Létrozole : mécanisme d'action sur l'infertilité - Octobre 2018 - DENK ...
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Létrozole :
mécanisme d’action
sur l’infertilité
Octobre 2018
1. Informations produit : Letrozole Denk 2.5
Indication Autorisation Type de patient Posologie
Cancer du sein Officielle Femmes ménopausées Dose initiale : 2,5 mg/j
hormonosensible (RE+) par voie orale
Infertilité anovulatoire Hors RCP Femmes en âge de 2,5 mg/j pendant
procréer atteintes du 5 jours à compter du
syndrome des ovaires 3ème jour du cycle
polykystiques (SOPK), menstruel
d’une endométriose et Maximum : 7,5 mg/j
d’infertilité
2
2. Aperçu du cycle ovarien naturel
Hormones importantes intervenant dans le cycle ovarien :
- Hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) → hypothalamus
- Hormone lutéinisante (LH) → hypophyse
- Hormone folliculostimulante (FSH) → hypophyse
- Œstrogènes → ovaires
- Progestérone → ovaires 1. Le cerveau fabrique l’hormone
GnRH dans l’hypothalamus.
2. La GnRH est libérée dans un
Hypothalamus circuit spécial menant à
l’hypophyse.
GnRH
3. L’hypophyse libère deux
hormones – la FSH et la LH.
Rétroaction négative
Rétroaction positive
Hypophyse
4. Ces hormones sont acheminées
FSH + LH dans le sang vers l’ovaire et
induisent dans l’ovaire la
Ovaire production d'un ovule (follicule =
cellule ovulaire unique entourée
de plusieurs cellules folliculaires).
Œstrogènes
5. L’ovule est acheminé vers l’utérus
+ progestérone et, s'il est fécondé, restera dans
l’utérus OU, dans le cas contraire,
sera évacué. Les règles se
déclenchent alors normalement.
Utérus
3
3. Principales étapes du cycle ovarien (1)
PHASE FOLLICULAIRE
1. Le développement du follicule est
stimulé par l’hormone FSH.
Phase folliculaire Phase lutéale
2. Le follicule dominant commence à
Hormones hypophysaires
libérer des œstrogènes.
LH 3. Les œstrogènes ont une rétroaction
FSH négative au niveau de l’hypophyse →
ralentissement de la libération de FSH et
Follicule ovarien
de LH → inhibition du développement
des autres follicules.
Follicule en maturation Corps jaune 4. Les œstrogènes ont un effet sur l’utérus
→ épaississement de la muqueuse et
Hormones ovariennes
augmentation de la vascularisation en
Œstrogènes vue d’une possible implantation
Progestérone embryonnaire.
OVULATION
1. Tandis que le follicule se développe, le
Endomètre
taux d'œstrogènes continue de grimper.
2. Rétroaction positive sur l’hypothalamus
Jour → libération accrue de GnRH → rapide
Règles Prolifération Sécrétion Phases ↑ de la libération de FSH et de LH
depuis l’hypophyse.
3. La LH pousse le follicule évolutif à libérer
un ovule dans l’ovaire (ovulation). Le
Tiré de http://ib.bioninja.com.au/standard-level/topic-6-human- tissu dans lequel se développe l’ovule
physiology/66-hormones-homeostasis-and/menstrual-cycle.html est appelé « corps jaune ». 4
3. Principales étapes du cycle ovarien (2)
PHASE LUTÉALE
Phase folliculaire Phase lutéale 1. Le corps jaune produit des
Hormones hypophysaires
œstrogènes et de la progestérone
→ rétroactionnégative sur
LH
l’hypophyse et l’hypothalamus →
FSH
↓ de la production de FSH et
de LH.
Follicule ovarien
2. Les œstrogènes et la progestérone
agissent sur l’utérus →
Follicule en maturation Corps jaune
épaississement de la muqueuse
endométriale en vue d’une
Hormones ovariennes
grossesse.
Œstrogènes
RÈGLES
Progestérone 1. Si la fécondation a lieu, l’embryon
en développement s’implantera
Endomètre
dans l’endomètre et libérera des
hormones pour conserver le corps
jaune.
Jour
2. En l’absence de fécondation, le
Règles Prolifération Sécrétion Phases
corps jaune se décomposera, les
taux d’œstrogènes et de
progestérone ↓ et l’endomètre
sera évacué (règles).
