Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie

La page est créée Evelyne Duval
 
CONTINUER À LIRE
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Cancers colorectaux BRAF mutés:
Caractéristiques et conduite à tenir
          Dr Emmanuelle SAMALIN
             Oncologie digestive
              ICM Montpellier

                                   JARCD 24 février 2020
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Liens d’intérêts
• Amgen
• Bayer
• BMS
• Merck
• MSD
• Novartis
• Pierre Fabre Oncologie
• Roche
• Sanofi
• Servier
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
RAF

                                        Protéine RAF: sérine-thréonine protéine
                                        kinase

                                        A-RAF, B-RAF et C-RAF

                                        B-RAF: puissant activateur de MEK

              8% tumeurs BRAF mutés:
-mélanome (50%)
-cancer de la thyroïde (45%)
-cancer colorectal (8%)
                                                        Tie et al, Targ Oncol 2015; Karoulia et al, Nat Rev 2017
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
BRAF : Anomalie moléculaire accessible

                Association avec phénotype MSI
Inactivation MLH1 par hyperméthylation des ilôts CpG (CIMP)/ MSI sporadique

                                                                              Guinney et al. Nature 2015
                                                                              Cohen et al. Curr Treat Options in Oncol 2017
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Mutations BRAF : 3 classes

Classe 1: BRAF V600E kinase active
Indépendantes de RAS
Sous forme de monomères actifs

Classe 2: BRAF non V600E kinase active
Indépendantes de RAS
Sous forme de dimères actifs

Classe 3: BRAF non V600E kinase inactive
Dépendantes de RAS et RTK
Sous forme d’hétérodimères avec CRAF ou BRAF wt
                                                        Yao et al. Nature 2017, Dankner et al. Oncogene 2018
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
2 sous-types de mutations BRAF V600E
Analyse profil expression génique 218 patients BRAFV600E
mutés

                                       BM1: activation voie KRAS/AKT, dérégulation
                                       mTOR, Transition épithélio-mésenchymateuse

                                       BM2: dérégulation cycle cellulaire avec haut
                                       niveau de CDK1 et faible niveau de Cycline D1

                                             Barras et al, Clin Cancer Res 2017, Bond et al. Gastroenterol Res Pract 2018
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Présentation clinique CCR BRAFV600E mutés
                                      Sites métastatiques
       > 70 ans
        Femme
   Adénome serratié
  Tumeur colon droit
    Peu différenciée
Composante mucineuse

                              Tie et al. Targ Oncol 2015, Tran et al. Cancer 2011, Franko et al. Lancet Oncol 2016
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Impact pronostique BRAFV600E en situation métastatique

                                                                                                                         BRAF Mut                BRAF wt
                                                                                        CALGB80405 (n)                   72                      432
                                                                              SG (mois)                                  12,9 (11,1-19)          34,2 (31-36,4)

                                                                                CRYSTAL (FOLFIRI+Cetux) (n)              26                      277

                                                                              SG (mois)                                  14,1 (8,5-18,5)         25,1 (22,5-28,7)
                                                                              PRIME (FOLFOX+Pani) (n)                    24                      228
                                                                              SG (mois)                                  10,5                    28,3
                                                                                TRIBE (FOLFIRINOX+Bev) (n)               28                      93

                                                                              SG (mois)                                  19 (8,2-28,6)           41,7 (30,1-53,1)
   524 patients dont 57 (11%) BRAF mutés

Moindre accès à une 2ème ligne de chimiothérapie : 39 % (BRAF mut) vs 60 % (BRAF wt), p=0,002
    Tran et al. Cancer 2011
    Venook et al. JAMA 2017, Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2011, Loupakis F. et al. N Engl J Med 2014, Douillard et al. N Engl J Med 2013., Cremolini C. et al. Lancet Oncol 2015
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Impact pronostique BRAFV600E et MSS
Analyse poolée des essais CAIRO, CAIRO2, COIN et FOCUS (8% BRAF mutés)
  N=3063 CCRm
  MSI n=153 (5%)
  BRAFm n=250 (8,2%)

