Cancers colorectaux BRAF mutés: Caractéristiques et conduite à tenir - Dr Emmanuelle SAMALIN Oncologie digestive - Onco-Occitanie
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Cancers colorectaux BRAF mutés:
Caractéristiques et conduite à tenir
Dr Emmanuelle SAMALIN
Oncologie digestive
ICM Montpellier
JARCD 24 février 2020
Liens d’intérêts • Amgen • Bayer • BMS • Merck • MSD • Novartis • Pierre Fabre Oncologie • Roche • Sanofi • Servier
RAF
Protéine RAF: sérine-thréonine protéine
kinase
A-RAF, B-RAF et C-RAF
B-RAF: puissant activateur de MEK
8% tumeurs BRAF mutés:
-mélanome (50%)
-cancer de la thyroïde (45%)
-cancer colorectal (8%)
Tie et al, Targ Oncol 2015; Karoulia et al, Nat Rev 2017
BRAF : Anomalie moléculaire accessible
Association avec phénotype MSI
Inactivation MLH1 par hyperméthylation des ilôts CpG (CIMP)/ MSI sporadique
Guinney et al. Nature 2015
Cohen et al. Curr Treat Options in Oncol 2017
Mutations BRAF : 3 classes
Classe 1: BRAF V600E kinase active
Indépendantes de RAS
Sous forme de monomères actifs
Classe 2: BRAF non V600E kinase active
Indépendantes de RAS
Sous forme de dimères actifs
Classe 3: BRAF non V600E kinase inactive
Dépendantes de RAS et RTK
Sous forme d’hétérodimères avec CRAF ou BRAF wt
Yao et al. Nature 2017, Dankner et al. Oncogene 2018
2 sous-types de mutations BRAF V600E
Analyse profil expression génique 218 patients BRAFV600E
mutés
BM1: activation voie KRAS/AKT, dérégulation
mTOR, Transition épithélio-mésenchymateuse
BM2: dérégulation cycle cellulaire avec haut
niveau de CDK1 et faible niveau de Cycline D1
Barras et al, Clin Cancer Res 2017, Bond et al. Gastroenterol Res Pract 2018
Présentation clinique CCR BRAFV600E mutés
Sites métastatiques
> 70 ans
Femme
Adénome serratié
Tumeur colon droit
Peu différenciée
Composante mucineuse
Tie et al. Targ Oncol 2015, Tran et al. Cancer 2011, Franko et al. Lancet Oncol 2016
Impact pronostique BRAFV600E en situation métastatique
BRAF Mut BRAF wt
CALGB80405 (n) 72 432
SG (mois) 12,9 (11,1-19) 34,2 (31-36,4)
CRYSTAL (FOLFIRI+Cetux) (n) 26 277
SG (mois) 14,1 (8,5-18,5) 25,1 (22,5-28,7)
PRIME (FOLFOX+Pani) (n) 24 228
SG (mois) 10,5 28,3
TRIBE (FOLFIRINOX+Bev) (n) 28 93
SG (mois) 19 (8,2-28,6) 41,7 (30,1-53,1)
524 patients dont 57 (11%) BRAF mutés
Moindre accès à une 2ème ligne de chimiothérapie : 39 % (BRAF mut) vs 60 % (BRAF wt), p=0,002
Tran et al. Cancer 2011
Venook et al. JAMA 2017, Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2011, Loupakis F. et al. N Engl J Med 2014, Douillard et al. N Engl J Med 2013., Cremolini C. et al. Lancet Oncol 2015
Impact pronostique BRAFV600E et MSS
Analyse poolée des essais CAIRO, CAIRO2, COIN et FOCUS (8% BRAF mutés)
N=3063 CCRm
MSI n=153 (5%)
BRAFm n=250 (8,2%)
Venderbosch et al. Clin Cancer Res 2014
Impact pronostique BRAFV600E en situation adjuvante
Survie après récidive
Hutchins et al. J Clin Oncol 2011, Roth et al. André J Clin Oncol 2015, Ogino Clin Cancer Res 2012, Gavin Clin Cancer Res 2012, Taieb JAMA Oncol 2016Cancers colorectaux métastatiques: Mutations BRAF non V600E
Comparaison aux mutations BRAF V600E
Plus jeune (58 ans vs 68 ans)
Moins de femmes
Moins de haut grade de diff (13% vs 64%)
Moins de côlon droit (37% vs 81%)
