

    Lors de tâches de discrimination et de reconnaissance de visage, plusieurs études ont mis en
évidence une diminution significative de l’activation les régions du fusiform face area (FFA), de
l’occipital face area et de l’amygdale chez des individus avec autisme en comparaison à des sujets au
développement typique (Critchley et al., 2000 ; Haxby et al., 2002 ; Philip et al., 2012 ; Pierce et al.,
2001 ; Schultz et al., 2000).

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Afin d’investiguer les réponses cérébrales lors de la perception des informations données par les
yeux, Pelphrey et collaborateurs ont élaborés une tâche présentant un personnage dont le regard était
congruent ou non vers une cible. Chez les individus au développement typique, l’incohérence de la
direction du regard provoquait une hausse de l’activation au niveau du STS et d’autres régions liées à
la cognition sociale. Les participants avec autisme présentaient une absence de modulation de cette
activité cérébrale, avec un même taux d’activation lorsque le regard était congruent ou non vers la
cible (Pelphrey et al., 2005 ; Pelphrey et al., 2011).

    Lors d’une tâche testant les différences entre l’écoute des sons de voix et des sons autres, une
activation cérébrale spécifique des sons de voix a été observée au niveau du STS chez les individus au
développement typique. Chez les individus avec TSA, l’activité cérébrale était inchangée quelle que
soit le son joué (Gervais et al., 2004).

    Enfin, une méta-analyse conduite par Philip et collaborateurs en 2012 a permis de confirmer la
présence robuste d’activations atypiques au niveau du STS chez les individus avec TSA lors de la
perception de stimuli sociaux. Cette étude rapporte également des activations atypiques au niveau de
l’amygdale et une connectivité altérée dans le réseau du traitement des visages (Philip et al., 2012).

    L’ensemble de ces résultats en IRMf indiquent une activité cérébrale atypique au niveau de ces
régions qui semblent intervenir dans les processus de mentalisation, de traitement des informations
visuelles données par le visage et les yeux, de même que dans les processus de traitement des
informations auditives données par les voix. Or, l’ensemble de ces processus de traitement de
l’information sociale visuelle et auditive sont essentiels pour une communication et une interaction
adaptée entre les individus.

    Ces anomalies anatomiques et fonctionnelles au niveau du cerveau social sont compatibles avec
les troubles de la perception et de la cognition sociale caractéristiques de l’autisme qui ont été
présentés jusqu’ici. Une question émergente est de savoir s’il existe une association entre les
anomalies de perception sociale dans les TSA et ces anomalies cérébrales en particulier. Actuellement,
la recherche de ce type de marqueurs est cruciale pour la compréhension des troubles psychiatriques.
En effet, la combinaison de marqueurs comportementaux et des marqueurs en imagerie cérébrale
pourraient aider dans le développement et le suivi de stratégies thérapeutiques, ainsi que dans la
détection précoce des enfants avec TSA, pour qu’ils puissent bénéficier d’une intervention adaptée
dès le plus jeune âge.

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4) BUT ET OBJECTIFS

    Cette étude s’inscrit dans la continuité des recherches présentées précédemment. Elle combine
un protocole en eye-tracking et un protocole en IRM avec la séquence arterial spin labelling (IRM-ASL),
qui mesure le débit sanguin cérébral (DSC) au repos. Ces deux techniques ont permis d’étudier les
anomalies de la perception sociale et du fonctionnement cérébral au repos chez les enfants avec TSA.
Ces données permettront d’investiguer s’il existe une association entre les déficits de la perception
sociale et les anomalies du DSC au repos chez ces enfants.

    Un premier protocole en eye-tracking a permis d’étudier deux niveaux de la perception sociale
chez des enfants avec TSA : 1) la perception sociales globale, correspondant à la préférence visuelle
lors de la présentation simultanée de vidéos d’enfants en mouvement et de figures fractales
dynamiques (paradigme de préférence visuelle) ; 2) la perception sociale plus fine et plus complexe
lors de la visualisation de vidéos présentant des scènes d’interaction sociale entre plusieurs personnes
(paradigme de perception des scènes sociales). De plus, une étude en IRM-ASL mesurant le DSC au
repos a également été réalisée chez ces enfants. Cette technique de l’ASL permet une mesure non-
invasive de la perfusion cérébrale au repos grâce au marquage de l’eau intravasculaire artérielle qui
sert de marqueur endogène.

