Les canaux calciques Cav1.4 dans la physiopathologie du psoriasis
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NOUVELLE
Les canaux calciques Cav1.4
dans la physiopathologie
du psoriasis
Institut toulousain des maladies infectieuses
Une nouvelle cible thérapeutique
et inflammatoires (Infinity), Inserm UMR1291, CNRS UMR5051,
Lucette Pelletier, Magali Savignac université Paul Sabatier Toulouse III, Toulouse, France.
magali.savignac@inserm.fr
> Le psoriasis est une maladie inflam- I et la maturation des cellules dendri- En décryptant les singularités de la
matoire chronique de la peau, à forte tiques. Les cellules dendritiques acti- signalisation dépendante du calcium
charge émotionnelle, et qui affecte 2 à vées migrent vers les ganglions lym- qui contrôle la production des cytokines
3 % de la population mondiale. Elle est phatiques drainant le territoire cutané après engagement du récepteur des lym-
fréquemment associée à des comorbi- correspondant, où elles induisent, via phocytes T, nous avons mis en évidence
dités, comme l’arthrite ou les maladies la sécrétion d’IL-12 et surtout d’IL- l’expression sélective des membres de
cardio-métaboliques. Les lésions cuta- 23, la différenciation de lymphocytes T la famille des canaux
(➜) Voir le Repères
nées se présentent sous la forme de CD4+ auto-réactifs en lymphocytes Th17 calciques Cav1 dans de V. Robert et al.,
plaques érythémato-squameuses. Elles producteurs d’IL-17, d’IL-22, d’inter- différentes popula- m/s n° 8-9, août-
sont caractérisées par une hyper-pro- féron gamma (IFN-g) et de facteur de tions de lymphocytes septembre 2012,
page 773
lifération des kératinocytes, une des- nécrose tumorale α (TNF-α) [1]. Les T [6-8] (➜).
quamation accélérée et désordonnée lymphocytes Th17 sont alors recrutés Ces canaux sont composés d’une sous-
et une infiltration de cellules inflam- dans la peau, et produisent les cytokines unité α1 formant le pore (quatre gènes,
matoires [1]. Le psoriasis résulte du inflammatoires qui induisent la prolifé- CACNA1S, CACNA1C, CACNA1D et CACNA1F,
dialogue anormal entre les cellules de ration des kératinocytes, favorisant une codent respectivement la sous-unité α1
l’immunité innée et celles de l’immunité boucle de rétroaction positive entre les des canaux Cav1.1 à Cav1.4), et de sous-
adaptative, dans lequel les lymphocytes cellules épithéliales et immunitaires, unités auxiliaires β et α2-δ (chacune
Th17 jouent un rôle important. L’expres- ce qui entretient l’inflammation [1]. codée par quatre gènes) [9]. Cav1.4 est
sion du facteur de transcription RORgt Cibler chacune de ces cytokines (TNF-α, le seul de ces canaux à être exprimé dans
définit le lignage de ces lymphocytes, IL-23, IL-17), qui sont des acteurs clés les lymphocytes Th17 du sang. Il est pré-
qui produisent des interleukines (IL) de la pathogenèse du psoriasis [2], avec sent dans les lymphocytes T CD4+ naïfs,
inflammatoires, dont l’IL-17. Il a été des anticorps neutralisants a un effet et disparaît lors de l’activation et de la
proposé que la mort cellulaire et la protecteur contre le psoriasis [3-5]. différenciation des lymphocytes T humains
libération de l’ADN et de produits anti- Cependant, ces traitements présentent effecteurs, sauf dans les lymphocytes Th17
microbiens, tels que la cathélicidine des inconvénients en termes de coût, [7]. Nous avons mis en évidence la pré-
LL37, dans la peau lésée de patients de voie d’administration et d’effets sence des canaux Cav1.4 dans la membrane
psoriasiques activent localement les indésirables potentiels. D’où l’intérêt de plasmique des lymphocytes T infiltrant la
cellules dendritiques plasmacytoïdes développer de nouvelles thérapies visant peau lésée des patients atteints de pso-
ou les kératinocytes, entraînant la à réduire la production de l’ensemble de riasis, et avons démontré leur rôle dans la
production d’interféron (IFN) de type ces cytokines dans le psoriasis. production locale de cytokines [10].
