Métaux radioactifs en TEP - Ioannis Karfis, MD BELGIQUE Clinical Research Fellow, Médecine Nucléaire Institut Jules Bordet/Université Libre ...
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Métaux radioactifs en TEP
Ioannis Karfis, MD
Clinical Research Fellow, Médecine Nucléaire
Institut Jules Bordet/Université Libre Bruxelles
BELGIQUE
SOMMAIRE 68Ga 89Zr 64Cu 44Sc
MÉTAUX RADIOACTIFS:
PROPRIETÉS PHYSIQUES
métaux t1/2φ Εmax(keV) radiation production
68Ga 67,6min 1899,7 β+ (89%) générateur
89Zr 78,4h 900 β+ (23%) cyclotron
64Cu 12,8h 655 β+ (19%) cyclotron
44Sc 3,9h 893 β+ (32) générateur
PUBLICATIONS RÉLATIVES AU 68Ga
Velikyan I: Theranostics 2014;4:47-80
68Ge/68Ga GÉNÉRATEUR
2004
270,8 jours
~300 élutions
multiples élutions/jour
purété radiochimique>95%
Zhernosekov KP et al. JNM 2007;48:1741-8
68Ge/68Ga GÉNÉRATEUR Hot Cell Module de synthèse automatique SYNTHÈSE DE 68Ga-DOTATATE: IN-HOUSE, GMP
68Ga-...
oncology
-G-protein coupled receptor f
SST, incretins (GLP-1), bombesine (GRP), CXCR4
-human epidermal growth factor receptor (HER) f
affibody molecules
inflammation / infection: 68Ga-citrate, VAP-1
apoptose: annexine A5
hypoxie: analogues de nitroimidazole
angiogénèse: integrines
FAMILLE DES RÉCEPTEURS DE SST
la plus étudiée
recherche préclinique/clinique:
action, pharmacocinétique de la molécule native de
SST/SSAs
identification des récepteurs, biodistribution
internalisation du complexe [ligand-récepteur]
pathologies associées
diagnostique-imagerie avec Se/Sp élevée
stagging
quantification de l’expression des récepteurs
sélection des patients
monitoring de la réponse thérapeutique
Öberg K et al: Gastroenterology 2010;139:742-53
TUMEURS NEUROENDOCRINES
Incidence annuelle 5-10 nc/100,000 [pays de l’ouest]
approx en Belgique: 300 nc/an de GEP-NETs
20-30 nc/an de NETs pulmonaires
~2% of all GIT-malignancies
~2/3: GEP-NETs: intestin grele/colon: ~70% + pancreas: ~30%
Symptomatologie souvent absente jusqu’au developemment des
métastases
>>>>>diagnostic rétardé de 5-7ans
Caplin ME+Lancet 1998;352:799-805
Klöppel G. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21:15-31
Frilling A et al, Endoc-Rel Cancer 2012;19: R163-85
TUMEURS NEUROENDOCRINES
Classification AP: WHO 2010
DIFFERENTIATION GRADE MITOTIC COUNT/2mm2 & Ki67 (%) WHO
Well-differentiated low 20 >20 NEC grade 3
Rindi G: Tumori 2010;96:806-9TUMEURS NEUROENDOCRINES
Sur-expression des récepteurs de somatostatine:
sst2 >>> sst1, sst5 >> sst4, sst3
sst2:90% of GI-NETs, 80% of P-NETs
variation d’expression intra- et inter- tumorale
Affinité des peptides pour les récepteurs de somatostatine:
peptides sst1 sst2 sst3 sst4 sst5
native SS28aa 5,2 2,7 7,7 5,6 4,0
octreotide >10.000 2.0 187 >1.000 22
DOTA-Tyr3-octreotide >10.000 14 880 >1.000 393
DOTA-lanreotide >10.000 26 771 >10.000 73
(IC50 en Nm)
DOTA-Tyr3-octreotate >10.000 1,5 >1.000 453 547
de Herder WW et al.: Endocrine-Related Cancer 2003;10:451-8
Reubi JC: Endocr Rev 2003;24:389-427
Reubi JC et al.: Ann NY Acad Sci 1994;733:122-37ANALOGUES DE SST MARQUÉS AU 68Ga
Peptide/analogue de somatostatine: agoniste
chélateur: DOTA
Radio-isotope: 68Ga
68Ga-DOTA-TATE: -D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr
68Ga-DOTA-NOC: -D-Phe-Cys-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
68Ga-DOTA-TOC: -D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
68Ga-DOTA-LAN: -Lanreotide
pharmacocinétique optimale: stabilité in vivo, élimination
rapide par voie rénale
Tan EH et al: WJR 2010;2:55-6768Ga-DOTA-TOC
68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-ocrtéotide
14 spécimens
-corrélation entre quantification PET
(SUVmax) et quantification de la densité
des récepteurs sst2a et sst5 (score IRS)
-proof of concept
120pts
-corrélation entre quantification PET
(SUVmax) et sst2-mRNA: tissues
sains humains
Kaemmerer D et al: EJNMMI 2011;38:1659-68
Boy C et al:EJNMMI 2011;38:1224-3668Ga-DOTA-NOC
68Ga-DOTA-NaI3-ocrtéotide
77pts avec CUP-NETs
-68Ga-DOTANOC > 111In-DTPA-octreotide
47pts sous SSAs/chirurgie
-correlation entre SUVmax et SD/PR
-valeurs cut-off entre 17.9 et 19.3.
