Transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire au-delà des critères de Milan
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Transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire au-delà des
critères de Milan
Didier Samuel, René Adam
Institut hépato-biliaire – Hôpital Paul Brousse - Villejuif
Introduction
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la plus fréquente des tumeurs primitives du
1
foie , représentant 90% des cancers primitifs du foie. Son incidence a augmenté
significativement 2,3 durant les dernières décades. 90% des CHC sont associés à une cirrhose.
Le CHC a un mauvais pronostic avec une survie globale à 5 ans inférieure à 10% 4. La
résection partielle est considérée comme le traitement de choix des CHC sur cirrhose avec des
taux de survie de 35 à 62% à 3 ans et 17 à 50% à 5 ans7-10. Cependant, la fonction hépatique
sous jacente, le nombre de tumeurs ou leur localisation peuvent empêcher la réalisation de la
résection hépatique. La transplantation hépatique (TH) a trouvé progressivement sa place dans
l’arsenal thérapeutique parmi la chimioembolisation (TACE)11, l’alcoolisation par voie
percutanée12, la cryothérapie13 ou la radiofréquence14. Cependant 2 traitements sont
considérés comme potentiellement curatifs : la résection et la transplantation.
Transplantation hépatique pour CHC : une évolution en 3 étapes
La TH est en théorie le meilleur traitement du CHC, offrant le triple avantage
d’enlever la tumeur, de prévenir la possibilité de lésions métachrones sur le foie cirrhotique et
de redonner une fonction hépatique normale. Après une phase d’enthousiasme dans les années
80, où ont été transplantés des patients avec tumeur volumineuse, les taux de récidive élevés
(32-54%), et les taux de survie faible (survie à 5 ansAinsi la TH a atteint sa phase de maturité avec une meilleure connaissance des
facteurs pronostiques.
Facteurs pronostiques
Influence de la taille
L’expérience initiale de la TH pour CHC a montré que les tumeurs de gros volume
étaient associées à un taux de récidive élevé 21,22. La taille maximale acceptée est actuellement
de 30 mm en cas de tumeur multiple et de 50 mm en cas de tumeur unique18-20,23.
Dans notre série, le cut-off est de 30 mm plutôt que 50 mm ; la survie des patients
avec tumeurs de 30-50 mm est similaire à celle des patients avec tumeurs >50 mm (41% vs.
35%), mais plus faible que celle des patients avec tumeurs < 30 mm (70%)24.
Récemment, Yao et al25 ont montré une survie après TH à 5 ans de 70% chez des patients
avec tumeur uniqueInfluence de l’envahissement vasculaire
L’envahissement vasculaire est un facteur pronostic reconnu de survie après TH 27-30.
Pour Jonas et al30, la survie à 5 ans est de 52% chez les patients avec envahissement
vasculaire microscopique et de 83% chez ceux sans envahissement. Dans notre expérience, la
survie à 5 ans est de 47% et de 70% respectivement24,29. Cependant, il s’agit d’un facteur de
valeur uniquement rétrospective puisque c’est l’examen de la pièce opératoire après
l’hépatectomie totale qui permet d’en faire le diagnostic.
L’envahissement vasculaire macroscopique peut au contraire être diagnostiqué en
préopératoire et est actuellement considéré comme une contre-indication absolue en raison du
taux de récidive quasi constant23,24,28,2930. Cependant, le niveau de l’envahissement manque de
précision (intrahépatique vs extra-hépatique, segmentaire vs branche porte principale) dans la
littérature. Dans notre expérience, l’envahissement macroscopique quel que soit son niveau
est associé à une survie à 5 ans de seulement 25% contre 66% chez ceux sans envahissement.
Autres facteurs
Alphafoetoprotéine
L’influence du taux d’AFP est controversée. L’AFP n’avait pas d’influence pour
Mazzaferro et al19, alors que des taux très élevés d’AFP (>1.000 ng/mL) étaient un facteur de
mauvais pronostique pour Yao et al25. L’évolution dynamique de ce marqueur tumoral
pourrait avoir un impact pronostic supérieur.
Tumeurs incidentales
On considère couramment que les tumeurs de découverte incidentale (c’est-à-dire
celles qui sont découvertes à l’histologie) sont de meilleur pronostic. Une meilleure survie
globale (69% vs. 61%) et une meilleure survie sans récidive à 5 ans ont été observées (57%
vs. 47%) 31 dans certaines séries, mais non retrouvées dans d’autres25,28.
Différentiation tumorale
Plusieurs études25,28-30 ont suggéré que le stade histologique est un facteur prédictif de
survie des patients30,31. Jonas et al30 ont montré une survie à 5 ans des patients avec CHC peu
différencié de 41% et de 84%, et 73% chez les patients avec CHC bien ou modérément
différencié. Ce critère qui nécessite une biopsie préopératoire du CHC reste discuté 32.L’actuelle bonne indication
En raison du manque de donneurs, la transplantation pour CHC est proposée
uniquement aux patients dont la survie est équivalente à celle des patients transplantés pour
hépatopathie chronique bénigne. Ainsi les indications validées de la TH pour CHC suite à
notre expérience et celle de Mazzzafero et al19 sont un nodule unique de moins de 5 cm ou 3
nodules au plus de moins de 3 cm chacun, sans extension vasculaire, appelés “critères de
Milan”19,20,23.