Moins de carcinose (15% vs 59%)
Meilleur pronostic ++++ identique aux BRAFwt
22%
78%
Tie et al. Targ Oncol 2015, Jones et al. J Clin Oncol 2016Intensification par FOLFOXIRI + Bev en 1ère ligne
Survie Globale (mois)
HR
Folfiri-B Folfoxiri-B
RAS & BRAF wt 0,77
33,5 41,7
(n = 93) (0,46-1,27)
BRAF mutés 0,54
10,7 19
(n = 28) (0,24-1,20)
Bénéfice du FOLFIRINOX
+ Bev en survie globale
Cremolini C. Lancet Oncol 2015, Loupakis F et al. N Engl J Med 2014CCRm BRAF mutés : Bi-chimiothérapie et anti-angiogéniques
Etude AVF2107
1ère ligne
Etude VELOUR
2e ligne
Ince et al. JNCI 2005, Wirapati P et al. J Clin Oncol 2017 abstr 3538CCRm BRAF mutés et anti-EGFR : Méta-analyses
463 patients 361 patients
Survie globale
Survie globale
Survie sans progression
Données discordantes
La différence de bénéfice peut être liée au hasard
Petrantonio et al. Eur J Cancer 2015 Rowland et al. Br J Cancer 2015CCRm BRAF mutés et anti-EGFR
Bi-CT + anti-EGFR
Survie globale Survie sans Taux de réponse
Essai 1ère ligne Traitement n p
(mois) progression (mois) objective (%)
Chimiothérapie 38 9,9 3,7 13,2 NS
CRYSTAL et OPUS
CT + cetux 32 14 7,1 21
PRIME FOLFOX 29 9,2 5,4 NS
FOLFOX + pani 24 10,5 6,1
FIRE3 FOLFIRI + cetux 23 12,3 4,9 52 NS
FOLFIRI + beva 25 13,7 6,0 40
Bokemeyer et al. Eur J Cancer 2012, Douillard JT et al. N Engl J Med 2013, Stintzing S et al. Lancet Oncol 2016
Tri-CT + anti-EGFR : cyto-réduction?
Taux de n mFOLFOXIRI FOLFOXIRI IC 95 % P
réponse + pani (%) (%)
Ensemble 96 87,3 60,6 1,614 – 12,376 0,004
de la population
RAS/BRAF wt 60 86,0 64,7 0,902 – 12,549 0,08
BRAF mutés 16 85,7 22,2 1,504 – 293,25 0,04
Modest et al. J Clin Oncol 2019Inhibiteurs de RAF
Résistance à la monothérapie
Double inhibition
Molécule Phase Nb patients RO (%) Stabilité (%) SSP (mo)
Inhibiteur BRAF + anti-EGFR
Vemurafenib + pani I/II 15 13 53 3,2
Vemurafenib + cetux I/II 27 23 62 3,7
Dabrafenib + pani I/II 20 10 80 3,5
Encorafenib + cetux Ib 26 19 (1 CR) 58 3,7
Encorafenib + cetux II R 50 22 _ 4,2
Inhibiteur BRAF + Inhibiteur de MEK
Dabrafenib + trametinib I/II 43 12 (1 CR) 56 3,5
Yaeger et al. Clin Cancer Res 2015, Hyman et al. NEJM 2015, Corcoran et al. JCO 2015, Van Gel. Cancer Discov 2017, Tabernero et al. JCO 2016 34 suppl, Corcoran et al. Ann Oncol 2016 27 suppl,Traitements ciblant BRAF : intensification/triple inhibition
R
Tabernero et al, JCO 2016 34 suppl, Corcoran et al, Ann Oncol 2016 27 suppl, Hong et al, Cancer Discov 2016
Vémurafénib + irinotecan + cetuximab
Kopetz S et al, J Clin Oncol 2017 35 supplBEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
• Evaluation de l’encorafenib (TKI) + cetuximab +/- binimetinib vs chimiothérapie dans les CCRm
après échec de la chimiothérapie
• Critère principal : Triplet vs Contrôle SG
• Critères secondaires : doublet vs contrôle SG & TRO, SSP, Tolérance
Phase 3 Critère principal
Traitement par triplet
Safety lead-in ENCO + BINI + CETUX Triplet vs Contrôle
(N=224)
ENCO + BINI + CETUX
N = 30 Traitement par doublet
R ENCO + CETUX SG SG
1:1:1
Encorafenib 300 mg PO chaque jour N=220 (N=220)
Binimetinib 45 mg PO 2 fois par jour
Cetuximab standard avec posologie Bras control
hebdomadaire FOLFIRI + CETUX ORR
ou Irinotecan + CETUX (blinded central review)
(N=221)
Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
• Résultats de la Phase safety lead-in
– N = 30
– OR : 48 % (3CR)
– SD : 45 %
– PFS médiane estimée : 8 mois
– 63 % toxicités grades 3-4 (↗CPK, ASAT, fatigue,
infection urinaire)
Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2019BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Taux de réponse objective (premiers 331 patients randomisés)
Réponse confirmée par BICR Triplet (n = 111) Doublet (n = 113) Contrôle (n = 107)
Taux de réponse objective 26 % 20 % 2%
IC 95 % (18,35) (13,29) (< 1,7)
p vs contrôle < 0,0001 < 0,0001
Taux de réponse objective
1 ligne de traitement antérieur 34 % 22 % 2%
> 1 ligne de traitement antérieur 14 % 16 % 2%
Meilleure réponse globale
Réponse complète 4% 5% 0
Réponse partielle 23 % 15 % 2%
Maladie stable 69 % 42 % 74 % 54 % 29 %
Maladie progressive 10 % 7% 34 %
RECIST non évaluable 22 % 19 % 36 %
Progression clinique ou effet indésirable 14 % 17 % 16 %
Insuffisance d’information pour évaluer la réponse 8% 2% 20 %
Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Critère principal – Survie Globale : Survie globale : Doublet vs Contrôle
Triplet vs Contrôle (tous les patients randomisés) (tous les patients randomisés)
SG médiane en mois (IC 95 %) SG médiane en mois (IC 95 %)
Doublet Contrôle
Probabilité de survie (%)
Triplet Contrôle
8,4 (7,5-11,0) 5,4 (4,8-6,6)
9,0 (8,0-11,4) 5,4 (4,8-6,6)
Probabilité de survie (%)
HR (IC 95%), 0,60 (0,45-0,79)
HR (IC 95%), 0,52 (0,39-0,70) bilatéral p=0,0003
bilatéral pBEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Survie sans Progression (tous les patients randomisés)
Triplet vs contrôle Doublet vs contrôle
SSP médiane en mois (95% CI) SSP médiane en mois (95% CI)
Probabilité progression de survie (%)
Probabilité progression de survie(%)
Triplet Contrôle Doublet Contrôle
4,3 (4,1- 1,5 (1.5-1,7) 4,2 (3,7- 1,5 (1.5-1,7)
5,2) 5,4)
HR(95% CI), 0.38 (0.29-0,49) HR(95% CI), 0.40 (0.31-0,52)
bilatéral pKopetz S, et al. ASCO GI 20, abstr 8
BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Tolérance Trithérapie Bi thérapie Contrôle
Tous grades 98 % 98 % 97 %
Grade 3/4 58 % 50 % 61 %
Triplet Doublet Contrôle
N = 222 Grade ≥ 3 N = 216 Grade ≥ 3 N = 193 Grade ≥ 3
Diarrhée 10 % 2% 10 %
Douleur abdominale 6% 2% 5%
Nausée 5%BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Qualité de vie
Time to definitive 10% deterioration Time to definitive 10% deterioration
in EORTC QLQ-c30 global health status in FACT-C colorectal cancer subscale
100 Triplet Doublet Contrôle 100 Triplet Doublet Contrôle
SSP médiane en mois (IC 95%) 4,96 4,60 2,20 SSP médiane en mois (IC 95%) 5,65 5,36 2,0
90 90
Probabilité survie sans progression (%)
Probabilité survie sans progression (%)
1,00 (0,79-1,27) 1,05 (0,81-1,35)
HR (IC 95%) HR (IC 95%)
(triplet vs doublet) (triplet vs doublet)
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Temps (mois) Temps (mois)
Pas de dégradation de la qualité de vie
Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
Qualité de vie
Pas de dégradation de la qualité de vie
Kopetz S, et al. ASCI GI20 Abstr 8BEACON : phase III randomisée CCRm BRAFV600E
• Première phase III dédiée aux CCRm BRAF Muté V600E