Tiré de http://ib.bioninja.com.au/standard-level/topic-6-human-
physiology/66-hormones-homeostasis-and/menstrual-cycle.html 5
4. Qu'est-ce que le SOPK ? (1)
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), ou syndrome de Stein-Leventhal, constitue le trouble
hormonal, génétique et métabolique du système reproducteur le plus couramment observé chez la
femme. Il est à l’origine de 80 % des cas d’infertilité anovulatoire.
CARACTÉRISTIQUES : MÉCANISME :
• Il s’agit d’un déséquilibre hormonal. • Le cerveau ne produit pas de GnRH selon un cycle
• Les ovaires peuvent développer des kystes. normal, mais de façon rapide et ininterrompue.
• Il en découle une ↑ du taux de LH et une ↓ du
Trompes de
Fallope Utérus taux de FSH.
Ovaire Ovaire
• La LH incite l’ovaire à produire plus de
(normal) (polykystique) testostérone/androgènes.
Infundibulum
Vagin Col
de l'utérus
• L’ovaire est incapable de produire un ovule =
inhibition de l’ovulation.
Fimbria
Ovocyte
évacué QUELQUES FAITS :
Mature
Corps jaune
Trompes de
Fallope
• 1 femme sur 10 est touchée par le SOPK.
Follicules en
développem
• Les femmes atteintes du SOPK ont 3x plus de
KYSTES
ent
OVARIENS risque de développer un diabète, un AVC, une
Différence entre un ovaire normal et un ovaire polycystique cardiopathie et un cancer de l’endomètre.
• 2x plus de risque de développer de l’anxiété, une
dépression et de consommer des médicaments.
ESHRE/ASRM. Hum Reprod 2008;23:462–477.
Balen et al., Human Reproduction Update, Vol.22, No.6 pp. 687–708, 2016
Teede et al., Fertility and Sterility® Vol. 110, No. 3, August 2018 0015-0282 6
http://www.pcos.org/
4. Qu'est-ce que le SOPK ? (2)
PRINCIPAUX SYMPTÔMES DU SOPK CAUSES DU SOPK
Surviennent souvent, mais pas Plusieurs troubles
systématiquement hormonaux
1. 1. Facteurs
Prise de poids
génétiques
Cycles
2. menstruels 2. Kystes ovariens
irréguliers
3. Pousse de poils Taux
3.
indésirable d’hormone bas
4. Anxiété et
dépression
Balen et al., Human Reproduction Update, Vol.22, No.6 pp. 687–708, 2016
Teede et al., Fertility and Sterility® Vol. 110, No. 3, August 2018 0015-0282 7
5. Évaluation et prise en charge de l’infertilité anovulatoire dans le SOPK
Un bilan et un traitement adaptés du SOPK sont importants pour la prise en charge des patientes.
Algorithme de consensus sur l’infertilité anovulatoire dans le SOPK
SOPK Ovulation détectée Oui : attendre la
Critères de Rotterdam conception naturelle
Non En cas d’absence de
grossesse au bout de
6-9 cycles : FIV
Bilan complet de l’infertilité, évaluation de la RI Ovulation détectée
En cas de surpoids, mode de vie +/-chirurgie bariatrique
Non : passer à l’infertilité anovulatoire si l’IMC
est satisfaisant
Oui : 6-9 cycles en cas
Citrate de clomiphène Ovulation détectée d’absence de
(CC) ou grossesse : FIV
Létrozole
Non : traitement de 2ème ligne
Gonadotropines Ovulation détectée Oui : 6 cycles en cas
ou d’absence de
grossesse : FIV
CC + metformine
ou
Non
Nonou
ouabsence
absencede
degrossesse
grossesse
Laparoscopie ovarienne
par diathermie
FIV – protocole antagoniste de la GnRH
Figure I Algorithme de consensus.
Balen et al., Human Reproduction Update, Vol.22, No.6 pp. 687–708, 2016
6. Mécanisme d'action : citrate de clomiphène
1. Fixation du CC sur les récepteurs
3 aux œstrogènes (RE) dans le
système reproducteur et, de
HYPOTHALAMUS
façon plus importante, dans
GnRH l’hypothalamus → diminution de
1
la concentration en récepteurs.