                                                            Venderbosch et al. Clin Cancer Res 2014
Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
Impact pronostique BRAFV600E en situation adjuvante

                                                                                                                         Survie après récidive

     Hutchins et al. J Clin Oncol 2011, Roth et al. André J Clin Oncol 2015, Ogino Clin Cancer Res 2012, Gavin Clin Cancer Res 2012, Taieb JAMA Oncol 2016
Cancers colorectaux métastatiques: Mutations BRAF non V600E
                     Comparaison aux mutations BRAF V600E
Plus jeune (58 ans vs 68 ans)
Moins de femmes
Moins de haut grade de diff (13% vs 64%)
Moins de côlon droit (37% vs 81%)
Moins de carcinose (15% vs 59%)
Meilleur pronostic ++++ identique aux BRAFwt

         22%

               78%

                                                            Tie et al. Targ Oncol 2015, Jones et al. J Clin Oncol 2016
Intensification par FOLFOXIRI + Bev en 1ère ligne

                Survie Globale (mois)
                                              HR
                Folfiri-B   Folfoxiri-B

RAS & BRAF wt                                 0,77
                 33,5          41,7
(n = 93)                                  (0,46-1,27)
BRAF mutés                                    0,54
                 10,7           19
(n = 28)                                  (0,24-1,20)

                                                        Bénéfice du FOLFIRINOX
                                                         + Bev en survie globale

                                                          Cremolini C. Lancet Oncol 2015, Loupakis F et al. N Engl J Med 2014
CCRm BRAF mutés : Bi-chimiothérapie et anti-angiogéniques

Etude AVF2107
   1ère ligne

Etude VELOUR
   2e ligne

                                            Ince et al. JNCI 2005, Wirapati P et al. J Clin Oncol 2017 abstr 3538
CCRm BRAF mutés et anti-EGFR : Méta-analyses
463 patients                                            361 patients
                    Survie globale

                                                                          Survie globale

               Survie sans progression

                                                                      Données discordantes
                                                        La différence de bénéfice peut être liée au hasard
                 Petrantonio et al. Eur J Cancer 2015                    Rowland et al. Br J Cancer 2015
CCRm BRAF mutés et anti-EGFR
Bi-CT + anti-EGFR
                                                     Survie globale           Survie sans                                   Taux de réponse
  Essai 1ère ligne          Traitement       n                                                                                                                              p
                                                         (mois)            progression (mois)                                 objective (%)
                          Chimiothérapie     38           9,9                              3,7                                          13,2                               NS
CRYSTAL et OPUS
                            CT + cetux       32           14                               7,1                                           21
      PRIME                  FOLFOX          29           9,2                              5,4                                                                             NS
                          FOLFOX + pani      24          10,5                              6,1
       FIRE3              FOLFIRI + cetux    23          12,3                              4,9                                            52                               NS
                          FOLFIRI + beva     25          13,7                              6,0                                            40

                                                                       Bokemeyer et al. Eur J Cancer 2012, Douillard JT et al. N Engl J Med 2013, Stintzing S et al. Lancet Oncol 2016

Tri-CT + anti-EGFR : cyto-réduction?
   Taux de           n       mFOLFOXIRI     FOLFOXIRI        IC 95 %                      P
   réponse                    + pani (%)       (%)

   Ensemble          96          87,3         60,6        1,614 – 12,376              0,004
de la population

 RAS/BRAF wt         60          86,0         64,7        0,902 – 12,549                0,08
  BRAF mutés         16          85,7         22,2        1,504 – 293,25                0,04

