LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUE - Lydia Roy Hématologie clinique CHU Henri Mondor - UPEC Créteil - Association des ...
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Journée DES national NMP: 16/09/2019 LA MYELOFIBROSE CLINIQUE /THERAPEUTIQUE Lydia Roy Hématologie clinique CHU Henri Mondor – UPEC Créteil
1 PLAN ➢ Epidémiologie et Diagnostic ➢ Evolution et Pronostic ➢ Traitement (hors allogreffe)
MYELOFIBROSE: CLINIQUE ET DIAGNOSTIC
MYELOFIBOSE Adapté de Mesa et al Leuk Research 2011, 35; 12-13
Arber, et al BLOOD, 19 MAY 2016 x VOLUME 127, NUMBER 20
➢ Plusieurs sous-types
Thrombocytémie Polyglobulie
essentielle (TE) primitive (PV)
Myélofibrose Myélofibrose Myélofibrose secondaire
Pré-fibrotique Post PV
primitive
Post TE
10% à 15 ans
✓ Incidence: env 0,5/105/an
✓ Age médian au diagnostic : 65 ans
(mais 20 % < 55 ans dont 1/2 < 45 ans)
✓ Médiane de survie 5 à 6 ans
4
CARACTERISTIQUES
PHYSIOPATHOLOGIQUES
PROLIFERATION
PRODUCTION DE
CLONALE
CYTOKINES
MYELOIDE
FIBROSE MEDULLAIRE
5
MYELOFIBROSE: PRESENTATION CLASSIQUE
SIGNES GENERAUX HEMOGRAMME BIOLOGIE
MOLECULAIRE
• Asthénie • Anémie (3/4) (B/A neg)
• Sueurs, Dacryocytes
amaigrissement, fièvre Anisopoikilocytose
• Parfois prurit Erythroblastes
• Hyperleucocytose (10-25 G/l) 30-35% 50-60%
METAPLASIE MYELOIDE Myélémie +/- Blastes
Leucopénie rare
• Splénomégalie ≈75%
Parfois douloureuse: • Thrombocytose(1/4) ~5-10%
compression, micro-infarctus • Thrombocytopénie (1/4)
• Hépatomégalie Echec Myélogramme
• Autres sites BOM++++
d’hématopoièse
extra-médullaire
Cytogénétique (sang)
Anomalies 35-40%
LDH CD34 circulants
N
MF et Biopsie Ostéo-Médullaire
✓ Cellularité
MF0 MF1 ✓ Morphologie mégacaryocytaire
✓ Grade de la myélofibrose
MF2 MF3
MF PRIMITIVE : Critères diagnostiques OMS
OMS 2008 OMS 2016
Critères 1. BOM: Prolifération et atypies 1. BOM: Prolifération mégacaryocytaire
Majeurs (M) mégacaryocytaires + avec atypies, et fibrose réticulinique
- fibrose réticulinique et / ou collagène et/ou collagène de grade 2 ou 3
- ou si pas de MF significative 2. Pas de critères OMS de PV, TE, LMC,
hypercellularité granuleuse et diminution SMD ou autre hémopathie myéloïde
lignée érythrocytaire (= pré-fibrose)
2. Pas de critère OMS de LMC, PV, SMD ou 3. Mutation de JAK2, CALR or MPL
autre hémopathie myéloïde ou si absence, autre marqueur clonal*,
3. Mutation JAK2 V617F, ou autre ou absence de cause de fibrose
marqueur de clonalité, ou absence de médullaire secondaire**
cause de MF secondaire
Critères a. Erythromyélémie a. Anémie sans autre étiologie
Mineurs (m) b. Augmentation LDH b. Leucocytose > 11 G/L
c. Anémie c. Splénomégalie palpable
d. Splénomégalie palpable d. LDH > normale
e. Erythro-myélémie
Diagnostic 3M + 2m 3M + au moins 1 m (confirmé)
Positif
* mutations les plus fréquentes: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1 Vardiman JW et al, Blood 2009. 114 (5)
