Libre disposition au public des tests génétiques et médecine personnalisée : éléments de discussion
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Libre disposition au public des tests
génétiques et médecine personnalisée :
éléments de discussion
Henri-Corto Stoeklé
Laboratoire d’éthique médicale et de médecine légale,
Université Paris Descartes
Guillaume Vogt
Laboratoire d’éthique médicale et de médecine légale,
Université Paris Descartes, Institut IMAGINE, INSERM U1163
Marie-France Mamzer-Bruneel
Laboratoire d’éthique médicale et de médecine légale,
Université Paris Descartes, Hôpital Necker-Enfants malades,
Assistance publique-Hôpitaux de Paris
Christian Hervé
Laboratoire d’éthique médicale et de médecine légale,
Université Paris Descartes118 Les nouveaux paradigmes de la médecine personnalisée ou médecine de précision
Le 14 avril 2003, après treize ans de recherches intensives, la mobilisation de
plusieurs milliers de chercheurs et un budget global estimé à 3 milliards de dol-
lars, le projet génome humain atteint son objectif principal : établir le séquen-
çage complet du génome humain. Aujourd’hui, l’opération ne prend que quelques
heures, ne mobilise qu’un technicien et ne coûte que quelques milliers de dol-
lars, et il est plus que probable que les prix continueront encore à chuter dans
les années à venir. Par définition, le séquençage de l’ADN équivaut à déterminer
la séquence en nucléotides d’un fragment d’ADN donné jusqu’au génome entier
d’un individu appelé aussi « Whole Genome Sequencing » (WGS), à la différence
du génotypage appelé aussi « Genome Wide Association » (GWA) ou étude d’as-
sociation pangénomique qui recherche chez plusieurs individus des variants géné-
tiques polymorphes en commun d’un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ou
plusieurs nucléotides (CNV, Copie Number Variation, Microsatellites) potentiel-
lement associés à des « gènes délétères », c’est-à-dire des gènes dont certains de
leurs allèles associés à ces marqueurs peuvent être à l’origine de pathologies graves
chez l’homme. Ces deux approches ayant un même objectif, celui d’améliorer nos
connaissances sur les causes génétiques de certaines maladies, mais offrant des
résultats qualitativement et quantitativement significativement différents pour un
coût qui ne fait que se rapprocher financièrement, favorisent les études de WGS
dans les laboratoires.
Depuis 2006, les États-Unis ont vu se développer sur leur territoire des
sociétés privées comme « 23andMe » pratiquant majoritairement des études
de GWA et non de WGS afin de proposer directement aux consommateurs
une offre de génomique dite « personnalisée », financièrement très abordable et
facile d’accès grâce à Internet, susceptible de fournir des facteurs de risques géné-
tiques dans le cas de maladies comme le cancer. Mais, en raison de l’absence
de cadre formel préexistant, cette offre s’est avérée très problématique pour le
consommateur car ces informations, relatives à son état de santé, étaient direc-
tement accessibles via Internet, sans accompagnement par un professionnel de
santé et au final globalement peu informatives sur son état de santé présent
ou futur en raison de l’approche du GWA qui peu à peu a montré ses limites
dans un cadre d’application à une médecine prédictive généraliste. Ainsi, le
22 novembre 2013, 23andMe s’est vu interdire par la Food and Drug Adminis-
tration (FDA) la commercialisation de leur kit permettant l’analyse de données
génétiques liées à la santé. Cette décision de la FDA laisse ouverte la question
du moyen et du but de l’utilisation de ces techniques dans le domaine de la
santé, notamment dans le champ du cancer : quels avantages concrets ont tiré
les utilisateurs de ce service de dépistage génétique rétrospectif « à la carte » ?