                                                                                                                                                                  Modest et al. J Clin Oncol 2019
Inhibiteurs de RAF
Résistance à la monothérapie

Double inhibition
           Molécule                                  Phase                   Nb patients                         RO (%)                       Stabilité (%)                     SSP (mo)
                                                                      Inhibiteur BRAF + anti-EGFR
       Vemurafenib + pani                               I/II                        15                              13                               53                             3,2
      Vemurafenib + cetux                               I/II                        27                              23                               62                             3,7
       Dabrafenib + pani                                I/II                        20                              10                               80                             3,5
       Encorafenib + cetux                               Ib                         26                         19 (1 CR)                             58                             3,7
       Encorafenib + cetux                              II R                        50                              22                                _                             4,2
                                                               Inhibiteur BRAF + Inhibiteur de MEK
     Dabrafenib + trametinib                            I/II                        43                         12 (1 CR)                             56                             3,5

               Yaeger et al. Clin Cancer Res 2015, Hyman et al. NEJM 2015, Corcoran et al. JCO 2015, Van Gel. Cancer Discov 2017, Tabernero et al. JCO 2016 34 suppl, Corcoran et al. Ann Oncol 2016 27 suppl,
Traitements ciblant BRAF : intensification/triple inhibition

                      R

                             Tabernero et al, JCO 2016 34 suppl, Corcoran et al, Ann Oncol 2016 27 suppl, Hong et al, Cancer Discov 2016

                                            Vémurafénib + irinotecan + cetuximab

                                                                                                  Kopetz S et al, J Clin Oncol 2017 35 suppl
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
•   Evaluation de l’encorafenib (TKI) + cetuximab +/- binimetinib vs chimiothérapie dans les CCRm
    après échec de la chimiothérapie
•   Critère principal : Triplet vs Contrôle SG
•   Critères secondaires : doublet vs contrôle SG & TRO, SSP, Tolérance

                                                           Phase 3                  Critère principal
                                                    Traitement par triplet
             Safety lead-in                         ENCO + BINI + CETUX           Triplet vs Contrôle
                                                           (N=224)
          ENCO + BINI + CETUX
                N = 30                              Traitement par doublet
                                            R            ENCO + CETUX        SG             SG
                                           1:1:1
    Encorafenib 300 mg PO chaque jour              N=220 (N=220)
    Binimetinib 45 mg PO 2 fois par jour
    Cetuximab standard avec posologie                     Bras control
              hebdomadaire                             FOLFIRI + CETUX                     ORR
                                                    ou Irinotecan + CETUX         (blinded central review)
                                                            (N=221)

                                                                                              Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E

•   Résultats de la Phase safety lead-in
     –   N = 30
     –   OR : 48 % (3CR)
     –   SD : 45 %
     –   PFS médiane estimée : 8 mois
     –   63 % toxicités grades 3-4 (↗CPK, ASAT, fatigue,
         infection urinaire)

                                                           Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2019
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E

Taux de réponse objective (premiers 331 patients randomisés)
  Réponse confirmée par BICR                                     Triplet (n = 111)     Doublet (n = 113)   Contrôle (n = 107)
  Taux de réponse objective                                             26 %                  20 %                 2%
      IC 95 %                                                          (18,35)               (13,29)             (< 1,7)
      p vs contrôle                                                   < 0,0001              < 0,0001
  Taux de réponse objective
      1 ligne de traitement antérieur                                  34 %                  22 %                   2%
      > 1 ligne de traitement antérieur                                14 %                  16 %                   2%
  Meilleure réponse globale
     Réponse complète                                                   4%                    5%                     0
     Réponse partielle                                                 23 %                  15 %                   2%
     Maladie stable                                            69 %    42 %          74 %    54 %                  29 %
     Maladie progressive                                               10 %                   7%                   34 %
     RECIST non évaluable                                              22 %                  19 %                  36 %
          Progression clinique ou effet indésirable                    14 %                  17 %                  16 %
          Insuffisance d’information pour évaluer la réponse            8%                    2%                   20 %