8 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ➢ MFP et Syndrome Myélodysplasique, notamment si • « Triple neg » • splénomégalie absente ou modérée • pancytopénie /thrombocytopénie sévère • Pas d’érythromyélémie, ni dacryocyte • Cytogénétique non spécifique/ CD34 N ➢ MFP et syndrome mixtes SMP/SMD, en particulier si • Forte hyperleucocytose • Myélogramme N ou riche : recherche de dysplasie • Mutation JAK2 non spécifique • Monocytose et LMMC (phénotype monocytaire) • Cytogénétique
9
Myélofibrose NMP vs autres fibroses médullaires
HEMOPATHIES MYELOFIBROSE
AUTRES HEMOPATHIES
LYMPHOIDES AUTO-IMMUNE
MYELOIDES
Lupus systémique…
• SMD • Leucémie à
PATHOLOGIE
• Sd mixtes SMD/SMP Tricholeucocytes
INFLAMMATOIRE
• Hodgkin/LNH médullaire CHRONIQUE
• LMC • Maladie de Waldenström
• SHE INFECTIONS
• Mastocytose
CANCERS • VIH
• LAM7 • Leishmaniose viscérale
• Histiocytose maligne Métastases • Tuberculose
Métaboliques
• Hyperparathyroïdie
• Rachitisme
TOXICITE • Ostéodystrophie rénale
Agonistes Rc TPO Autres
• Paget
• Maladie plaquettes grises10
Une nouvelle entité OMS 2016:
La myélofibrose au stade pré-fibrotique
➢ Thrombocytose et présentation « mimant » une TE
BOM TE Pré-MF
=> Impact pronostique
Cellularité N
MK Nbx Hyperplasie ++
Grande taille Dystrophie
Hyperlobulés Clusters
Fibrose Absente MF0 ou 1
Thiele et al. Blood 2011
Barbui et al. JCO 2011
➢ Diagnostic différentiel
• TE
• SMP/SMP RS-T (Fq Mut JAK2)MF secondaire Post PV ou TE
Critères diagnostiques
Myélofibrose secondaire post PV ou Post TE Barosi G, leukemia 2008
Critères Majeurs
1. Critères OMS de PV ou TE antérieurement documentée
2. Fibrose grade 2-3 ou 3-4
Tous les critères Majeurs
Critères additionnels : Post PV 2/4 et Post TE 2/5 +
1. Anémie ou diminution besoin traitement 2 critères mineurs
(PostTE : diminution de l’Hb de 2g/l à partir du taux de base)
2. Erythroblastémie
3. Splénomégalie
4. Signes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes)
5. PostTE: Augmentation LDH
➢ Intérêt potentiel du suivi des CD34MYELOFIBROSE: EVOLUTION ET PRONOSTIC
13
MF: Evolution/ Complications
PROLIFERATION CYTOPENIES
MYELOIDE
Anémie
SIGNES GENERAUX+++ Splénomégalie Thrombopénie
Compression, Infarctus Leucopénie
Cachexie Hypertension portale
Ascite Dépendance
HTAP transfusionnelle et
Hépatomégalie, autres absence de rendement
sites Infections
Douleurs osseuses
TRANSFORMATION
THROMBOSE
LAM secondaire IMPACT SURVIE
HAEMORRAGIE
≈ 20% in the first 10y
Barbui et al JCO 201114
SURVIE GLOBALE
Cervantes et al ; BLOOD 2009 Cervantes F et al ; JCO 2012
1
.9
.8
.7
69 mois = 5,7 ans 6,5 ans
.6
.5
.4
4,6 ans
.3
.2
.1
0
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264
Months
95% CI Survivor function
1054 pts diag 1980 à 2007 802 pts diag 1980 à 2007
(avant inhibiteurs de JAK2)
➢ Amélioration de la survie avec le temps15
Evaluation du pronostic dans la myélofibrose
Score au diagnostic Scores Dynamiques
IPSS DIPSS DIPSS plus
1. Age ≥ 65 ans F. 1 à 4 DIPSS
2. Hb 4) 16 Mo
➜ Allogreffe à envisager surtout pour catégories INT2 et HR
D’après Blood. 2009 Mar 26;113(13):2895-901
* F risque TA
Passamonti F et al Blood. 2010 Mar 4;115(9):1703-8 Gangat J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-7.17
Impact pronostique de la « mutation driver »
Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69 Tefferi et al BLOOD, 9 OCTOBER 2014 x VOLUME 124, 15
