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Mécanismes d’action des CAR-T,
indications actuelles et organisation du parcours
Pierre Bories
Réseau Onco-Occitanie
Institut Universitaire de Toulouse Oncopole
Réunion régionale « Parcours de soins en Hématologie »
11 octobre 2019
Historique des CAR: une révolution vieille de 30 ans
Zelig Eshhar
Gross, Waks & Eshhar, PNAS, 1989
Ajout de domaine(s) de signalisation intracellulaire
1ère 2ème 3ème
génération génération génération
Domaine extracellulaire de liaison à l’antigène VL
VH
Domaine transmenbrannaire
CD28 CD28
CD3ζ or 4-1BB
Domaine(s) de signalisation intracellulaires 4-1BB
CD3ζ
CD3ζ
Scarfo I, et al. J Immunother Cancer 2017; 5:28
Réponse anti-tumorale lymphocytaire T
Tumeur ou
cellules épithéliales Pas de
Signal TCR seul
proliferation LT
Antigène
+ CMH TCR
1
CPA
(Cellules dendritiques,
Costimulation positive Proliferation LT
macrophages)
CD80/CD86 CD28
2
1
Cytokines
CPA: cellule présentatrice d’Antigène; MHC: major
histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor
Figure adaptée de Sharma P & Allison JP. Science 2015; 348:56–61.
Expansion et persistance
CAR.CD19ζ T cells CAR.CD19–28ζ T cells
45 1,800 350
40
Copies/µg DNA
Copies/µg DNA
Copies/µg DNA
35 Patient no. 1 Patient no. 2 Patient no. 3
30 400 100
25 300
20
15 200 50
10
100
5
0 0 0
Pre 2w 6w 3mo Pre II 2w 6w 3mo 6mo 9mo Pre 1w 2w 4w 6w 3mo 6mo Pre 2w 4w Pre II 2w 4w 6w 3mo 6mo
2,000 180 3,700
Copies/µg DNA 3,600
Copies/µg DNA
Copies/µg DNA
150
Patient no. 4 Patient no. 5 Patient no. 6
120
400
200 90
300
60 200
100
30 100
0 0 0
Pre 2w 4w 6w 3mo 6mo Pre 2w 4w Pre II 2w 4w 6w 3mo Pre 1w 2w 4w 6w
Savoldo B, et al. J Clin Invest 2011; 121:1822–1826.
CAR T cells de 2ème génération ayant une AMM (FDA et EMA)
Axicabtagene ciloleucel Tisagenlecleucel
VL VL
FMC63 FMC63
Anti-CD19 scFv
VH VH
“Spacer” ou “Hinge”
CD28 CD8α
Domaine trans membranaire
Domaine de co-stimulation CD28 4-1BB
Domaine d’activation
CD3ζ CD3ζ
Type de transduction Gamma-retrovirus Lentivirus
Cellule de départ Cellules mononuclées autologues Cellules mononuclées autologues
LBDGC
LBDGC
LAL AJA ≤25ans
Figure adaptée de van der Stegen SJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2015; 14:499–509.
Cycle de fabrication des CAR T autologues
1 Leukapherese
6 Injection chez le
même patient
2 5
Enrichissement / Qualification et
activation cryopréservation
lymphocytaire T
Expansion
3 Transduction 4 Lymphocytaire T
Virale
Figure adaptée de
Roberts ZJ, et al. Leuk Lymphoma 2018; 59:1785–1796.
4 semaines minimum en 2019 Better M, et al. Cell Gene Ther Insights 2018; 4:173–186.
Une arme à double tranchant
+ -
Expansion Efficacité Cytokine release Syndrome (CRS)
Diffusion tissulaire LCR, MO Toxicité neurologique (ICANS)
Persistance Durée d’action Aplasie B
Toxicités aiguës: CRS et ICANS
Recommandations de l’ASBMT (Lee et al, BBMT, 2019)
-Soins de support (O2, remplissage, vasopresseurs)
-Ac anti IL6R (Tocilizumab)