                                                                                                             Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
                     Critère principal – Survie Globale :                                                       Survie globale : Doublet vs Contrôle
             Triplet vs Contrôle (tous les patients randomisés)                                                   (tous les patients randomisés)
                            SG médiane en mois (IC 95 %)                                                                 SG médiane en mois (IC 95 %)

                                                                                                                                          Doublet            Contrôle

                                                                                    Probabilité de survie (%)
                                                   Triplet            Contrôle
                                                                                                                                       8,4 (7,5-11,0)      5,4 (4,8-6,6)
                                                9,0 (8,0-11,4)      5,4 (4,8-6,6)
Probabilité de survie (%)

                                                                                                                                          HR (IC 95%), 0,60 (0,45-0,79)
                                                   HR (IC 95%), 0,52 (0,39-0,70)                                                               bilatéral p=0,0003
                                                        bilatéral p
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
                                                         Survie sans Progression (tous les patients randomisés)
                                                   Triplet vs contrôle                                                                                                              Doublet vs contrôle
                                                                                 SSP médiane en mois (95% CI)                                                                                 SSP médiane en mois (95% CI)
Probabilité progression de survie (%)

                                                                                                                       Probabilité progression de survie(%)
                                                                                  Triplet           Contrôle                                                                                      Doublet            Contrôle

                                                                                 4,3 (4,1-         1,5 (1.5-1,7)                                                                                  4,2 (3,7-      1,5 (1.5-1,7)
                                                                                   5,2)                                                                                                             5,4)

                                                                                 HR(95% CI), 0.38 (0.29-0,49)                                                                                 HR(95% CI), 0.40 (0.31-0,52)

                                                                                      bilatéral p
Kopetz S, et al. ASCO GI 20, abstr 8
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Tolérance                                                 Trithérapie     Bi thérapie    Contrôle

                                        Tous grades          98 %            98 %          97 %
                                        Grade 3/4            58 %            50 %          61 %

                                                           Triplet             Doublet                 Contrôle
                                                      N = 222 Grade ≥ 3   N = 216 Grade ≥ 3       N = 193 Grade ≥ 3
                Diarrhée                                    10 %                    2%                  10 %
                Douleur abdominale                           6%                     2%                   5%
                Nausée                                       5%
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
                                                                                                                                        Qualité de vie

                                            Time to definitive 10% deterioration                                                                                                             Time to definitive 10% deterioration
                                            in EORTC QLQ-c30 global health status                                                                                                            in FACT-C colorectal cancer subscale
                                          100                                                   Triplet    Doublet     Contrôle                                                             100                                               Triplet   Doublet   Contrôle

                                                                 SSP médiane en mois (IC 95%)    4,96          4,60        2,20                                                                               SSP médiane en mois (IC 95%)    5,65       5,36       2,0
                                          90                                                                                                                                                90
Probabilité survie sans progression (%)

                                                                                                                                                  Probabilité survie sans progression (%)
                                                                                                       1,00 (0,79-1,27)                                                                                                                             1,05 (0,81-1,35)
                                                                 HR (IC 95%)                                                                                                                                  HR (IC 95%)
                                                                                                     (triplet vs doublet)                                                                                                                         (triplet vs doublet)
                                          80                                                                                                                                                80

                                          70                                                                                                                                                70

                                          60                                                                                                                                                60

                                          50                                                                                                                                                50

                                          40                                                                                                                                                40

                                          30                                                                                                                                                30

                                          20                                                                                                                                                20

                                          10                                                                                                                                                10

                                           0                                                                                                                                                 0
                                                0   2    4   6          8        10    12       14        16          18          20   22                                                         0   2   4   6        8        10       12        14        16          18   20

                                                                               Temps (mois)                                                                                                                                  Temps (mois)

                                                                                                Pas de dégradation de la qualité de vie
                                                                                                                                                                                                                                                          Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Qualité de vie

                  Pas de dégradation de la qualité de vie
                                                            Kopetz S, et al. ASCI GI20 Abstr 8
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E