2. Interférence avec l’effet de
HYPOPHYSE
4 réatroaction négative de
CLOMIPHÈNE
FSH
l’estradiol : les taux
OVAIRE NON STIMULÉ d'œstrogènes sont faussement
perçus comme bas.
5 3. Libération de GnRH plus pulsatile
depuis l’hypophyse.
4. Sécrétion augmentée et
ENDOMÈTRE prolongée de FSH et de LH.
OVAIRE STIMULÉ 5. Maturation du follicule ovarien.
6. Induction 6. Induction de l’ovulation.
de l’ovulation
2
CELLULE GRANULEUSE
*Modulateurs sélectifs du récepteur aux œstrogènes
Tiré de Palomba S., J Clin Endocrinol Metab, May 2015, 100(5):1742–17477. Mécanisme d'action : Letrozole Denk
3 1. Blocage de la conversion des
androgènes en œstrogènes.
HYPOTHALAMUS
1 2. État hypoœstrogénique aigu : les
INHIBITEURS DE L’AROMATASE
GnRH taux d'œstrogènes sont bas.
3. Axe hypothalamo-hypophysaire à
partir de la rétroaction négative
ANDROSTÈNÉDIONE ESTRONE
FSH HYPOPHYSE
des œstrogènes : Libération de
AROMATASE
TESTOSTÉRONE
4 GnRH plus pulsatile depuis
ESTRADIOL
l’hypophyse.
LIPIDES
EFFET AIGU
5 4. Sécrétion augmentée et
prolongée de FSH et de LH.
OVAIRE NON STIMULÉ 2 5. Maturation du follicule ovarien
ENDOMÈTRE → croissance monofolliculaire.
6. Induction 6. Induction de l’ovulation.
OVAIRE STIMULÉ
de l’ovulation
FSH
CELLULES
GRANULEUSES
*Inhibiteur de l’aromatase (IA)
Tiré de Palomba S., J Clin Endocrinol Metab, May 2015, 100(5):1742–17478. Quelques faits : Letrozole Denk vs. CC (1) Mécanisme d’action létrozole et CC:
8. Quelques faits : Letrozole Denk vs. CC (2)
Faits importants sur le létrozole :
Autorisé par la FDA comme traitement adjuvant de 1ère ligne dans le cancer du sein à
récepteurs hormonaux positifs.
Utilisation hors RCP / indications dans le traitement de l’infertilité anovulatoire (2,5 mg
par jour pendant 5 jours au début de la phase proliférative, généralement dès le
3ème jour des règles).
Des études contrôlées et non contrôlées ont rapporté des taux d’ovulation et de
grossesse de 50-90 % et 10-40 %, respectivement.
Les inhibiteurs de l’aromatase (IA) peuvent avoir une efficacité supérieure ou égale à
celle du CC, et ce avec moins de problèmes de sécurité après un traitement prolongé ou
des traitements consécutifs. → Les IA présentent une courte demi-vie (environ 45 h) →
moins d’effets indésirables sur les tissus cibles des œstrogènes (p. ex. endomètre).
Le citrate de clomiphène (CC – posologie à partir de 150 mg/j) permet d’induire
l’ovulation chez 60 à 80 % des patientes atteintes du SOPK (taux d’ovulation cumulé
d’environ 50 %) et d’obtenir un taux de naissances vivantes d’environ 30 %.
129. Résistance au citrate de clomiphène
La résistance au citrate de clomiphène (CC) est définie comme l’absence d’ovulation
après l’administration de 150 mg/j de CC pendant 5 jours par cycle, pendant au moins
3 cycles.
La résistance au CC est courante et se produit chez environ 15 à 40 % des femmes
atteintes du SOPK.
La résistance à l’insuline, l’hyperandrogénie et l’obésité constituent les facteurs majeurs
de résistance au CC et empêchent les ovaires de répondre à l’élévation du taux de FSH
après l’administration de CC.
Les inhibiteurs de l’aromatase étaient auparavant utilisés pour améliorer le taux de
grossesse et limiter les effets indésirables, notamment en cas de résistance au CC.