634 m/s n° 8-9, vol. 38, août-septembre 2022
https://doi.org/10.1051/medsci/2022091
Livre_EDK_AoutSeptembre.indb 634 01/08/2022 12:49:10
A B Peau humaine
MAGAZINE
reconstruite L’infiltration de LTh17 dans la peau
APC cause l’expression de gènes
MHC II caractéristiques de l’inflammation
psoriasique
LTh17 humains ± nicardipine L’inhibition des canaux Cav1 dans
TCR les LTh17 tend à diminuer l’expression
de ces gènes
Lymphocyte
Th17 Cav1.4
TK
P C IMQ
ERK [Ca2+]i
NOUVELLES
P NFAT
P Application d’imiquimod (crème)
CN
Souris BALB/c IMQ + nicar
P
Cytokines
IL-17A, IL-17F,
IL-22, IFN-γ,
TNF-α, CSF2 ± nicardipine pendant 5 jours
Figure 1. Psoriasis et canaux calciques Cav1.4 des lymphocytes Th17. A. Les lymphocytes Th17 (LTh17) du sang, ainsi que les LT qui infiltrent la
peau lésée de patients présentant un psoriasis, expriment les canaux calciques Cav1.4. L’influx d’ions calcium à travers ces canaux, qui se produit
quelques secondes après l’engagement du récepteur des lymphocytes T (T cell receptor, TCR) au contact d’une cellule présentatrice d’antigène
(antigen-presenting cell, APC) a des répercussions sur les voies de signalisation en aval du TCR. En effet, la phosphorylation, induite par le TCR,
des tyrosine kinases (TK) et des MAP kinases comme ERK2, est diminuée par la nicardipine, un inhibiteur des canaux calciques Cav1. La translo-
cation nucléaire du facteur de transcription NFATc2 (nuclear factor of activated T-cells), qui résulte d’une augmentation de la concentration
cytoplasmique des ions calcium ([Ca2+]i), est, elle aussi, inhibée par la nicardipine. Ces résultats suggèrent que les canaux Cav1 contrôlent une
entrée précoce d’ions Ca2+ dans la cellule, qui est essentielle pour l’activation complète des LTh17 après engagement du TCR et pour la production
des cytokines inflammatoires. B. L’inhibition des canaux calciques dans les LTh17 diminue l’expression de gènes caractéristiques de l’inflamma-
tion psoriasique dans un modèle de peau reconstruite. C. L’administration de nicardipine (nicar) diminue l’inflammation induite par l’application
cutanée d’imiquimod (IMQ) chez des souris BALB/c. MHC : complexe majeur d’histocompatibilité.
Le canal Cav1.4 est impliqué Après purification des lymphocytes T rési- kines dans les lymphocytes Th17 activés
dans la production des cytokines dents, nous avons montré que le canal en contrôlant des voies de signalisation
inflammatoires par les lymphocytes T Cav1.4 contrôle la production des cyto- impliquées dans la transcription des gènes
infiltrant la peau lésée psoriasique kines. En effet, l’ajout de nicardipine, de toutes ces cytokines inflammatoires,
Nous avons montré que l’expression du un inhibiteur des canaux calciques Cav1, dont la voie de signalisation calcique.