Pour quelles raisons ces pratiques ont-elles été et continuent à être interdites
en France ? Enfin, si les techniques de GWA ont montré leurs limites dans le
domaine de la santé via ces sociétés privées, est-ce qu’une utilisation médicale
en routine des techniques de WGS, bien plus informatives, est envisageable en
France ? Et si oui, de quelle façon ?Libre disposition au public des tests génétiques et médecine personnalisée : éléments de discussion 119
I. DU GWA AU « DATA BANKING »
La société 23andMe, dont le nom fait référence aux 23 paires de chromosomes
chez l’homme, est une entreprise américaine basée à Mountain View en Califor-
nie aux États-Unis. Elle est spécialisée dans le secteur des biotechnologies et a été
fondée en 2006 par Linda Avey et Anne Wojcicki, dont les liens d’intérêts avec
le géant informatique Google sont manifestes puisqu’elle fut l’épouse de l’un de ses
fondateurs. De 2007 à 2012, Google fut l’un des principaux investisseurs des quatre
séries d’investissement pour le développement de son activité (Figure 1) qui ne
serait autre que la constitution d’une biobanque financée en partie par ses consom-
mateurs. L’entreprise fonctionne sur un modèle commercial « BtoC » (Business to
Consumer, entreprise visant une clientèle de particuliers) et non « BtoB » (Business
to Business, entreprise visant une clientèle d’entreprises) et propose au consomma-
teur une analyse génétique des risques de développer une maladie et/ou de l’ascen-
dance via un kit disponible uniquement sur Internet mais dont l’utilisation et la
présentation des résultats se font sans l’accompagnement par un professionnel de
santé (source : site internet de 23andMe) (Figure 2). Le prix du kit et de l’ana-
lyse génétique a diminué d’un facteur 10 depuis la mise sur le marché de leur pro-
duit, passant de 1 000 dollars en 2007 à 100 dollars en 2012 (Figure 3). Cette
diminution a été bien entendue accélérée par la baisse des coûts de la technique.
Pour cela, 23andMe utilise une puce à ADN Illumina « Human Omni Express-
24 ». Cette puce de génotypage permet de détecter des SNP (Single Nucleotide Poly-
morphism). Certains de ces SNP ont été associés à des facteurs de risque ou à des
groupes ethniques identifiés dans la littérature scientifique, fondement du principe
du GWA. Le problème est que toutes ces études ne sont pas comparables entre
elles en termes de reproductibilité car elles reposent sur de multiples restrictions
qui n’ont pas toujours été explorées extensivement : groupe ethnique, pénétrance,
phénotype plus ou moins homogène, biais de recrutement, gène ou non identifié
(Figure 4) (Ducournau et al., 2011), que 23andMe semble tenter de prendre en
considération lors du rendu des résultats, alors que cette compréhension ne peut
être envisagée que pour des professionnels. Ainsi, la comparaison entre des prévi-
sions fondées sur l’histoire médicale et celles fournies par l’étude des SNP montre
que ces derniers n’apportent guère d’information supplémentaire, ce qui pourrait
remettre en cause l’utilité clinique des profils de SNP (Mihaescu, van Hoek et al.,
2009). Les aléas des études d’association génome entier permettent de comprendre
ces limites : les gènes (parfois plus d’une centaine) ayant une association démon-
trée avec la maladie ne rendent généralement compte, à eux tous, que d’une faible
partie de l’héritabilité de l’affection (Jordan, 2009).120 Les nouveaux paradigmes de la médecine personnalisée ou médecine de précision
Niveau des fonds d'investissements 60
50
50
(en millions de dollars)
40
31
30
20
12,6
9
10
0
Série A Série B Série C Série D
Séries
Figure 1.a
Fonds
Séries Mois/année(s) Investisseurs
(en millions $)
Google, Genentech, Mohr Davidow
Série A mai 2007 9
Ventures, New Enterprise Associates
Série B juin 2009 12,5 Google, Sergey Brin
Johnson & Johnson Development
Série C (1) nov. 2010 22 Corporation, New Enterprise Associates,
Google Ventures
Johnson & Johnson Development
Série C (2) janv. 2011 9
Corporation
Google Ventures, Yuri Milner, MPM
Série D déc. 2012 50 Capital, New Enterprise Associates,
Sergey Brin, Anne Wojcicki
Figure 1.b
Figure 1 : a) graphique représentant l’évolution croissante des fonds
d’investissement au cours du temps ; b) tableau présentant
les différentes séries d’investissements, leurs dates, leurs montants
ainsi que le nom des principaux investisseursLibre disposition au public des tests génétiques et médecine personnalisée : éléments de discussion 121
1re étape Æ Commande du kit uniquement en ligne. La livraison à l’international est
possible.