Prasad V et al: EJNMMI 2010;37:67
Campana D et al: JNM 2010;51:353-968Ga-DOTATATE
68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr3-ocrtéotide
theranostics
51 pts:
-détection de 74% des lesions
111In-DTPA-octreotide negatives/faiblement
positives
-changement de l’attitude thérapeutique
dans 71% des cas
Srirajaskanthan et al:JNM 2010;51:875-82111In-octreotide
SPECT/CT vs
68Ga-DOTATATE PET/CT
111In-octreotide SPECT/CT
– traceur: 111In-octreotide
Proprietés traceur
– Imagerie: SPECT/CT
Proprietés technique d’imagerie
68Ga-DOTATATE PET/CT
– traceur: 68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr3-ocrteotide
– Imagerie: PET/CT111In-octreotide
SPECT/CT vs
68Ga-DOTATATE PET/CT
Weber, W et al: JCO 2006111In-octreotide
SPECT/CT vs
68Ga-DOTATATE PET/CT
68Ga-DOTATATE PET/CT
-sensitivité x100-1000
-resolution 5mm
-acquisition ‘‘one stop’’ 65-90min +ndCT
-élimination rénale rapide
-haute captation tumorale/quantification
-cout
-moins irradiant
-aprobation/remboursement??
Breeman AP et al: EJNMMI 2005;32:478-85
Gabriel M et al: JNM 2007;48:508-18THERANOSTICS
Theranostics: the same pharmaceutical (e.g. a peptide),
when labeled with a β+ emitter can be used for diagnosis
using PET/CT, and when labeled with a β- emitter may be
used for therapy.
Theranostics embodies both molecular and personalized
medicine
Baum R et al:
1st World Congress on 68Ga and PRRT, June 23–26, 2011, Zentralklinik Bad Berka, Germany
World J Nucl Med 2011;10:1-2THERANOSTICS:
Peptide Receptor Radionuclide Therapy
Imagerie moléculaire
68Gallium-DOTA-octreotate (β+)
Imagerie des récepteurs de sst2
Stagging/Sélection patients/Planning de thérapie
Quantification/Dosimétrie prédictive
Thérapie ciblée
177Lutetium-DOTA-octreotate (β-, γ)
Thérapie
Distribution de l’ agent thérapeutique
DosimétrieTHERANOSTICS: PRRT fins diagnostiques: fins thérapeutiques 68Ga-DOTATATE PET/CT 177Lu-DOTATATE SPECT/CT
PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE
THERAPY
Isotopes utilisés en PRRT:
t1/2phys emissions energie parcoursmax particule
γ
111In 2,8d Auger e- 0,5-25KeV 0,02-10μm
Internal Conversion e- 218-245KeV 200-550μm
90Y 2,7d β 2,2MeV 12mm
177Lu γ
6,7d
β 497KeV 2mm
177Lu-DOTATATE: RADIONUCLIDE DE CHOIX
Kwekkeboom DJ et al, Endocr-Rel Cancer 2010;17(1):R53-73PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE
THERAPY
213Bi-DOTATOC: émetteur α et β
SNM 2012 IMAGE OF THE YEAR
Dadachova E: Semin Nucl Med 2010;40:204-8PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE
THERAPY
Mode d’action:PRRT Á IJB
17 pts: NET gastro-intestinales: 10pts