-Stéroïdes
Toxicités prolongées
Hypogammaglobulinémie: substitution Ig
Cytopénies: soins de support/facteurs de croissance
Cinétique et durée des évènements indésirables aigus
Le CRS coincide avec l ’expansion maximale
du CAR T-cell 1
Median onset, Day 2 Median resolution, Day 9
CAR T cells in
the blood
CRS: median duration
is 7 days
Neurological toxicities: median
duration is 13 days
0 7 14 21 28
CAR T-cell Days after infusion
infusion Median onset, Day 5 Median resolution, Day 18
Toxicité neurologique (ICANS) reversible
dans la grande majorité des cas; très
rares cas de toxicité à long terme1
1. Lee DW, et al. Blood 2014;124:188–195. 2. Axicabtagene ciloleucel SmPC (Jan 2019; available at www.ema.europa.eu).
Essais pivots CAR-T anti CD19 dans les LBDGC
Axicabtagene ciloleucel1 Tisagenlecleucel2
ZUMA-1 JULIET
• Phase II, single-arm, open-label • Phase II, single arm, open label
• DLBCL/PMBCL/TFL • DLBCL/TFL
• Chemo-refractory disease, defined as: • R/R disease after 2L+ therapy including rituximab and
− Refractory to 1L therapy,a or anthracycline
− Non-responder to 2L+ therapy, or • Failed auto-SCT or ineligible for or not consenting
− Failed auto-SCT ≤12 months to auto-SCT
• Adequate prior chemotherapy • No history of allo-SCT
including anti-CD20 and anthracycline • ECOG PS 0 or 1
• No history of allo-SCT • ANC ≥1000/μL; ALC >300/μL (CD3+ T cells >150/μL); APC
• ECOG PS 0 or 1 ≥50,000/μL; Hb >8.0 g/dL
• ANC ≥1000/μL; ALC >100/μL; APC ≥75,000/μL • Bridging therapy
• No bridging therapyPhase 2 ZUMA-1= Axi-cel pour les LBDGC R/R
111 inclus/ 101 injectés (91% traités)
Age médian= 58ans (23-76)
Réfractaire après ≥2 lignes= 76%
RechutePhase 2 JULIET= Tisa-cel pour les LBDGC R/R
165 inclus/ 111 injectés (67% traités)
Age médian= 56ans (22-76) SSP médiane= mois (95%CI 3,3-15)
Réfractaire après ≥2 lignes= 95%
Rechute post autogreffe= 49%
Traitement d’attente 92%
Suivi médian 14 mois
N=93
CRS, tous grade/grade ≥3 58%/22%
ICANS, tous grade/grade ≥3 21%/12%
SG médiane=12 mois (95%CI 7-NE)
Réponse objective 52%
RC 40%
RP 12%
Durée médiane de réponse, mois(95% IC) NA (10-NE)
Durée médiane d’OS, mois (95%IC) 12 (7-NE)
NA: non atteinte, NE: non estimable
1. Schuster S, et al. N Engl J Med 2019; 380:45–56.
2. Schuster SS, et al. ASH 2018 (Abstract 1684; poster)
Délai médian inclusion-injection=54j 3.Tisagenlecleucel SmPC (Sep 2018; available at www.ema.europa.eu).Essai pivot CAR-T anti CD19 dans la LAL
Tisagenlecleucel2
ELIANA
• Phase II, single arm, open label
• Leucémie aiguë lymphoblastique R/R (incl. Ph1):
• Réfractaire primaire
• 2ème rechute cytologique
• Rechute post allogreffe > 6 mois
• LAL Ph1 après 2 ITK ou intolerance avérée
• Age: 3ans au screening à 21 ans au diagnostic
• CD19+
• Non préalablement traité par un anti CD19
• Performance status ≥ 50Phase 2 ELIANA, LAL de l’enfant et l’adulte jeune
92 patients inclus, 75 injectés, 75 évaluables
Age médian 11ans (3-23)
Nb médian de lignes antérieures 3 (1-8)
Génétique défavorable 37%
46 rechute post allogreffe (61%)
Suivi médian 13,1 mois
N=75
CRS gr ≥3 / ICANS gr ≥3, % 46%/13%
Transfert en réanimation, % 47%
Réponse objective , % 81% (100% de MRD-)
RC 60%
RP 21%
Allogreffe en RC 8 patients
Rechute, n 20 patients (dont
15 pts CD19-)
1. MAUDE SL, et al. N Engl J Med 2018; 378:439–448
Délai médian inclusion-injection=45j (30 à 105) 2. Tisagenlecleucel SmPC (Sep 2018; available at www.ema.europa.eu).AMM, commission de transparence, coût, remboursement
Axicabtagene ciloleucel Tisagenlecleucel
AMM: 3e ligne ou plus du AMM: 3e ligne ou plus du
lymphome diffus à grandes lymphome diffus à grandes
327 000 euros 320 000 euros cellules B (LDGCB) en rechute
cellules B (LDGCB) ou du
lymphome médiastinal ou réfractaire
primitif à grandes cellules B SMR important
(LMPGCB) en rechute ou VL VL ASMR IV mineur
FMC63 FMC63
réfractaire
SMR important VH VH AMM: Leucémie aigüe
ASMR III modéré lymphoblastique (LAL) à cellules B
CD28 CD8α chez les patients âgés de moins de
25 ans au moment où l’indication
est posée, en rechute après greffe
ou réfractaire après au moins deux
CD28 4-1BB lignes de traitement.