2e étape Æ Une fois le kit arrivé au domicile du client, ce dernier doit enregistrer le code-
barres spécifique fourni afin que l’entreprise puisse traiter les informations par la suite.
3e étape Æ Le kit permet d’effectuer un prélèvement de salive dont l’exercice exact est
expliqué dans la notice. Une fois le prélèvement fait, le client doit envoyer l’échantillon à
23andme grâce à un emballage préaffranchi fourni avec le kit.
Le client a 12 mois à compter de la date d’achat pour utiliser son kit. Expédié en 1-2 jours
ouvrables. Les résultats sont délivrés 3-4 semaines après réception de votre échantillon.
Figure 2 : Principe d’utilisation du kit en trois étapes explicitées
sur le site internet de la société
1 200
999
1 000
Prix en dollars
800
600
399 39 9 399
400 299
199
200 99
99
0
nov.…
nov.…
nov.…
nov.…
nov.…
nov.…
févr…
mai…
août…
févr…
mai…
août…
févr…
mai…
août…
févr…
mai…
août…
févr…
mai…
août…
Figure 3 : Graphique représentant l’évolution du prix du kit au cours
des mois et années. Novembre 2010 : 399 dollars ou 199 dollars + 5 dollars
par mois (au moins un an). Mars 2011 : 399 dollars ou 99 dollars + 9 dollars
par mois (au moins un an)122 Les nouveaux paradigmes de la médecine personnalisée ou médecine de précision
Figure 4 : Adapté à partir de Ducournau et al., 2011. Exemple de maladie
multifactorielle pour un scénario de 100 000 individus avec une prévalence
de 1/1000. Le risque relatif des porteurs de l’allèle G est de 2.19, ce qui
veut dire que les individus porteurs de l’allèle G ont deux fois plus de chance
de développer la maladie, malgré une valeur prédictive seulement de 0,15 %
(0,15 % des individus porteurs de l’allèle G sont malades) et une différence
de risque de 0,08 % entre les individus malades porteurs de l’allèle G
et les individus malades porteurs de l’allèle C
Devant l’engouement des consommateurs avec près d’un million de consom-
mateurs américains (Jordan, 2013), dont 650 000 personnes génotypées en sept
ans par la seule société 23andMe (Figure 5) et les conséquences délétères secon-
daires liées à des prises de décision parfois irréversibles au vu de leurs résultats par
les personnes concernées mal informées (« mutilations préventives » injustifiées),
la FDA, en fin 2013, a décidé d’interdire ces pratiques. Selon cette agence, la com-
mercialisation par 23andMe de tests génétiques individuels non autorisés contreve-
nait à la loi fédérale en vendant des tests, dont la fiabilité n’était pas démontrée,
comme des tests prédictifs de facteurs de risques médicaux, sans les avoir soumis
aux règles de commercialisation répondant aux critères qualité des dispositifs médi-
caux (Annas et al., 2014). Le 22 novembre 2013, la FDA a donc sommé 23andMe
d’arrêter la commercialisation de leur kit dans l’indication de la détermination de
données génétiques liées à la santé. Cinq jours seulement après l’envoi du cour-
rier de la FDA, une Californienne, Lisa Casey, a intenté un recours collectif pour
5 millions de dollars, invoquant une publicité mensongère. En effet, comme l’a
souligné le journaliste scientifique Charles Seife, ces tests génétiques « font par-
tie d’une vaste opération de collecte d’informations réalisée à l’insu du public ».
Lorsque les clients de 23andMe se connectent à leur compte, ils sont invités à rem-
plir un questionnaire sur leur mode de vie, leurs antécédents familiaux et leur santé,
ajoutant ainsi une valeur épidémiologique à leurs données génétiques, qui sont
ensuite utilisées par la division recherche de la société 23andMe, sans oublier tous
les autres petits questionnaires qui jalonnent le site internet durant sa navigation.Libre disposition au public des tests génétiques et médecine personnalisée : éléments de discussion 123
En fournissant ces informations, les clients de 23andMe contribuent à la créa-
tion par la société d’une « biobanque » de grande valeur. En d’autres termes, les
clients sont devenus des produits. En effet, la baisse du prix du kit à 99 dollars en
décembre 2012 coïncide avec un investissement massif de plus de 50 millions de
dollars (Figures 1 et 3) illustrant bien la volonté de la société de baisser le prix afin
d’augmenter considérablement son nombre d’utilisateurs (source : www.23andme.
com) pour accroître la taille de sa biobanque, laquelle pourrait susciter un inté-
rêt considérable pour les professionnels de santé du public mais aussi du privé, en
particulier les assureurs dont l’utilisation ne favoriserait probablement pas l’équité
dans l’accès aux soins.