617 patients; suivi médian 3,5 ans
CALR type1
p = 0,009
JAK2V617F
CALR type2
➢ Pronostic MF CALR >JAK2>MPL > Triple neg ➢ Meilleur pronostic
➢ Indépendant IPSS et DIPSS des MF CALR lié au type118
Mutations additionnelles
Score de Haut Risque Moléculaire
Gène muté Fréquence
ASXL1 23%
Méthylation histones
EZH2 6%
Mutations ayant un impact
Méthylation ADN IDH1/2 2%
sur la survie
Epissage ARN SRSF2 8%
ASXL1 et IDH1/2 => TA
• Haut risque moléculaire : >= 1 mutation pour ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 ou IDH2
• Faible risque : pas de mutation
Guglielmelli et al., Leukemia, PMID:24496303. . Vanucchi AM et al. Leukemia 2013;27(9):1861-9.Schémascores pronostiques intégrés
Nouveaux
Les M(Mutation enhanced) IPPS: MIPSS70, MIPSS70+, MIPSS70 v2.0
➢ Etablir un nouveau score pronostique intégré
Guglielmelli P et al J Clin Oncol 2017 36:310-318
survie globale, .
survie sans progression,
et indication allogreffe jusqu’à 70 ans
Données clinico-biologiques
Statut mutationnel (NGS)
Guglielmelli, JCO 2018
ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2 et SRSF2 + U2AF1 (v2.0)20
Stratification cytogénétique et score GIPSS
➢ Valeur pronostique indépendante
➢ Score intégré avec données
du caryotype
cytogénétiques
➢ Stratification révisée
Catégorie Anomalies
“very high risk single/multiple
(VHR)” abnormalities of −7,
i(17q), inv(3)/3q21,
12p−/12p11.2, 11q
−/11q23, +21,
or other autosomal
trisomies, not including
+8/+9
“unfavorable” all other abnormalities
“favorable” normal karyotype or sole
abnormalities of 13q−, +9,
20q−, chromosome 1
translocation/duplication
or sex chromosome
abnormality including—Y Tefferi et al Leukemia (2018) 32:1631–1642Résumé des scores récents
Tefferi A. Blood cancer journal 201822
Survie des MF secondaires post PV et Post TE
Score MYSEC-PM
685 pts Hernandez-Boluda. Haematologica 2014
9.3 years (95% CI: 8--NR-) ✓ Score IPSS peu discriminant
(impact du TT en cours)
Paramètres MYSEC-PM
Hb>= 11 g/dl 2 pts
Blastes sg >= 3% 2 pts
CALR neg 2 pts
Pq>150 G/l 1 pt
S Généraux 1 pt
Age 0,15 pts/an
Passamonti et al Leukemia (2017), 1–6MF: TRAITEMENT (HORS ALLOGREFFE)
24
PRINCIPES DU TRAITEMENT
Pronostic hétérogène de la MF
➢ Les objectifs
• Correction des symptômes et qualité de vie
• Eviter/retarder le risque de progression vers TA
• Améliorer la survie
➢ Les Indications
• Allogreffe : seul traitement curatif
=> Toxicité de la procédure donc décision basée sur l’éligibilité et le pronostic
• Autres options thérapeutiques corrigent les symptômes de la maladie
• Les patients asymptomatiques: classiquement abstention
➢ Les difficultés de choix/ gestion du traitement
• Myéloprolifération + cytopénies
• Toxicité du traitement versus progression de la MF
• Age médian : comorbidités
• Difficulté d’évaluation des critères de réponse25
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS
(hors allogreffe)
SIGNES GENERAUX MYELOPROLIFERATION CYTOPENIES
Amaigrissement Splénomégalie Anémie
Sueurs
Hyperthermie Thrombopénie
Asthénie
Prurit
RUXOLITINIB26
L’APPORT DU RUXOLITINIB