    Les données comportementales des enfants avec TSA ont été comparées à celles d’enfants avec
un développement typique. Des analyses ont été réalisées afin d’investiguer s’il existe des liens entre
les anomalies de la perception sociale globale et les anomalies de la perception sociale fine.
Parallèlement, le protocole en imagerie a permis d’étudier le DSC au repos afin de réaliser une
comparaison du fonctionnement cérébral au repos entre le groupe des enfants avec TSA et le groupe
d’enfants au développement typique. Enfin, une corrélation a été faite entre les données
comportementales issues du paradigme eye-tracking de la perception des scènes sociales et les
mesures du DSC au repos obtenues par IRM-ASL.

    Dans un premier temps, une diminution du regard vers les stimuli à valence sociale est attendue
chez les enfants avec TSA. La première hypothèse est que ces deux niveaux de perception sociale sont
corrélés, c’est-à-dire, que les anomalies de la perception sociale globale sont associées à des anomalies
de la perception sociale fine. Dans un second temps, des anomalies du DSC au repos chez les enfants
avec TSA sont attendues, notamment au niveau de régions du cerveau social. La seconde hypothèse
est qu’il existe une corrélation entre les anomalies de la perception sociale fine et du DSC au repos,
particulièrement au niveau de régions du cerveau social.

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II.     MATÉRIEL ET MÉTHODE

    1) PARTICIPANTS

    Cette étude s’insère dans un protocole de recherche en cours (Protocole IRM-Autisme, ayant
obtenu l’autorisation du CPP Necker). Elle inclut un groupe d’enfants avec TSA et un groupe d’enfants
témoins volontaires sains. Les enfants ont été sélectionnés dans une tranche d’âge de 5 à 16 ans. Les
enfants témoins sélectionnés n’avaient aucun trouble psychiatrique. Les enfants avec TSA sélectionnés
avaient tous reçu un diagnostic de troubles du spectre autistique posé selon les DSM IV/V et confirmé
par l’Autism Diagnostic Interview-R (ADI-R) (Lord et al., 1994). Les critères de sélections
supplémentaires s’appliquant à tous les participants étaient qu’ils ne devaient avoir aucun trouble
neurologique et aucune contre-indication pour l’IRM. Les enfants étaient tous affiliés à/ou
bénéficiaires d'un régime de sécurité sociale tel que défini par la loi. Ils ont été recrutés après un
consentement éclairé signé par leurs représentants légaux.

    Pour le groupe des enfants avec TSA, 34 enfants (5 filles, moyenne d’âge = 9.9 ± 3.2) ont été testés
sur le paradigme de la perception sociale. Parmi ces enfants, 26 (5 filles, moyenne d’âge = 10.3 ± 3.3)
ont été également testés sur le paradigme des préférences visuelles et ont été inclus dans l’analyse de
corrélation entre les données issues des deux paradigmes. Finalement 17 de ces enfants avec TSA (4
filles, moyenne d’âge = 9.9 ± 2.9) ont pu être inclus dans l’analyse d’imagerie pour la comparaison de
groupes et pour l’analyse de corrélation avec les données issues du paradigme de perception des
scènes sociales.

    Pour les enfants témoins, 39 enfants volontaires sains (13 filles, moyenne d’âge = 9.5 ± 2.4) ont
été testés sur les paradigmes de la perception des scènes sociales et de préférence visuelle, et ont été
inclus dans l’analyse de corrélation entre les données des deux paradigmes. Parmi ces enfants, 26 (8
filles, moyenne d’âge = 10.9 ± 2) ont pu être inclus dans l’analyse d’imagerie pour la comparaison de
groupes et pour l’analyse de corrélation avec les données issues du paradigme de perception des
scènes sociales.