• L’association encorafenib + cetuximab plus ou moins binimetinib améliorent
significativement la SG, la SSP et le taux de réponse par rapport au traitement standard
irinotecan + cetuximab dans les CCRmV600E avec un profil de toxicité acceptable
• La qualité de vie est maintenue sur la double ou triple combinaison et supérieure à celle
du traitement standard
L’actualisation récente des données de survie globale et les données de
tolérance font de la bithérapie (encorafenib+cetuximab) un potentiel
standard dans cette population de mauvais pronostic (AMM attendue)ANCHOR : étude de phase II 1ère ligne CCRm BRAFV600E
• Etude de Phase II multicentrique mono-bras
• Design à 2 étapes
• 90 patients prévus
• Patients BRAFV600E Non pré-traités
• ≈ 45 centres européens (Belgique, France, Allemagne, Hollande, Espagne) et américaines
◎ Objectif principal : taux de réponse complète évalué par l’investigateur
◎ Objectifs secondaires : taux de réponse complète évalué par relecture centralisée, taux de réponse objective, temps jusqu’à réponse,
SSP et SG, tolérance, qualité de vie (EORTC QLQ-C30, EQ 5D-5L, PGIC), pharmacocinétique
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03693170Immunothérapie pour les BRAF mutés et MSI
29/119 (24 %) BRAF mutés
à 9 mois et 12 mois 9 mois et 12 mois
76 % ( IC 95 % : 67,0-82,7) 87 % ( IC 95% : 80,0 – 92,2)
71 % ( IC 95 % : 61,4-78,7) 85 % ( IC 95% : 77,0 – 90,2)
Overman et al. J Clin Oncol 2018Chirurgie des métastases avec mutation BRAF
Série rétrospective de 249 patients avec MH incluant 66 pts avec MH BRAF muté et 183 pts avec
MH BRAF wt (RAS muté : 67 (37%)).
Survie sans récidive Survie globale Survie après progression
• Les métastases hépatiques BRAF mutées sont souvent synchrones et non résécables
• En cas de métastase hépatique résécable, une mutation BRAF ne doit pas être une CI à la chirurgie
Récidive ni plus fréquente, ni plus précoce
Survie prolongée observée chez les patients MSI Bachet JB et al, Br J Surg 2019CCR localisés BRAF V600E Quelle chimiothérapie adjuvante?
Essai MOSAIC: FOLFOX vs LV5FU2 en adjuvant des cancers coliques stade II-III
1008 patients dont 94 (10,4%) BRAF mutés
=> Intérêt d’une intensification en situation adjuvante? André T et al. J Clin Oncol. 2015 NovConclusions
• La mutation activatrice BRAFV600 E confère un phénotype particulier et un mauvais
pronostic aux CCR métastatiques
• Elle touche 8 % de l’ensemble des CCR
• Elle s’associe à un statut MSI sporadique dans environ 20 % des cas
• En première ligne métastatique une mutation BRAFV600E rend souhaitable, dans la
mesure du possible, l’utilisation d’une tri-chimiothérapie avec thérapie ciblée
• Le bénéfice du bevacizumab semble bien conservé, celui des anti-EGFR est discuté
• En 2ème ligne l’association, encorafenib et cetuximab +/-binimetinib améliore la survie
globale des patients BRAFV600 E par rapport à l’irinotécan + cetuximab (Etude de phase
III BEACON) et représente une nouvelle option thérapeutique
• La triple association encorafenib-binimetinib-cetuximab est à l’étude en première ligne
(Essai ANCHOR)
• Les inhibiteurs de PD-L1 ± anti-CTL4 sont à discuter en l’absence d’AMM, dans le cadre
d’essais thérapeutiques en cas de statut dMMR/MSI associéVous pouvez aussi lire