➢ Ruxolitinib : inhibiteur de JAK 1 et 2
➢ Etudes randomisées COMFORT I (Placebo) et COMFORT II (Meilleur TT)
• MFP ou II avancées HR/ INT2 SPM>5 cm pq >100 G/L
Efficacité rapide
les signes généraux et la qualité de vie Efficacité sur la splénomégalie
AMM: traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la MFP ou MFII
COMFORT I: NEJM 2012; 366(9): 799-807. Haem. 2013;98(12):1865-1871
COMFORT II: NEJM. 2012;366(9):787-798. Blood 2013; 122 (25):4047-405327
Qualité de vie : Total Symptom Score (TSS)
(Emanuel RM…Mesa RA;JCO 2012)
Symptôme Classer entre 1 et 10 (ou 0 si le symptome est absent)*
Veuillez évaluer votre fatigue (lassitude) en entourant le chiffre
Pas de Fatigue Le pire imaginable
qui décrit le mieux votre PLUS MAUVAIS niveau de fatigue
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pendant ces dernières 24 heures
Entourez le nombre qui décrit le degré de difficulté que vous avez eu pour chacun des symptômes suivants durant LA SEMAINE PASSEE
Avez-vous la sensation rapide d’avoir assez mangé ? (satiété rapide) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Inconfort abdominal (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Inactivité (le fait de ne rien faire, de ne pas pouvoir faire vos
(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
activités habituelles ou celles que vous aimeriez faire)
Problèmes de concentration
(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
(à cause de votre Syndrome Myéloprolifératif)
Sueurs nocturnes (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Démangeaisons (prurit) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
Douleurs osseuses (concerne uniquement les douleurs
diffuses dans tous les os, pas les douleurs localisées des (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
articulations)
Fièvre (à plus de >37,8 °C) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (quotidienne)
Perte de poids involontaire au cours des 6 derniers mois (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Aussi bien
Quelle est en général votre qualité de vie?
que possible) (Aussi mauvais que cela puisse être)28
Ruxolitinib :
Impact sur la survie en fonction de l’IPSS
Pooled analysis of COMFORT I and II: Survival according to IPSS Risk
Int-2
Int-2
High
High
MF I ou II
SPM
Pq>100G/L
Haematologica 2015 Vannucchi AM29
Ruxolitinib et Score HRM
COMFORT II
HMR RUXO > HMR BAT
Guglielmelli et al. Blood,2014. 123 (14)RUXOLITINIB SUR LE LONG TERME
➢ COMFORT II (5ans)
➢ Durée médiane de la réponse sur la rate: 3,2 ans
Duration of Spleen Response
Loss of response: no longer a ≥ 35% reduction that is also a > 25% increase over nadir
Ruxolitiniba BATa
n = 78 n=1
Events 34 (43.6%) 0
Censored 44 (56.4%) 1 (100%)
Ruxolitinib, n = 78 59 47 42 39 30 23 18 15 12 1 0
BAT, n = 1 0 COMFORT II
• Median duration of response: ruxolitinib, 3.2 years
• The Kaplan-Meier estimated probability of maintaining response
— 3 years, 0.51 (95% CI, 0.38-0.62)
— 5 years, 0.48 (95% CI, 0.35-0.60)
7 a For patients who achieved a ≥ 35% reduction at any time during randomized treatment; crossover patients are not summarized.