700 000
600 000
Nombre d'utlilisateurs
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
0
févr.-…
août-…
janv.-…
févr.-…
sept.…
sept.…
mars…
mars…
déc.-07
mai-08
nov.-10
déc.-12
mai-13
juin-10
avr.-06
oct.-08
avr.-11
oct.-13
juil.-07
juil.-12
Figure 5 : Graphique représentant l’évolution du nombre d’utilisateurs
au cours des mois et des années. L’augmentation quasiment exponentielle
du nombre d’utilisateurs coïncide avec la baisse du prix du kit à 99 dollars
en novembre 2012 (Figure 3)
II. ÉLÉMENTS DE RÉGULATION DES TESTS GÉNÉTIQUES EN FRANCE
Il est indéniable que certains facteurs prédisposants dont on connaît clairement les
mutations causales sont des facteurs de risque réels importants (Sobol, Narod et al.,
1989, Yandell, Campbell et al., 1989) que certains usagers aimeraient connaître ou
qui seraient utiles pour une éventuelle prise en charge thérapeutique. La majorité
des informations pertinentes fournies par des sociétés comme 23andMe concer-
nent le domaine de la cancérologie, en particulier le cancer du sein (Ducournau
et al., 2011). Et pour cause, rien qu’en France, près de 355 000 personnes font
l’objet d’un diagnostic de cancer chaque année, soit environ 200 000 hommes et124 Les nouveaux paradigmes de la médecine personnalisée ou médecine de précision
155 000 femmes (Plan cancer 2014-2019). Cependant, à ce jour, 10 % des cancers
sont déjà connus pour se développer dans un contexte de prédisposition hérédi-
taire (Sobol, 1993 ; Guimbaud, 2005 ; Stoppa-Lyonnet et Lenoir, 2005 ; Turnbull
et Hodgson, 2005), ce qui veut dire que près de 35 500 cas de cancer sont impu-
tables à un facteur génétique majeur et se transmettent sur un mode d’hérédité
mendélienne monogénique ou monofactorielle. En effet, des mutations très fiables
prédisposant aux cancers les plus fréquents, tels le cancer du sein et le cancer du
côlon (Eisinger et al., 1998), ont été identifiées. De telles découvertes ont permis
le développement de tests de prédisposition génétique au cancer dans de multiples
pays comme en France, mais la loi de bioéthique restreint les indications de l’« exa-
men des caractéristiques génétiques » d’une personne aux seules fins médicales ou
de recherche scientifique, bien qu’elle ne précise pas clairement la nature des tests
auxquels elle se réfère. Dans le cadre médical, ces tests « génétiques » permettent
soit d’établir le diagnostic d’une maladie génétique (et le cas échéant de permettre
une prise en charge de plus en plus ciblée) sans pour autant définir les caractéris-
tiques génétiques de la personne concernée, soit de rechercher les variations d’un
ou plusieurs gènes susceptibles d’entraîner le développement d’une maladie chez
une personne ou les membres de sa famille (Figure 6). Ce qui n’est pas le cas de
ces tests en accès libre où des individus sains et ne présentant pas d’antécédents
familiaux peuvent se faire génotyper et déterminer leur risque d’apparition de dif-
férents cancers.
Article 16-10, Code civil, alinéa 1. L’examen des caractéristiques génétiques d’une personne
ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou de recherche scientifique.
Article 16-13, Code civil. Nul ne peut faire l’objet de discriminations en raison de ses
caractéristiques génétiques.
Article 16-10, Code civil, alinéa 2. Le consentement exprès de la personne doit être recueilli
par écrit préalablement à la réalisation de l’examen, après qu’elle a été dûment informée de sa
nature et de sa finalité. Le consentement mentionne la finalité de l’examen. Il est révocable
sans forme et à tout moment.