    2) ÉTUDE COMPORTEMENTALE EN EYE-TRACKING

    Dispositif :

    La perception sociale chez tous les enfants a été étudiée par la méthode de l’eye-tracking. Cette
méthode permet une investigation non-invasive et simple d’application, même chez les enfants pour
qui l’attention est difficile à soutenir. L’eye-tracker binoculaire Tobii T120 a été utilisé pour enregistrer
le nombre de fixation et le temps de regard lors de la visualisation des stimuli. Cet oculomètre utilise
la technique de détection du reflet cornéen : le dispositif capte le reflet de la pupille grâce à des sources

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de lumières infrarouges et des caméras binoculaires. Cette méthode permet d’enregistrer en temps
réel la position du regard avec un taux de rafraichissement de 120 Hz et une précision de 0.5 degré.
L’oculomètre est intégré à un écran (LCD 17 pouces, résolution de 1280x1024 pixels) sur lequel les
protocoles vidéo ont été projetés. L’eye-tracker est relié à un ordinateur portable (HP Pavillon dv6) sur
lequel est installé le logiciel Tobii StudioTM Analysis Software. Ce logiciel a été utilisé pour la création
des paradigmes, la calibration, le lancement des enregistrements, et l’acquisition des données
comportementales.

     Stimuli :

Figure 1 : A) Illustration du paradigme de préférence visuelle. 14 séquences d’une durée de 2 à 4 secondes présentant
simultanément des enfants en mouvements et des fractales dynamiques sont jouées les unes à la suite des autres. B)
Illustration du paradigme de perception des scènes sociales. Les 12 scènes d’une durée de 10 secondes sont séparées par des
inter-essais avec un écran noir présenté pendant 1 seconde.

     Paradigme de préférence visuelle (Figure 1 A) : Ce paradigme présente 14 séquences de 2 à 4
secondes pendant 1 minute. Les séquences vidéo présentent simultanément une scène « mouvements
biologiques » avec des enfants seuls en mouvement, et une scène « fractales dynamique» avec des
formes pseudo-géométriques mouvantes. Ces stimuli ont été développés dans l’équipe et s’inspirent
de l’étude de Pierce et al. (2011). Ce paradigme permet d’étudier la préférence visuelle entre les scènes
présentant des mouvements biologiques et des fractales en mouvement chez les deux groupes.

     Paradigme de perception des scènes sociales (Figure 1 B) : Ce paradigme présente 5 scènes issues
du film « Le Petit Nicolas », 5 scènes issues du dessin animé « Le Petit Nicolas », et 2 scènes contrôles
de poursuite visuelle issues du film « Le Ballon Rouge ». Ces scènes de 10 secondes chacune sont
séparées par des inter-essais de 1 seconde. Les scènes sélectionnées du film et du dessin animé
montrent les protagonistes lors d’interactions sociales. Ces stimuli ont été développés dans l’équipe
et utilisés dans l’étude d’Ana Saitovitch sur la stimulation magnétique transcrânnienne (Saitovitch et
al., 2016). Ces extraits permettent d’étudier les possibles différences entre l’exploration des scènes
sociales chez les enfants avec TSA et chez les enfants témoins. Les scènes contrôles présentent la

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trajectoire d’un ballon rouge dans le ciel, ce qui permet de vérifier la qualité de la perception du
mouvement.

    Procédure :

    Pour ces tests en eye-tracking, les enfants étaient assis à environ 60 cm de l’écran dans une pièce
calme. Avant chaque enregistrement, une phase de calibration sur cinq points a été lancée (un point à
chaque coin de l’écran et un au centre de l’écran). L’enfant devait poursuivre correctement les cinq
points s’affichant à l’écran pour que la calibration soit validée. Cette procédure devait être reproduite
si la calibration était incorrecte. Les instructions pour ce protocole étaient de bien regarder l’écran de
façon passive, sans bouger et sans parler. Une fois le participant prêt, le protocole était lancé.