➢ 50 Pts (22,8%) toujours traités par ruxolitinib à 5 ans
➢ EI 24%/Progression 22%
Harrison C, ASH 2015, Leukemia 2016Ruxolitinib et cytopénies
➢ Aggravation de l’anémie (réversibilité) et de la thrombopénie
COMFORT II M36
Mesa, J Hematol Oncol 2013
Ruxolitinib ➢ Etude EXPAND: MF avec Thrombopénie
20 mg x 2 si plq > 200 G/l
15 mg x 2 si plq 100-200 G/l ➢ Transfusion
5 mg x 2 si plq 50-100 G/l ➢ Agents stimulant érythropoièse
et escalade de dose
Which patients with myelofibrosis should receive ruxolitinib therapy?
ELN-SIE evidence-based recommendations.
Marchetti M et al. Leukemia. 2017 Apr;31(4):882-888. 3132
Ruxolitinib: effets indésirables non hématologiques
et EI émergents
➢ Risque infectieux : gérable
• Infections bactériennes généralement communautaires
=> Vaccination
• VZV, HSV (env 20%)
=> Prévention secondaire
• Réactivation Hépatite, mycobactérie…
➢ Cas de lymphomes
➢ Carcinome cutanés: baso-cellulaires, épidermoides potentiellement
agressifs
• Impact pré-exposition hydrea? mais pas seulement..
Abst Kiladjian et al SFH 2019
➢ => Pharmacovigilance ++33
Facteurs de Résistance au Ruxolitinib
➢ Caractéristiques de la MF
• Volume de la rate
• Forte hyperleucocytose*
• Age élevé* Vannucchi AM et al Haematologica 2015
• Anémie*
• Sous type de MF
• Thrombocytopénie*
➢ Profil moléculaire
Guglielmelli. ASH 2014 #1853
• Pb absence de spécificité pour JAK2V617F
• Mutations additionnelles: SRSF2 ……
➢ Mauvais pronostic
➢ Discuter
• Allogreffe Pardanani A and Tefferi A (Blood 2018).
How I treat myelofibrosis after failure of JAK inhibitors
• Essai clinique34
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS
(hors allogreffe)
SIGNES GENERAUX MYELOPROLIFERATION CYTOPENIES
Amaigrissement Splénomégalie Anémie
Sueurs
Hyperthermie Thrombopénie
Asthénie
Prurit •Transfusion
•EPO
RUXOLITINIB •Danazol
Hyperleucocytose •Peg-Interféron a
Thrombocytose •Corticothérapie
• IMIDs
•Splénectomie (palliatif)35
Traitement MF et Cytopénies: Anémie/ Thrombopénie
• Transfusion
• Tenir compte de l’hypersplénisme pour seuils
• Rendement
• Si chronique, Intérêt de la chélation ? (Cases Report)
• Analogue de l’EPO (hors AMM): éq 30 à 60.000 unités /semaine (SC)
• Réponse: ≈ 30% à 2 mois) ; durée médiane 12 mois
→ facteurs prédictifs : anémie modérée, EPO endogène < 125 U/l (ou 500)
• DANAZOL (DANATROL®) (hors AMM): 600 mg/jour (PO)
• Réponse :1/3 sur anémie; (6 mois) 1/2 sur thrombopénie; (3 mois)
• Corticothérapie (10-30% de réponse): pb de corticodépendance
• Peg-Interféron alpha: cf infra
• IMIDs: +/-Corticothérapie: Thalidomide, Lénalidomide (36
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS
(hors allogreffe)
SIGNES GENERAUX MYELOPROLIFERATION CYTOPENIES
Amaigrissement Splénomégalie Anémie
Sueurs
Hyperthermie Thrombopénie
Asthénie
Prurit •Transfusion
•EPO
RUXOLITINIB •Danazol
Hyperleucocytose •Peg-Interféron a
Thrombocytose •Corticothérapie
• IMIDs
Cytoréducteurs« classiques » •Splénectomie (palliatif)37
Autres traitements de la Myéloprolifération
• Hyperleucocytose: ruxolitinib peu efficace
• Traitements conventionnels cytoréducteurs
• Hydroxyurée (AMM): utilisation facile
• Pipobroman, Alkylants: leucémogènes
• Mercaptopurine (thrombocytose)
• Interféron alpha: cf: infra
• Cladribine:
• Pour splénomégalie mais Cytopénies ++
• Splénectomie: complication (30%), thromboses, TA?