•   Première phase III dédiée aux CCRm BRAF Muté V600E

•   L’association encorafenib + cetuximab plus ou moins binimetinib améliorent
    significativement la SG, la SSP et le taux de réponse par rapport au traitement standard
    irinotecan + cetuximab dans les CCRmV600E avec un profil de toxicité acceptable

•   La qualité de vie est maintenue sur la double ou triple combinaison et supérieure à celle
    du traitement standard

    L’actualisation récente des données de survie globale et les données de
     tolérance font de la bithérapie (encorafenib+cetuximab) un potentiel
    standard dans cette population de mauvais pronostic (AMM attendue)
ANCHOR : étude de phase II 1ère ligne CCRm BRAFV600E

•     Etude de Phase II multicentrique mono-bras
•     Design à 2 étapes
•     90 patients prévus
•     Patients BRAFV600E Non pré-traités
•     ≈ 45 centres européens (Belgique, France, Allemagne, Hollande, Espagne) et américaines

◎ Objectif principal : taux de réponse complète évalué par l’investigateur
◎ Objectifs secondaires : taux de réponse complète évalué par relecture centralisée, taux de réponse objective, temps jusqu’à réponse,
  SSP et SG, tolérance, qualité de vie (EORTC QLQ-C30, EQ 5D-5L, PGIC), pharmacocinétique

                                                                                                                      ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03693170
Immunothérapie pour les BRAF mutés et MSI

         29/119 (24 %) BRAF mutés

   à 9 mois et 12 mois            9 mois et 12 mois
76 % ( IC 95 % : 67,0-82,7)   87 % ( IC 95% : 80,0 – 92,2)
71 % ( IC 95 % : 61,4-78,7)   85 % ( IC 95% : 77,0 – 90,2)

                                                             Overman et al. J Clin Oncol 2018
Chirurgie des métastases avec mutation BRAF
Série rétrospective de 249 patients avec MH incluant 66 pts avec MH BRAF muté et 183 pts avec
MH BRAF wt (RAS muté : 67 (37%)).
        Survie sans récidive                               Survie globale                    Survie après progression

• Les métastases hépatiques BRAF mutées sont souvent synchrones et non résécables
• En cas de métastase hépatique résécable, une mutation BRAF ne doit pas être une CI à la chirurgie
         Récidive ni plus fréquente, ni plus précoce
         Survie prolongée observée chez les patients MSI                                              Bachet JB et al, Br J Surg 2019
CCR localisés BRAF V600E Quelle chimiothérapie adjuvante?
 Essai MOSAIC: FOLFOX vs LV5FU2 en adjuvant des cancers coliques stade II-III
                   1008 patients dont 94 (10,4%) BRAF mutés

=> Intérêt d’une intensification en situation adjuvante?              André T et al. J Clin Oncol. 2015 Nov
Conclusions
•   La mutation activatrice BRAFV600 E confère un phénotype particulier et un mauvais
    pronostic aux CCR métastatiques
•   Elle touche 8 % de l’ensemble des CCR
•   Elle s’associe à un statut MSI sporadique dans environ 20 % des cas
•   En première ligne métastatique une mutation BRAFV600E rend souhaitable, dans la
    mesure du possible, l’utilisation d’une tri-chimiothérapie avec thérapie ciblée
•   Le bénéfice du bevacizumab semble bien conservé, celui des anti-EGFR est discuté
•   En 2ème ligne l’association, encorafenib et cetuximab +/-binimetinib améliore la survie
    globale des patients BRAFV600 E par rapport à l’irinotécan + cetuximab (Etude de phase
    III BEACON) et représente une nouvelle option thérapeutique
•   La triple association encorafenib-binimetinib-cetuximab est à l’étude en première ligne
    (Essai ANCHOR)
•   Les inhibiteurs de PD-L1 ± anti-CTL4 sont à discuter en l’absence d’AMM, dans le cadre
    d’essais thérapeutiques en cas de statut dMMR/MSI associé
Vous pouvez aussi lire