SMR important
ASMR III modéré
CD3ζ CD3ζ
-Remboursement hors GHS -Remboursement hors GHS
-Séjour: GHS Lymphome -Séjour: GHS Lymphome ou LAL
+surcoût 15 000 euros pour les +surcoût 15 000 euros pour les
400 premiers patients (France) 400 premiers patients (France)Parcours patient en miroir du circuit CAR-T
Bilan pré
injection
4 semaines
Traitement d’attente minimum LymphodéplétionParcours patient: complexe?
Parcours patient: complexe
CAR T • Financial services
CAR T MD coordinator • Social work
At referral centre and Nurse/ • Patient education
qualified centre Administrator
ICU Cell therapy
specialists laboratory
Neurologists
Emergency Apheresis/Cell
Cardiology laboratory
Infectious disease
Outpatient
Inpatient CAR T nurses
CAR T nurses Infusion centre
PT
Nutrition
Psychological
counsellors
Manufacturer
PharmacistsParcours patient Début précoce coordination IDE
Parcours patient
Parcours patient
Parcours patient
Parcours patient
Rôle déterminant de la coordination infirmière
Identification/sélection Prétreatment Injection Follow-up
Centres d’origine
Médecin CAR T
Centre qualifié
Infirmieres de
Coordination
Aphérèse/ cell
therapy
Pharmaciens
IDE unités
cliniques
Industriel
Inpatient
CAR T nurses
Réa, neuro,
infectiologuesPerspectives
• Poste d’IDE de coordination en attente++
• 2020: raccourcissement des délais de fabrication des CAR commerciaux
• Production à Amsterdam pour Axi-cel et en région Parisienne pour Tisa-cel
• Nouvelles indications?
• Lymphome à cellules du manteau?: essai ZUMA-2 (ASH 2019)
• Myélome?: phase 3 KARMMA-3 testant le bb2121: CAR anti-BCMA
• LLC: phase 3 testant Tisa-cel chez des patients en rechute post Ibrutinib
• Nouveaux CAR:
• Nouvelles cibles: CD30 (LNH T/LH), CD123, CD44v6 (LAM), CD28 (MM), tumeurs solides
• Cellules: CAR allogéniques, CAR-NKG2D, MSC-CAR
• CAR 3°G (CD28/4-1bb/ζ), CAR armés (CD28ζ + 4-1 bb), CAR aidés (CAR+ibru ou +antiPD1)
• Process: production automatique circuit clôt (Miltenyi Biotec)Groupe de travail CAR T-cells – IUCT-O
Hématologie EFS Pharmacie
Pr Michel Attal Dr Laurent Bardiaux Dr Jean Marie Canonge
Pr Christian Récher Dr Virginie Ader Dr Anais Grand
Dr Anne Huynh Dr Sandrine Fleury Dr Caroline Miguet
Dr Francoise Huguet Mme Mathilde Rousselet M. Saturnin Osik (qualité)
Pr Loic Ysebaert (qualité)
Dr Lucie Obéric
Dominique Yerle (IDE)
DG CHU Toulouse Réanimation IUCT-O Neurologie
M. Marc Penaud Dr Jean Ruiz Dr Delphine Larrieu-Cirron
M. Elvis Cordier Dr Muriel Picard Dr Luc Valton (EEG)
GCS IUCT Mme Anne Ferré Pr Fabrice Bonneville (IRM)
Jean Marc Perez
DRCI CHU/CIC
Qualité (clinique)
M. Fabian Gross
Mme Valérie Ferrier
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