NET pancréatiques: 3pts
NET mammaire: 2ptes
NET pulmonaire: 1 pt
paragangliome abdominale: 1pt
30 injectionsPRRT Á IJB
1 étude en cours (inclusion depuis 18/07/2013)
>>phase II, non randomisée, GEP-NETs
>> LuMEn: ‘‘177Lu-octreotate treatment outcome prediction
using Multimodality imaging in refractory neuroEndocrine
tumours’’ [NCT01842165]
1 étude en préparation (inclusion en Septembre 2014)
>>phase III, randomisée, PRRT vs INF, GI-NETs, PNC
>> CaStOR: ‘‘Carcinoid Tumors after failure of Somatostatin
analogs: a randomized phase III of Octreotide Lutate PRRT vs
inteRferon α-2b’’ [NCT01860742]PRRT Á IJB.étude LuMEn
>> valeur prédictive des paramètres suivants sur la réponse au Tx: lesion-based TTP
-18FDG uptake
-68Ga-DOTATATE uptake
-Apparent Diffusion Coefficient DW-MRI
-Dose absorbée par le lésions tumorales
>> objectifs: -Identifier les lésions qui ne répondent pas au traitement
-Identifier les patients non-répondeurs
-Évaluer l’efficacité du traitement (critères RECIST 1.1)
-Évaluer la PFSPRRT Á IJB.étude LuMEn
CRITERES D’INCLUSION (principales):
-Disease progression defined as follows:
- Radiological progression (∂ to RECIST 1.1) on an MRI/CT over the last 12m
- Progression on sst-receptor imaging, PET/CT or SPECT/CT over the last 12m
- Both of the following criteria:
a. clinical progression: sustained (for more than 2 weeks) increase by
50% of NET-specific symptoms frequency (diarrhea or flushes), or of severity by 1 grade
(according to CTCAE version 4.03)
b. biochemical progression: by significant increase in tumoral markers
-Adequate renal function: GFR≥50 mL/min/1.73m2
-Adequate bone marrow function: Hg≥9 g/dL; WBC≥2·103/μL; PLTs≥100·103/μL.
-Adequate liver function: bilirubintotal ≤2 x ULN; transaminases ≤5 x ULN; albumin>3,0gr/dL
with normal prothrombin time (>70%).PRRT Á IJB.étude LuMEn une injection de 177Lu-DOTATATE chaque 11-13sem. ±4injections durèe de chaque injection: 15-30min Hospitalisaiton de 24h en chambre metabolique Perfusion des AA (nephroprotection) pour 4h 177Lu-DOTATATE SPECT/CT à 4h/24h/jour 6-8
CAS INTERESSANTS
HÉTÉROGENEITÉ INTERTUMORALE
-patiente 60y, d2009: néoplasie du sein droit (QIE)
-NET mammaire ER+/HER2-, Ki67 de 15 à 20%,
-d’emblée métastatique osseux.
-chirurgie (mastectomie radicale) et chimiothérapie adjuvante
-2012: apparition de métastases hépatiques. Mise sous SSAs.
-2014: progression morphologique hépatique
-comparaision entre 68Ga-DOTATATE et 18FDG PET/CTs (analyse
lesion by lesion):
3 types des lesions
-biopsie de la lesion mammaire: Absence de malignité.