    3) ÉTUDE EN IRM

    Dispositif :

    Les données d’IRM ont été acquises sur un imageur 1.5 Tesla (Signa GE) dans le Service de
Radiologie Pédiatrique de l’Hôpital Necker sous la direction du Pr. Nathalie Boddaert. Les séquences
utilisées pour cette étude sont les séquences anatomiques pondérées en T1 avec reconstruction 3D
(TR/TE : 16.4/7.2 ms, angle de bascule : 13°, taille de matrice : 512 x 512, champs de vue : 22 x 22 cm,
avec 228 coupes axiales d’une épaisseur de 0.6 mm), et fonctionnelle au repos via l’Arterial Spin
Labeling (ASL) avec remplissage de l’espace K en spirale (TR/TE : 4365/10.5 ms, angle de bascule : 155°,
taille de matrice : 128 x 128, champs de vue : 24 x 24 cm, avec 34 coupes axiales d’une épaisseur de 4
mm). La séquence ASL consiste à étudier de façon non-invasive la perfusion cérébrale au repos par
marquage de l’eau intravasculaire artérielle qui sert de traceur endogène. Les mesures du DSC au repos
se font grâce à trois étapes : 1) marquage de l’hydrogène de l’eau intravasculaire par des impulsions
radiofréquences ; 2) inversion de l’aimantation longitudinale de l’eau du sang artériel à proximité de
la région imagée ; 3) délai post-inversion permettant au sang marqué d’atteindre le lit capillaire et de
diffuser dans le tissu d’intérêt entraînant une altération locale de l’aimantation longitudinale. La
perfusion est enfin mesurée en soustrayant les images acquises avec marquage de spins artériels aux
images contrôles acquises en l’absence de marquage. L’intérêt d’utiliser le DSC au repos est qu’il donne
un index du fonctionnement global du cerveau sans tâche imposée et donc sans hypothèse a priori.
Du fait qu’aucune tâche ne soit imposée, cette technique permet également une étude plus optimale
des TSA, incluant des enfants de haut niveau comme ceux de bas niveau.

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4) MÉTHODE D’ANALYSE

    Données comportementales en Eye-tracking :

    Les données comportementales brutes ont été pré-traitées par le logiciel Tobii StudioTM Analysis
Software. Ce programme traite les mouvements oculaires par décomposition du signal détecté
notamment en nombre de fixations et en temps de visualisation (Figure 2). Le traitement statistique a
été fait sur R Studio.

               Figure 2 : illustration des concepts de nombre de fixations (A) et de visualisation (B) dans
               une région d’intérêt (en gris). En vert = signal comptabilisé pour le calcul de la variable.

    Préférence visuelle : Les régions d’intérêt (AOIs) étudiées dans ce paradigme sont les vidéos
présentant les « mouvements biologiques » et les vidéos présentant les « fractales dynamiques »
(Figure 3 A). Les variables d’intérêt sont le pourcentage de temps de visualisation et le nombre de
fixations dans chacune des AOIs. Des tests paramétriques ont été appliqués pour l’analyse de
comparaison du nombre de fixation ou du pourcentage de temps de visualisation entre les enfants
avec TSA et les enfants témoins pour chaque AOI. Ainsi, des régressions linéaires ont été appliquées
pour la comparaison de groupes, prenant en compte la variable d’intérêt : nombre de fixations ou
pourcentage de temps passé dans une région ; et le groupe, le sexe, et l’âge comme covariables. Les
effets des interactions entre le groupe et l’âge, de même que le groupe et le sexe seront également
testés dans cette régression. Pour le groupe d’enfants avec TSA, une régression linéaire
supplémentaire a permis d’étudier l’influence du score de sévérité de l’autisme issu de ADI-R, du fait
que les enfants soient verbaux ou non, de l’âge, et du sexe, sur les variables dans les différentes AOIs..