Un essai clinique contrôlé randomisé mené chez 147 femmes présentant une résistance
au CC a rapporté que le létrozole donnait de meilleurs résultats que la laparoscopie
ovarienne sur le taux d’ovulation par cycle.
http://pcos-cre.edu.au/wp-content/uploads/2018/02/PCOS-guideline_MASTER_05022018_7-1.pdf
Hashim HA, www.intechopen.com DOI: 10.5772/27856 1310. Metformin Denk : une autre solution Metformin Denk est un médicament qui abaisse le taux d’insuline et améliore l’action de l’insuline ainsi que les chances d’ovulation → utilisation hors RCP pour induire l’ovulation. Le traitement par metformine seule ou en association avec du clomiphène ne s’est pas révélé supérieur au traitement par clomiphène seul. Elle peut toutefois être utilisée comme solution de rechange aux médicaments de 1ère ligne dans des cas cliniques précis (p. ex. contre-indication à ces agents). Posologie : 500 mg/j au repas principal, jusqu’à 2 000 mg/j.
11. Lignes directrices (1)
Mise à jour 2018 : premières lignes directrices à l’échelle internationale fondées sur les preuves par le
Centre for Excellence dans le cadre de la recherche sur le SOPK en partenariat avec la European
Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) et l’American Society of Reproductive
Medicine (ASRM).
Létrozole
N° EBR/ Recommandation GRADE Qualité
CR/
CPP
5.3.1 EBR Le létrozole doit être considéré comme un traitement médicamenteux de 1 ère ligne pour
induire l’ovulation chez les femmes atteintes du SOPK associé à une infertilité anovulatoire
****
sans autres facteurs d’infertilité pour améliorer les taux d’ovulation, de grossesse et de
naissances vivantes.
5.3.2 CPP Lorsque le létrozole n’est pas disponible ou lorsque son utilisation n’est pas autorisée, le - -
médecin devra utiliser un autre agent inducteur de l’ovulation.
5.3.3 CPP Les médecins et les femmes doivent savoir que le risque de grossesse multiple semble moins - -
élevé avec le létrozole qu’avec le citrate de clomiphène.
Abréviations :
EBR (Evidence-based recommendations) – des recommandations fondées sur les preuves sont émises lorsque les preuves sont suffisantes pour permettre au groupe
chargé de mettre en place des lignes directrices d’établir des recommandations.
CCR (Clinical consensus recommendations) – des recommandations issues d’un consensus clinique sont émises en l’absence de preuves suffisantes concernant le SOPK.
Celles-ci sont fondées sur des preuves concernant d’autres populations et sont établies par le groupe chargé de mettre en place des lignes directrices selon des
processus rigoureux et transparents.
CPP (Clinical practice points) – des points de pratique clinique sont établis lorsqu’aucune preuve n’a été recherchée et lorsque des questions cliniques importantes ont
été soulevées lors de discussions sur des recommandations fondées sur les preuves ou issues d’un consensus clinique.
http://pcos-cre.edu.au/wp-content/uploads/2018/02/PCOS-guideline_MASTER_05022018_7-1.pdf 15
Teede et al., Fertility and Sterility® Vol. 110, No. 3, August 2018 0015-028211. Lignes directrices (2)
Mise à jour 2018 : Premières lignes directrices à l’échelle internationale fondées sur les preuves
CC/Metformine
N° EBR/ Recommandation GRADE Qualité
CR/
CPP
5.4.1 EBR Le citrate de clomiphène peut être utilisé seul chez les femmes atteintes du SOPK associé à
une infertilité anovulatoire sans autres facteurs d’infertilité pour améliorer les taux d’ovulation,
***
de grossesse et de naissances vivantes.
5.4.2 EBR La metformine peut être utilisée seule chez les femmes atteintes du SOPK associé à une
infertilité anovulatoire sans autres facteurs d’infertilité pour améliorer les taux d’ovulation, de
***
grossesse et de naissances vivantes. Les femmes doivent cependant savoir qu'il existe
d’autres agents inducteurs de l’ovulation plus efficaces.
5.4.3 EBR Le citrate de clomiphène peut être utilisé en 1ère ligne lorsqu’un traitement par citrate de
clomiphène ou metformine est envisagé pour induire l’ovulation chez les femmes en surpoids
***
(IMC > 30 kg/m2) atteintes du SOPK associé à une infertilité anovulatoire sans autres facteurs
d’infertilité.
5.4.4 EBR Si de la metformine est utilisée pour induire l’ovulation chez les femmes en surpoids (IMC
> 30 kg/m2) atteintes du SOPK associé à une infertilité anovulatoire sans autres facteurs
***
d’infertilité, du citrate de clomiphène peut être ajouté pour améliorer les taux d’ovulation, de
grossesse et de naissances vivantes.