gène codant le canal calcique Cav1.4 réduit la production des cytokines (IL-17A En effet, la nicardipine réduit fortement
(CACNA1F) est augmentée dans la peau et F, IL-22, IFN-g, TNF-a et CSF2) induite l’augmentation de la concentration intra-
lésée d’individus présentant un psorasis par l’engagement du récepteur des lym- cellulaire d’ions calcium ([Ca2+]i) induite
par rapport à la peau non lésée ou à phocytes T. Nous avons ensuite confirmé par la stimulation du récepteur des lym-
celle d’individus atteints de dermatite le rôle de Cav1.4 dans la production d’IL- phocytes T (TCR). Nous avons enregistré les
atopique. L’expression de CACNA1F est 17A et d’IL-22 en inhibant partiellement évènements calciques élémentaires − pro-
corrélée avec celle des gènes codant les son expression à l’aide d’ARN en épingle à bablement dus à l’activation d’un canal
cytokines IL-17A, IFN-g et IL-26, qui est cheveux (short hairpin RNA, shRNA) spéci- calcique ou d’un groupe de canaux cal-
augmentée dans les peaux psoriasiques. fiques, ce qui a entraîné une réduction de ciques de la membrane plasmique − par
Nous avons détecté l’ARN messager de la production de ces interleukines par les la technique d’imagerie par microscopie
CACNA1F et la protéine Cav1.4 dans les lymphocytes T après engagement de leur à fluorescence à réflexion interne totale
lymphocytes T présents dans les biopsies récepteur [10]. Les canaux Cav1 contri- (TIRFM), qui permet de détecter les chan-
de peaux psoriasiques [10]. buent à la production optimale des cyto- gements rapides de [Ca2+]i au voisinage
m/s n° 8-9, vol. 38, août-septembre 2022 635
Livre_EDK_AoutSeptembre.indb 635 01/08/2022 12:49:12
de la membrane plasmique. Au repos, les nicardipine, qui inhibe les canaux Cav1, LIENS D’INTÉRÊT
lymphocytes Th17 A montrent peu d’évène- dansBle milieu de Ac culture C4 des lympho-C Les auteures Ac déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt
MAGAZINE
concernant les données C4
publiées dans cet article.
ments calciques élémentaires, mais leur cytes Th17, avant leur transfert sous les C1 C1
nombre augmente très rapidement (entre peaux reconstruites, n’empêche pas les RÉFÉRENCES
2 et 10 secondes) après leur stimulation lymphocytes de migrer dans ces peaux
par activation CAR du TCR. L’ajout de nicar- et ne modifie pas l’aspect de l’épiderme, 1. Armstrong AW, Read C. Pathophysiology, clinical
Intégrines presentation, and treatment of psoriasis: A review.
dipine, non seulement diminue le nombre mais il réduit la sécrétion d’IL-17A et Jama 2020 ; 323 : 1945-60.
d’évènements calciques élémentaires d’IL-22 dans le milieu de culture. De plus, 2. Nash P. Inhibition of interleukins 17A and 17F in
psoriatic arthritis. Lancet 2020 ; 395 : 395-6.
spontanés dans les lymphocytes Th17 au il diminue l’expression des gènes associés
Endosome 3. Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Bimekizumab
repos, mais aussi s’oppose à leur augmen- au psoriasis (KRT16, PI3 et DEFB4, codant versus ustekinumab for the treatment of moderate
tation lorsque ces cellules sont stimulées respectivement la cytokératine 16, to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and
safety from a 52-week, multicentre, double-blind,
[10]. Ainsi, la présence de canaux Cav1 l’élafine et la β-défensine 2) induite
NOUVELLES
active comparator and placebo controlled phase 3
permet un influx précoce de Ca2+ dans par l’infiltration des lymphocytes Th17, trial. Lancet 2021 ; 397 : 487-98.
TRIM21
4. Girolomoni G, Strohal R, Puig L, et al. The role of IL-23
les lymphocytes Th17 après engagement comme le fait l’ajout de cyclosporine A,
Proté
and the IL-23/TH17 immune axis in the pathogenesis
du TCR, avant même l’augmentation de un immunosuppresseur (Figure 1B). and treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol
asom
[Ca2+]i. Noyau Nous avons confirmé le rôle des canaux Venereol 2017 ; 31 : 1616-26.