    Perception de scènes sociales : Dans les essais « films » et « dessins animés AOIs » les AOIs
sélectionnées sont les régions « yeux », « bouche », « visage », et « non-social » (Figure 3 B). Pour les
essais contrôles, l’AOI étudiée est le « ballon ». Les variables d’intérêt sont le pourcentage de temps
de visualisation et le nombre de fixations dans chacune des AOIs. Des tests paramétriques ont été
appliqués pour l’analyse de comparaison du nombre de fixations ou du pourcentage de temps de
visualisation entre les enfants avec TSA et les enfants témoins pour chaque AOIs. Ainsi, des régressions
linéaires ont été appliquées pour la comparaison de groupes, prenant en compte la variable d’intérêt :
nombre de fixation ou pourcentage de temps passé dans une région ; et le groupe, le sexe, et l’âge
comme covariables. Les effets des interactions entre le groupe et l’âge, de même que le groupe et le

                                                                                                              11
sexe seront également testés dans cette régression. Pour le groupe d’enfants avec TSA, une régression
linéaire supplémentaire a permis d’étudier l’influence du score de sévérité de l’autisme issu de ADI-R,
du fait que les enfants soient verbaux ou non, de l’âge, et du sexe, sur les variables dans les différentes
AOIs.

Figure 3 : A) Illustration des AOIs sélectionnées dans une séquence du paradigme de la préférence visuelle. En jaune l’AOI des
séquences « mouvements biologiques » et en bleu l’AOI des séquences « fractales dynamiques ». B) Illustration des AOIs
sélectionnées dans une séquence du film « Le petit Nicolas » pour le paradigme de perception des scènes sociales. En jaune
l’AOI du visage, en rouge l’AOI de la bouche, en bleu l’AOI des yeux, tout le reste de l’image correspond à l’AOI non-sociale.

     Enfin, une analyse par régression linéaire a permis d’étudier un éventuel lien entre les possibles
anomalies du regard dans ces deux modalités de la perception sociale. Les variables d’intérêt testées
sont celles de la perception des scènes sociales dans les films et de la préférence visuelle pour
lesquelles une anomalie de regard a été trouvée chez les enfants avec TSA. Cette analyse prend
également en compte le groupe, l’âge et le sexe comme covariables.

     Données d’imagerie :

     Les données d’imagerie ont été traitées et analysées sur le logiciel Statistical Parametric Mapping
(SPM8). Dans un premier temps, un recalage affine, une possible transformation manuelle, et une
segmentation ont été appliqués sur les images structurelles pondérées en T1. Pour ces étapes, un
gabarit pédiatrique a été utilisé. Ce gabarit a été créé avec le « Template-O-Matic » issu de la base de
données NIH (National Institutes of Health) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/software/tom/). Un
recalage affine des images ASL a été appliqué en utilisant les images natives de matière grise issues de
la segmentation des images anatomiques. Ces ASL recalées ont ensuite été normalisées dans l’espace
du Montreal Neurologic Institute (MNI) via la matrice de transformation correspondante issue du
processus de segmentation. Enfin, un filtre gaussien de 10 mm a été appliqué afin d’améliorer le ratio
signal/bruit et de compenser les variations anatomiques interindividuelles. La taille des voxels de ces
images après traitement est de 1,5 x 1,5 x 1,5 mm.

     Des analyses de régression multiple voxel-par-voxel sur l’ensemble du cerveau ont été réalisées
pour la comparaison de groupes et pour les corrélations entre le DSC au repos et les données

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comportementales. Seules les données issues du paradigme de perception des scènes sociales ont fait
l’objet d’une corrélation, le nombre d’images disponibles pour la préférence visuelle ne permettant
pas une analyse de bonne qualité. Les variables comportementales qui ont été utilisées sont le nombre
de fixation et le pourcentage de temps de visualisation dans les régions des essais « films » pour
lesquelles les différences inter-groupe sont significatives à l’issue de l’analyse des données
comportementales. Seules les données des essais « films » ont été prises en compte car elles sont plus
écologiques pour l’étude des anomalies de la perception des stimuli socialement informatifs pouvant
nuire à l’adaptation sociale des enfants avec TSA. Lors de ces analyses, l’âge, le sexe et le groupe ont
été utilisés comme covariables. Toutes les analyses ont été effectuées avec un masque créé à partir de
la carte de matière grise du gabarit pédiatrique auquel a été appliqué un seuil afin de réduire le bruit
(sélection du signal > 30%). Les résultats sont présentés avec un seuil exploratoire de p < 0.001 non
corrigé pour l’ensemble des analyses. Une correction supplémentaire en hauteur et en largeur a été
appliquée avec un seuil de 40 voxels.