Article L1131-1, Code de la santé publique, alinéa 2. Lorsqu’il est impossible de recueillir
le consentement de cette personne ou, le cas échéant, de consulter la personne de confiance
mentionnée à l’article L. 1111-6, la famille ou, à défaut, un de ses proches, l’examen ou
l’identification peut être entrepris à des fins médicales, dans l’intérêt de la personne.
Figure 6 : Principale législation encadrant la pratique
des tests génétiques en France
Ainsi, la question de nouvel encadrement spécifique aux tests génétiques en
accès libre sur Internet a été évoquée par différentes instances : l’Office parlemen-
taire des choix scientifiques et technologiques (« L’évaluation de l’application de la
loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique », 20 nov. 2008), l’Agence de la biomé-
decine (« Le bilan d’application de la loi de bioéthique du 6 août 2004 », 2008) et
la mission d’information sur la révision des lois bioéthiques (Rapport d’informationLibre disposition au public des tests génétiques et médecine personnalisée : éléments de discussion 125
n° 2235 déposé le 20 janv. 2010). Elles proposent d’une part que soit inscrite dans
la loi l’interdiction pour les particuliers de se prévaloir des résultats de ces tests en
France, et d’autre part que l’Agence de la biomédecine soit chargée d’une veille
sur les sites proposant ces tests afin d’en assurer la qualité et la validité (Ducour-
nau et al., 2011).
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
À la lumière de l’analyse des dérives dans l’utilisation de ces techniques aux États-
Unis, notamment au travers de l’expérience de 23andMe, il devient nécessaire
d’élaborer des règles de bonnes pratiques avant l’usage en routine de ces nouvelles
technologies du séquençage à haut débit du génome humain.Dans le champ du
cancer, en France, les tests génétiques sont également autorisés, après le consen-
tement éclairé et écrit du patient, dans le cadre de recherches cliniques qui per-
mettraient la mise en œuvre de nouvelles thérapies spécifiques à chaque tumeur,
mais aussi la caractérisation de nouveaux facteurs de risque génétiques de cancer,
afin d’élaborer de nouveaux tests de diagnostic génétique plus performants. En
d’autres termes, ces tests favoriseraient l’essor d’une médecine plus personnalisée
et mieux prédictive au cancer et une recherche biomédicale construisant des bio-
banques avec les patients, mais avec un professionnel de santé les accompagnants
et l’encadrement éthique d’un comité de la protection de la personne (CPP). Le
problème est que demain, de grands champs pathologiques comme le cancer seront
divisés en sous-champs avec des thérapies personnalisées posant l’inévitable ques-
tion du coût, celle de la prise en charge du remboursement par la Sécurité sociale
et les assurances, et donc celle de l’équité dans l’accès aux soins. La baisse dras-
tique du prix et la facilité d’analyse du séquençage à haut débit dans la recherche
clinique (Figure 7) permettront d’étendre ce diagnostic, aujourd’hui limité à une
fraction de gènes, à la totalité du génome, révélant inévitablement une augmen-
tation des incidentalomes (Kohane et al., 2006), c’est-à-dire de la découverte for-
tuite d’autres maladies non associées directement à ce que l’on recherchait, curable
ou incurable. Ainsi, un patient qui viendrait consulter pour un problème gastrique
se verrait peut-être averti qu’il va développer un cancer du sein… Il devient donc
urgent d’établir une régulation de l’usage de ces tests génétiques afin de détermi-
ner dans quelles circonstances et dans quel but ces tests pourront (devront) être
utilisés, et comment interpréter et restituer aux patients la quantité et la com-
plexité des données génétiques générées, tout en assurant la meilleure protection
possible pour les patients sans pour autant ralentir l’avancée des recherches médi-
cales en France, qui bien que nos lois soient très contraignantes nous permettent
d’essayer de poser les bonnes questions au bon moment, avant un procès ou une
souffrance humaine.126 Les nouveaux paradigmes de la médecine personnalisée ou médecine de précision
Dans ce contexte, il devient urgent de s’intéresser aux conséquences futures de
l’utilisation de ces technologies pour le développement d’une médecine personna-
lisée appliquée au cancer en France. Une première contribution à de telles recom-
mandations viserait à documenter les éléments éthiques à prendre en compte pour
garantir la meilleure protection possible des personnes humaines s’y prêtant. Une
recherche qui s’articulerait autour de deux axes : 1) les conditions de l’utilisation
des tests, et 2) l’interprétation des données génétiques, et ce, en gardant en pers-
pective la protection des patients. Pour cela, il faudrait réaliser dans un premier
temps une recherche qualitative exploratoire par plusieurs séries d’entretiens semi-
directifs auprès de plusieurs personnalités impliquées à chacun des niveaux de res-
ponsabilité (médecins, scientifiques, juristes, philosophes, économistes, assureurs,
politiques et représentants d’associations de patients atteints de cancer), afin de
dégager les éléments pertinents pour l’élaboration d’un questionnaire destiné à une
consultation citoyenne nationale pour la protection des patients (Figure 8). Une
approche éthique de la médecine personnalisée appliquée au cancer qui permet-
trait d’ouvrir un nouveau champ de réflexion sur des règles de bonnes pratiques
dans la recherche clinique, dans le but final de l’équité d’accès aux soins du patient.