5. Krueger JG, Fretzin S, Suárez-Fariñas M, et al. IL-17A
e
Cet influx de calcium dépendant des calciques Cav1 dans un modèle murin is essential for cell activation and inflammatory
canaux Cav1, qui se produit dans les lym- de psoriasis induit par l’imiquimod, un gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin
Immunol 2012 ; 130 : 145-54.e9.
phocytes Th17 quelques secondes seu- ligand de TLR7/8 (Toll-like receptor 7/8) 6. Giang N, Mars M, Moreau M, et al. Separation of the
Figure
lement2. après
Mécanismes de neutralisation
l’engagement du TCR, intracellulaire
est et un des puissant
adénovirusactivateur
par les anticorps. A. Étapes de l’infection
immunitaire. CaV1.2-Cades cellules par les Ad, en l’absence
V1.3 calcium channel duo prevents type 2
d’Ac. B.C. Rôle de C4 (B) ou de TRIM21 (C) lors de l’infection
important pour que ces lymphocytes soient L’application topique d’imiquimod pro- des cellules par les Ad en présence d’Ac. CAR : coxsackie
allergic airway and adenovirus
inflammation. Allergy 2022receptor.
; 77 : 525-39.
7. Robert V, Triffaux E, Paulet PE, et al. Protein kinase
fortement activés : l’inhibition de ce flux voque, chez la souris, une inflammation C-dependent activation of CaV1.2 channels selectively
par la nicardipine
conduit diminue l’engagement
à une neutralisation intracellu- Fc afin d’empêcher
dermique qui rappelle sonleinteraction
psoriasis. L’ad-avec RÉFÉRENCES
controls human TH2-lymphocyte functions. J Allergy
Clin Immunol 2014 ; 133 : 1175-83.
des voies
laire des de Adtransduction
par le composé du signal d’acti- C1q
C4, capable et TRIM21deéchappe
ministration nicardipineà la neutralisa-
aux souris 8. Robert V, Triffaux E, Savignac M, Pelletier L. La
1. Sumida SM, Truitt DM, Lemckert AA, et al. Neutralizing
vation en aval
d’inhiber du récepteur (Figure
le désassemblage de la1A). cap-Il tion réduitintracellulaire
considérablement par les Ac ouvre de
l’inflammation signalisation calcique dans les lymphocytes T. Med Sci
antibodies to adenovirus serotype 5 vaccine vectors
est concevable que les évènements cal- nouvelles (Paris) 2012 ; 28 : 773-9.
side virale et l’échappement de l’endo- perspectives pour
et l’épaississement de la peau dans ce le transfert are directed primarily against the adenovirus hexon
9. Catterall WA. Structure and regulation of voltage-
ciques élémentaires impliquant le canal protein. J2+Immunol 2005 ; 174 : 7179-85.
some (Figure 2B) par un mécanisme très de gènes(Figure
modèle par Ad. 1C).Ainsi, des Ac de type gated Ca channels. Annu Rev Cell Dev Biol 2000 ; 16 :
2. Wohlfart C. Neutralization of adenoviruses: kinetics,
Cav1.4 modifient
proche de celui localement l’environne- single
décrit précédemment chainouvre
Ce résultat fragment variableperspec-
une nouvelle (scFv) 521-55.
stoichiometry, and mechanisms. J Virol 1988 ; 62 :
10. Mars M, Neant I, Leclerc C, et al. Cav1.4 calcium
ment cellulaire
pour certainesà défensines
proximité de[6]. la synapse
Cette ou tivedes protéines à contre
thérapeutique domaines ankyrine:
le psoriasis 2321-28.
channels control cytokine production by human
3. Mallery DL, McEwan WA, Bidgood SR, et al. Antibodies
immunitaire1, peut-être
neutralisation intracellulairepar un desréarran-
Ad par [7] le développement de médicaments mas-
pourraient être utilisés pour inhi- peripheral TH17 cells and psoriatic skin-infiltrating T
mediate intracellular immunity through tripartite
gement cells. J Allergy Clin Immunol 2022 ; 149 : 1348-57.