    III.      RÉSULTATS

    1) ANALYSE DES DONNÉES COMPORTEMENTALES ISSUES DU PARADIGME DE PRÉFÉRENCE
           VISUELLE

    Chez les enfants avec TSA, une diminution significative du pourcentage de temps de visualisation
dans les vidéos présentant des mouvements biologiques a été observée en comparaison aux enfants
témoins (F5,   59   = 22.2, p = 1x10-5). Cette diminution était accompagnée par une augmentation
proportionnellement inverse du pourcentage de temps de visualisation dans les vidéos présentant des
fractales dynamiques chez les enfants avec TSA par rapport aux enfants témoins (F5, 59 = 22.2, p = 1x10-
5
) (Figure 4 A).

    Chez les enfants avec TSA, une diminution significative du nombre de fixations dans les vidéos
présentant des mouvements biologiques a également été observée en comparaison aux enfants
témoins (F5, 59 = 15.9, p = 0.0001). Cependant, aucune différence significative du nombre de fixations
dans les vidéos présentant des fractales dynamiques n’a été mise en évidence chez les enfants avec
TSA par rapport aux enfants témoins (F5, 59 = 3.87, p = 0.055) (Figure 4 B).

    Parmi les covariables testées lors de cette analyse et lors de l’analyse intra-groupe, aucune d’entre
elles n’ont eu une influence sur les variables d’intérêt.

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Figure 4 : A) Boxplot représentant la distribution du nombre de fixations du groupe d’enfants témoins et du groupe d’enfants
avec TSA en fonction des AOIs « fractales dynamique » et « mouvements biologiques ». B) Boxplot représentant la distribution
du nombre de fixations du groupe d’enfants témoins et du groupe d’enfants avec TSA en fonction des AOIs « fractales
dynamique » et « mouvements biologiques ». µ = moyenne du nombre de fixations dans l’AOIs pour le groupe considéré. ***
= p < 0.001.

    2) ANALYSE DES DONNÉES COMPORTEMENTALES ISSUES DU PARADIGME DE PERCEPTION
         DES SCÈNES SOCIALES

    Essais « Films » :

    Chez les enfants avec TSA, une diminution significative du pourcentage de temps de visualisation
dans les régions des yeux (F5, 67 = 5.4, p = 0.023) et du visage (F5, 67 = 25.0, p = 4x10-6) a été observée en
comparaison aux enfants témoins, tandis qu’aucune différence n’a été trouvée en ce qui concerne la
région de la bouche (F5, 67 = 0.3, p = 0.56) (Figure 5 A et 5 B). Parallèlement à cette diminution du temps
de regard dans ces deux régions socialement informatives, une augmentation du pourcentage de
temps de visualisation dans les régions non-sociales a été mise en évidence chez les enfants avec TSA
par rapport aux enfants témoins (F5, 67 = 34.6, p = 1x10-7) (Figure 5 B).

    Chez les enfants avec TSA, une diminution significative du nombre de fixations dans les yeux (F5, 67
= 10.1, p = 0.002) et dans les visages (F5, 67 = 16.0, p = 0.0001) a également été observée par rapport
aux enfants témoins, tandis qu’aucune différence n’a été montrée pour la région de la bouche (F5, 67 =
0.2, p = 0.67) (Figure 6 A et 6 B). Parallèlement, une augmentation du nombre de fixations dans les
régions non-sociales (F5, 67 = 19.5, p = 3x10-5) a été mise en évidence chez les enfants avec TSA par
rapports aux enfants témoins (Figure 5 B). Aucune différence inter-groupe n’a été montrée en ce qui
concerne le nombre de fixations total.

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