100 000 000
10 000 000
Prix en dollars
1 000 000
100 000
10 000
1 000
100
2001 2001 2007 2008 2008 2008 2008 2 009 2011 2014
Années
Figure 7 : Graphique représentant l’évolution du prix séquençage par génome
humain en dollars depuis 2001 jusqu’à aujourd’hui. Sources NHGRILibre disposition au public des tests génétiques et médecine personnalisée : éléments de discussion 127
Mise en place d’entretiens semis directifs
(médecins, scientifiques, juristes, économistes et politiques, assureurs et représentants d’associations de patients atteints de cancer)
Questions :
Technologiques Médicales Juridiques Économiques
– Séquençage/Génotypage – Médecin et test – Législation française – Analyse du marché
– Séquenceur/Biopuce – Patient et test – Législation européenne – Modèle de la cliniqe
– Biobanque Publique/Privée – Famille du patient et test – Législation internationale – Modèle de la start-up
Axe 1. Les conditions de l’utilisation des tests
Axe 2. L’interprétation des données génétiques
Élaboration du questionnaire
Protection des patients
Figure 8 : Tableau de bord de l’approche éthique souhaitée
RÉFÉRENCES
https://www.23andme.com/
https://www.genome.gov/
Loi n° 2011-814 du 7 juill. 2011 relative à la bioéthique.
Plan cancer 2014-2019.
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toma gene : their application to genetic counseling », N Engl J Med 1989, 321(25),
p. 1689-1695.Le pictogramme qui figure ci-contre mérite une
explication. Son objet est d’alerter le lecteur sur la
menace que représente pour l’avenir de l’écrit,
particulièrement dans le domaine de l’édition
technique et universitaire, le développement massif
du photocopillage.
Le Code de la propriété intellectuelle du 1er juillet
1992 interdit en effet expressément la photocopie à
usage collectif sans autorisation des ayants droit. Or, cette pratique s’est généralisée dans les
établissements d’enseignement supérieur, provoquant une baisse brutale des achats de livres
et de revues, au point que la possibilité même pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles
et de les faire éditer correctement est aujourd’hui menacée.
Nous rappelons donc que toute reproduction, partielle ou totale, de la présente publication
est interdite sans autorisation de l’auteur, de son éditeur ou du Centre français d’exploitation
du droit de copie (CFC, 20 rue des Grands-Augustins, 75006 Paris).
31-35 rue Froidevaux, 75685 Paris cedex 14
Le Code de la propriété intellectuelle n’autorisant, aux termes de l’article L. 122-5, 2° et
3° a), d’une part, que les « copies ou reproductions strictement réservées à l’usage privé
du copiste et non destinées à une utilisation collective » et, d’autre part, que les analyses
et les courtes citations dans un but d’exemple et d’illustration, « toute représentation ou
reproduction intégrale ou partielle faite sans le consentement de l’auteur ou de ses ayants
droit ou ayants cause est illicite » (art. L. 122-4).
Cette représentation ou reproduction, [tout comme le fait de la stocker ou de la transformer sur
quelque support que ce soit,] par quelque procédé que ce soit, constituerait donc une contrefaçon
sanctionnée par les articles L. 335-2 et suivants du Code de la propriété intellectuelle.
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ISBN : 978-2-247-13980-4Vous pouvez aussi lire