TEFFERI. Blood 2000)
• Irradiation splénique: faible dose (2gy sur 10 séances)38
LES CIBLES ET LES TRAITEMENTS
(hors allogreffe)
SIGNES GENERAUX MYELOPROLIFERATION CYTOPENIES
Amaigrissement Splénomégalie Anémie
Sueurs
Hyperthermie Thrombopénie
Asthénie
Prurit •Transfusion
•EPO
RUXOLITINIB •Danazol
Hyperleucocytose •Peg-Interféron a
Thrombocytose •Corticothérapie
• IMIDs
Cytoréducteurs« classiques » •Splénectomie
Peg-Interféron alpha39 MF: Place de l’IFN à un stade précoce? ➢ Pas d’AMM ➢ PegInterferon alpha 2a bien toléré à petite dose ➢ Etude rétropective 62 pts : Efficacité, F prédictifs SPM2 ans IANOTTO JC. HAEMATOLOGICA 2018 ➢ Réduction de la charge allélique JAK2> 50%: 58,8% des pts ✓ Cas de réponse histologique pour des MF précoces Silver RT Blood 2011 39
40
Perspective Traitement MF: Autres Inhibiteurs de JAK2
SG Splénomégalie Anémie Thombopénie
Momelotinib ✓ ✓ ✓
(JAK1/JAK2) (53% (PqPERSPECTIVES Traitement MF
➢ Déception avec de nombreuses
associations RUXO PLUS…(Phases Ib/II) ➢ Essai RUXOPEG
➢ Toxicité
RUXO + Phase I/II
LDE225
(Anti Smo)
Ruxolitinib + Peg IFNα2a
RUXO +
RUXO + = STOP AZA
HR ou INT, rate > 5 cm,
PANABINOSTAT JAK2V617F
Prime Study
PACRINOSTAT RUXO +
(iHDAC/HSP90)
RUXOLITINIB DANAZOL Etape 1 : Adaptation de dose,
Bonne tolérance/pas de DLT
RUXO + Kiladjian et al ASH 2018
RUXO +
BKM120
IMIDs
(iPI3K/mTOR) RUXO + Etape 2 : Efficacité, en cours
PRM-151
42 pts au total
PRM 151 Agent anti-fibrosant
Recombinant humain Pentraxin 2 (PTX-2)
Curr Hematol Malig Rep (2014) 9: 350-359
ClinicalTrial.govPERSPECTIVES : autres cibles
➢ Imetelstat: Inhibiteur télomerase: Toxicité ++ Tefferi et al NEJM 2015
➢ KRT232 = inh MDM2 Phase II
➢ Anémie et MF
• LUSPATERCEPT (ACE-536) : Phase 2
• Piège à ligand pour GDF11 et d'autres ligands de la famille
TGF-β => Erythropoièse
• 4 cohortes => Anémie +/- dépendance transfusionnelle +/-
Ruxolitinib
• CPI-0610 = inhibiteur des BET (bromodomain
and extra-terminal) protéines Phase 2
• Après R/I Ruxo Monothérapie +/- dépendance Tf
• + RUXO: +/- dépendance Tf43 CONCLUSION • NMP rare et complexe, • Progrès récents physiopathologie/pronostic ++ • Prise en charge individualisée • Algorithme TT basé sur les scores pronostiques • Progrès thérapeutiques à réaliser +++ • Allogreffe seul traitement curatif actuellement • Importance des essai cliniques +++ et registre • Rejoignez nous
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