Vers une extension des indications de TH pour CHC ?
Ces dernières années, plusieurs constatations ont été faites. Tout d’abord, le traitement
du CHC unique de moins de 3 cm par résection ou alcoolisation ou radiofréquence
percutanée, donne de bons résultats de survie à 5 ans. D’autre part, il est apparu aux Etats-
Unis que lorsque l’on propose la transplantation hépatique à des patients qui ont un nodule
unique de moins de 2 cm sur cirrhose, dans 14% des cas, il n’y avait pas de CHC sur la pièce
opératoire33. En considérant le manque de greffons, et bien que la survie après TH soit
excellente, la question de considérer la TH uniquement en cas d’apparition d’un second
nodule est posée. D’un autre côté, les patients qui ont des tumeurs légèrement en dehors des
critères de Milan peuvent avoir une excellente survie sans récidive après TH et surtout un gain
de survie très important par rapport aux autres traitements. Dans ces conditions, certains ont
proposé la TH en dehors des critères de Milan. Les centres de transplantation font donc face à
une demande accrue de TH pour des patients avec une survie espérée après TH de 50%
(groupes intermédiaires). Dans notre expérience, les patients transplantés pour des petits CHC
multi nodulaires (3 nodules) ou des grands CHC pauci-nodulaires (>30 mm etde TH pour CHC. L’envahissement portal ou la présence d’une dissémination extrahépatique
doivent rester des contre-indications. La conférence de consensus sur les indications de TH a
recommandé d’explorer cette possibilité de proposer la TH en dehors des critères de Milan33,
mais en restant dans des limites raisonnables de survie après TH. Il est à noter que malgré le
manque de donneurs, cette conférence a recommandé de garder pour la TH à donneur vivant
familial, les mêmes indications que la TH à donneur cadavérique. Notre groupe a proposé
d’utiliser dans ces cas chez les patients qui en sont informés la TH dite domino, permettant
ainsi d’étendre le pool de donneurs.
Le CHC sur foie non-cirrhotique.
Les critères définis plus hauts ne concernent que la TH chez les patients avec CHC sur
cirrhose. Une confusion est souvent faite avec les CHC sur foie non cirrhotique. En effet dans
ce cas, la TH n’est proposée que chez ceux pour lesquels la résection chirurgicale est
impossible. Ceci ne concerne que les tumeurs volumineuses qui sont largement en dehors des
critères de Milan.
Peu de séries ont été publiées dans ce domaine 34. Les premiers résultats de survie après
TH pour volumineux CHC sur foie non cirrhotique sont décevants de l’ordre de 25% à 5ans.
Dans le Registre Européen de Transplantation Hépatique, la survie est de 40% à 5 ans et de
28% à 10 ans. Dans notre série, la survie à 5 ans était de 74% et à 10 ans de 40%.
Conclusion
Les critères de sélection de la TH pour CHC se sont affinés. Les critères de Milan
permettent de sélectionner les patients avec des survies sans récidive après transplantation de
70% à 5 ans. Ceci est un progrès significatif. En raison de la pénurie de greffons et du
développement de traitements efficaces pour les patients ayant une tumeur hépatique unique
de moins de 3 cm sur cirrhose Child A, la question de la TH décalée dans un second temps
soit après récidive soit de façon systématique après un traitement percutané ou par résection
35-37
se pose . Dans le même temps, l’accès à la transplantation des patients ayant des CHC
juste en dehors de critères de Milan et avec un espoir raisonnable de survie à 5 ans de plus de
50% (et donc un gain important de survie) doit être évalué33.References 1. Rustgi VK Epidemiology of hepatocellular carcinoma.. Gastroenterol Clin North Am 1987; 16: 545-551. 2. El Serag HB, Mason AC Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340: 745-750. 3. Deuffic S, Poynard T, Buffat L, Valleron AJ. Trends in primary liver cancer. Lancet 1998; 351: 214-215. 4. Kew MC Epidemiology of hepaocellular carcinoma. Toxicology 2002; 27: 35-38. 5. Bralet MP, Regimbeau JM, Pineau P et al. Hepatocellular carcinoma occurring in non fibrotic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases. Hepatology 2000; 32:200-204. 6. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma : rationale for the design and evaluation of therapeutical trials. Hepatology 1999; 29: 62-67. 7. Mazziotti A, Grazi GL, Cavallari A. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a Western experience. Hepatogastroenterology 1998; 45: 1281-1287. 8. Belghiti J, Panis Y, Farges O, Benhamou JP, Fekete F. Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis. Ann Surg 1991; 214: 114- 117. 9. Franco D, Capussotti L, Smadja C, et al. Resection of hepatocellular carcinoma. Results in 72 European patients with cirrhosis. Gastroenterology 1990; 98: 733-738. 10. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999; 30: 1434- 1440. 11. Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997; 226: 688-701. 12. Livraghi T, Giorgio A, Marin G, et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995; 197: 101- 108. 13. Adam R, Akpinar E, Johann M, et al. Place of cryosurgery in the treatment of malignant liver tumours. Ann Surg 1997; 225: 39-50.
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