-PRRTHÉTÉROGENEITÉ INTERTUMORALE
HÉTÉROGENEITÉ INTERTUMORALE
HÉTÉROGENEITÉ INTRATUMORALE patient 65y, pulmNET d2007 tumeur d’emblée métastatique au niveau hépatique biopsie masse pulmonaire (2007): Ki67:
HÉTÉROGENEITÉ INTRATUMORALE 68Ga-DOTATATE PET/CT 18FDG PET/CT
HÉTÉROGENEITÉ INTRATUMORALE 68Ga-DOTATATE PET/CT 18FDG PET/CT
HÉTÉROGENEITÉ INTERTUMORALE 68Ga-DOTATATE PET/CT 18FDG PET/CT
PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE
ANTIGEN PSMA
glycoproteine transmembranaire, 100000d
-grande partie extracellaire-
role:
neurotransmission glumaninergique
absorption des folates
sur-expression au cancer de la prostate=cible pour
theranostics
Schafer M et al: EJNMMI Res 2012;2:23PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE
ANTIGEN PSMA
32pts avec PSA: 68Ga-PSMA vs 18F-Choline PET/CT
-68Ga-PSMA: meilleure sensitivité (78 vs 56 lésions)
-68Ga-PSMA: 80% SUVmax plus élevé
-68Ga-PSMA: ttb ratio plus élevé a 95% des lésions
-Higher tumour to background (in)
Ashfar-Oromieh A et al: EJNMMI 2014;41:11-20PSMA THERANOSTICS
1 injection de 177Lu-PSMA (J591), phase II, 44pts
– 11% des pts: PSA >50%, 36% >30%,
– 68Ga-PSMA valeur pronostique
– myelotoxicité reversible
1 injection de 131I-PSMA (MIP-1095), 16pts
– 60% des pts: PSA >50%
– 85% des pts: significative de la douleur
Tagawa ST et al: Clin Cancer Res 2013:19:5182-91
Zechmann CM et al: EJNMMI 2014 Epub ahead of print89Zr et Immuno-PET/CT
Malignant B-cell •89Zr: 89Zr: t1/2φ: 78.4h, stable in vivo
•compatible with the time needed for intact mAb to achieve
optimal tumour-to-background ratios.
CD20
antigen • 89Zr-immuno-PET/CT combines the high sensitivity of PET/CT
with the specificity of the chimeric monoclonal antibody
or
Monoclonal (mAb) for the antigen expressed on the surface of cancer
Antibody Chelate
cells. Deri MA et al: Nucl Med & Biol 2013;40:3-14
imaging therapy
89Zr-rituximab Immuno-PET/CT
Intra-abdominal relapse of a follicular lymphoma.
1 hour p.i. 1 day p.i. 3 days p.i. 6 days p.i.
K. Muylle Jules Bordet Institute, BrusselsImmuno-PET imaging with 89Zr-rituximab in patients
with CD20+ B-cell lymphoma
18FDG PET/CT 6 months
18FDG PET/CT before Immuno-PET/CT
treatment with 90Y- 6 days pi of 89Zr- after treatment with 90Y-
rituximab rituximab rituximab (0,4 mCi/Kg):CR
MIP Coronal slice MIP Coronal slice MIP Coronal slice
K. Muylle Jules Bordet Institute, BrusselsImmuno-PET/CT
Prediction of toxicity 89Zr-rituximab
Distribution of BM-act / Gr Tox
Therapeutic Regimen Bq/cc
First preload + Preload + N=5
N=8
B
Zr89-rituximab Y90-rituximab M N=12
Cold anti-CD20 antibody* Cold anti-CD20 antibody* a
(Rituximab 250 mg/m2) (Rituximab 250 mg/m2) c
t
i
v
Followed by Followed by i
89Zr-Rituximab 90Y-Rituximab
t
(111-148 MBq) (14,8 MBq/kg BW) y
Grade of toxicity
Day 1 2 3 4 5 6 7 8
l’activité à la MO au 89Zr-
• Toxicity observed with radioimmunotherapy is primarily rituximab immuno-PET/CT est
hematological and difficult to predict. predictive de la myélotoxicité liée
• The aim of this study was to evaluate whether bone au traitement
marrow (BM) activity on immuno-PET/CT with 89Zr- entre gradeImmuno-PET/CT
Tumour heterogeneity (Zr89-trastuzumab)
• ability to quantify cellular targets for the entire disease burden
• Identify heterogeneous receptor expression > avoid the sampling error
FDG Zr89-trastuzumab
1 h p.i. 4 days p.i.
G. Gebhart Jules Bordet Institute, Brussels64Cu & 44Sc
-Cu: t1/2φ: 12,8h, produit d’un cyclotron 44Ti/44Sc (60y)
Hypoxie, marquage de analogues de somatostatine
-44Sc: t1/2φ: 3.9h, produit d’un générateur 44Ti/44Sc (60y)
2009: 44Sc-DOTATOC
Majkowska-Pilip A et al: J Inorg Biochem 2011;105(2):313-20.PERSPECTIVES
en relation avec
le rôle/progrès de PET en médecine nucléaire,
le progrès de radiopharmacie,
disponibilité/automaticité de production
approbation/remboursement
besoins en oncologie (-imagèrie des récepteurs-)
PET-analogue de 99mTc???
Öberg K et al: Endocrine 2012;42:3-4
Baum RP et al: Theranostics 2012;2:437-447Vous pouvez aussi lire