5.4.5 EBR Du citrate de clomiphène peut être associé à de la metformine, au lieu de poursuivre un
traitement par citrate de clomiphène seul malgré une résistance à ce dernier, chez les femmes
***
atteintes du SOPK associé à une infertilité anovulatoire sans autres facteurs d’infertilité pour
améliorer les taux d’ovulation, de grossesse et de naissances vivantes.
5.4.6 CPP Le risque de grossesse multiple est majoré par la prise de citrate de clomiphène. Par - -
conséquent, une surveillance doit être envisagée.
http://pcos-cre.edu.au/wp-content/uploads/2018/02/PCOS-guideline_MASTER_05022018_7-1.pdf
Teede et al., Fertility and Sterility® Vol. 110, No. 3, August 2018 0015-0282 1611. Lignes directrices (3)
2016 après la classification par le groupe de l’OMS : résumé des recommandations précédentes sur
le traitement du SOPK.
Tableau 2 : Recommandations sur l’induction de l’ovulation de 1ère ligne d’après les lignes directrices actuelles et le consensus
Lignes directrices/consensus Pathologie Induction de l’ovulation de 1ère ligne
Ligne directrice de l’OMS, 2O16103 SOPK Clomiphène ou létrozole
Ligne directrice de l’Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC), mise à jour 2015 104 SOPK Clomiphène ou létrozole
American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS
SOPK Clomiphène ou létrozole
Society Disease State Clinical Review, 2015103
Consensus de la Società Italiana Endocrionoligia, 2015106 SOPK Clomiphène
Déclaration de principe de la Société européenne d'endocrinologie, 2014105 SOPK Clomiphène
Endocrine Society, 20136 SOPK Clomiphène ou létrozole
Anovulation
Clomiphène, metformine ou traitement
Ligne directrice de la National Institute for Health and Care Excellence, 2013 1 groupe II de
combiné clomiphène-metformine
l’OMS
Ligne directrice de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC), 2010 109 SOPK Clomiphène
Consensus ESHRE/ASRM, 2008107108 SOPK Clomiphène
SOPK=syndrome des ovaires polykystiques ; ESHRE/ASRM = European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine.
Essais cliniques randomisés/études : 13 essais cliniques randomisés ont comparé le létrozole avec le
CC. Sept de ces essais présentaient un risque de biais élevé , 2 présentaient un risque de biais modéré
et 4 présentaient un risque de biais faible. D’après une méta-analyse, le létrozole s’est révélé
supérieur au citrate de clomiphène au regard du taux d’ovulation par patiente, du taux de grossesse
par patiente et du taux de naissances vivantes par patiente.
http://pcos-cre.edu.au/wp-content/uploads/2018/02/PCOS-guideline_MASTER_05022018_7-1.pdf
Wang et al., BMJ 2017;356:j138 | doi: 10.1136/bmj.j138 1712. Que peut-on faire d'autre ?
Il a été montré qu’une supplémentation en antioxydants améliore la sensibilité et restaure l’équilibre
redox chez les femmes atteintes du SOPK‡ → un apport optimal en antioxydants pourrait améliorer la
fertilité féminine et les chances de grossesse menée à terme.
Blister Aspect Durée de Contenance
conservation de la boîte
Capsules Gélules 2 ans 60 gélules
brillantes
fertilo lady Denk est un complément alimentaire bien pensé. Il constitue une puissante association de
vitamine C, vitamine B6, acide folique, vitamine B12, fer, zinc, iode, extrait de baie d’acaï et L-arginine
en accompagnement d’habitudes alimentaires et d’un mode de vie sains. Il peut avoir un effet sur la
fertilité féminine.
Remarque : les compléments alimentairesne permettent pas de traiter ou diagnostiquer les maladies ni de les guérir. Ils
complètent un régime alimentaire normal et corrigent de légères carences nutritionnelles ou maintiennent un apport suffisant en
certains nutriments. Nous recommandons aux médecins d’adapter les traitements à leurs patients tout en évaluant les interactions
possibles avec les substances pharmaceutiques actives entrant dans la composition de nos produits.
18
‡Sekhon LH. et al., Female Infertility and Antioxidants. Current Women’s Health Reviews (2010), 6, 84-95.QUALITY FOR YOUR
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