les Ac adulieu cytosquelette
à une étape permettant
plus précoce l’as- quer les sites antigéniques de la cap-
bant canaux calciques Cav1.4. L’inhi- 11. Menter A, Gelfand21JM,(TRIM21).
motif-containing Proc Natl Acad Sci USA
Connor C, et al. Joint American
semblage optimal despar protéines 2010 ; 107 : 19985-90.
que celle enclenchée TRIM21, impli-repo- side virale, prévenant ainsi
bition des canaux Cav1 par nicardi- la fixation Academy of Dermatology-National Psoriasis
4. Bottermann M, Foss S, Caddy SL, et al. Complement C4
quéessur
sant danslaladétection
transduction et la dudégradation
signal induit d’Ac pine anti-Ad
n’a certes et qu’un
la neutralisation
effet suppresseur intra- Foundation guidelines of care for the management of
prevents viral infection through capsid inactivation.
psoriasis with systemic nonbiologic therapies. J Am
par l’activation du TCR.
des complexes Ad-Ac dans le cytosol cellulaire partiel surdépendant
la production de C4 desetcytokines
TRIM21. Cell Host Microbe 2019 ; 25 : 617-29.
Acad Dermatol 2020 ; 82 : 1445-86.
5. Bottermann M, Foss S, Tienen LM van, et al. TRIM21
(Figure 2C). Les travaux de Bottermann Des par lesmodifications
lymphocytescibléesTh17, mais de lacet capside
effet mediates antibody inhibition of adenovirus-based
Ciblage
et al. ont thérapeutique
révélé un seuil du canal Cav1.4
différent de capables
concerne de bloquer
toutes l’interaction
les cytokines avec
testées gene delivery and vaccination. Proc Natl Acad Sci USA
dans des modèles 2018 ; 115 : 10440-45.
mise en œuvre dedecespsoriasis
mécanismes, le les Ac pourraient également
qui agissent en synergie en créant une être envi- 6. Smith JG, Silvestry M, Lindert S, et al. Insight into the
Nous étant
virus avonsneutralisé
établi un modèle de recons- sagées
par le complément boucle [8]. ‡
d’amplification de la réponse mechanisms of adenovirus capsid disassembly from
truction de
lorsque de fortes
peau en trois dimensions,
concentrations d’Ac Ainflammatoire
new actor involveddans leinpsoriasis
antibody- [11]. ‡
médecine/sciences
studies of defensin neutralization. PLoS Pathog 2010 ;
6 : e1000959.
dans lequel l’infiltration de lymphocytes
anti-Ad sont présentes, et par le récep- dependent Cav1.4 calcium channelsneutralization
intracellular in the 7. Schmid M, Ernst P, Honegger A, et al. Adenoviral
Th17 TRIM21
teur humainspour activés induit l’expression
de faibles concentra- of pathophysiology
adenovirus of psoriasis: A new vector with shield and adapter increases tumor
des marqueurs inflammatoires du pso- therapeutic target specificity Abonnez-vous
and escapes liver and immune control. Nat
tions d’Ac. Le fait que l’Ad préincubé
riasis un
avec parAclesanti-hexon
kératinocytes.dépourvu L’ajoutde desa LIENS D’INTÉRÊT 8. RojasàLA,médecine/sciences
Commun 2018 ; 9 : 450.
Condezo GN, Moreno R, et al. Albumin-
région Fc (i.e., comportant uniquement REMERCIEMENTS binding adenoviruses circumvent pre-existing
1 L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concer- neutralizing antibodies upon systemic delivery.
laZone
région Fab)
de contact entreou muté dans
le lymphocyte saderégion
T et la zone la cellule
Ce travail a été financé par des subventions de Bulletin d’abonnement page 728
nant les donné es publié es dans cet article. J Control Release 2016 ; 237 : 78-88.
présentatrice d’antigène contenant le peptide antigénique dans ce numéro de m/s
associé au complexe majeur d’histocompatibilité. l’Inserm et des Laboratoires Pierre Fabre.
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