18F-Fluciclovine TEP/TDM - récidives de cancers de prostate Margot PLAYE 21/02/2019 - imf-ccn.com

18F - F l u c i c l o v i n e        TEP/TDM
  & récidives de cancers de prostate

               Margot PLAYE – 21/02/2019

INTRODUCTION
• Adénocarcinome prostatique : 1er cancer chez l’homme
• Formes localisées à risque intermédiaire / haut risque : PR / RTE à visée curative
• Récidive 20-30% des cas : rôle de l’imagerie fonctionnelle pour localisation du site
        Mais faux positifs : tissu prostatique irradié, excrétion urinaire, ganglions inflammatoires
        Faux négatifs : Gleason > 8
•   18F-Fluciclovine   (Axumin, Blue Earth Diagnostics, Oxford, UK)
      FDA approved avril 2016 ; EMA approved mai 2017
      Indication : détection des récidives devant rising PSA après traitement initial curatif

                                                    2018

• Anti-1-Amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylique acide
                   = FACBC
                • Analogue de synthèse d’acide aminé
                • Hypermétabolisme dans les cancers :
-FLUCICLOVINE       Synthèse protéique ↗
                    Import d’acides aminés ↗
                   Transporteur aa ubiquitaires Na dépendants ↗
                       •   Alanine serine cysteine transporteur 2 (ASCT2)
                       •   L-type amino-acid transporteur 1 (LAT1)

FIXATION INTENSE
                 Pancréas (> foie)
IODISTRIBUTION   Foie

                 FIXATION MODÉRÉE
                 Pituitaire (9 cas / 10)
                                                        12 min 62 min                                                   2,5h              4h
                 Gl salivaires et Waldeyer
                 Thyroïde +/-
                 Œsophage : variable
                 Myocarde et muscles : ↗ progressivement, > os à 1h
                 Rate
                 Reins
                 Surrénales
                 Tube digestif : variable
                 Urètre : uptake linéaire (sagital +++)
                 Moelle osseuse : hétérogène – patchy

                 McParland BJ, Wall A, Johansson S, Sørensen J. The clinical safety, biodistribution and internal radiation dosimetry of
                 [18F]fluciclovine in healthy adult volunteers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(8):1256–1264.
                 Schuster DM, Nanni C, Fanti S, et al. Anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid: physiologic uptake patterns,
                 incidental findings, and variants that may simulate disease. J Nucl Med. 2014;55(12):1986–1992.

ÉLIMINATION
                 Urinaire lente : 3% à 4h – 5% à 24h
IODISTRIBUTION
                 Efflux du traceur +++

                 McParland BJ, Wall A, Johansson S, Sørensen J. The clinical safety, biodistribution and
                 internal radiation dosimetry of [18F]fluciclovine in healthy adult volunteers. Eur J Nucl Med Mol
                 Imaging. 2013;40(8):1256–1264.

• Connaître la biodistribution et la prendre en compte +++
            • Contraste entre tissu tumoral et tissu sain maximal 4 à 10 min aprè
            • ↘ de 61% de la fixation tumorale moyenne 90 min après
                étude GE148-001, Owenius et al, rapport interne de Blue Earth Diagnostics Ltd. (décembre 20

            Préparation
            • Eviter activité physique dans les 24h précédent examen
PROTOCOLE   • A jeun > 4h

            Acquisition
            • Injection sous caméra
            • Dose : 370 MBq IV (adulte)
            • Bras droit
            • TEP 3 à 5 minutes après IV

Sein                        Ne fixent pas :
          Gliomes                     Lésions kystiques simples
          Poumon                      Angiomes
          Colon                       CCC
 AUTRES   SCC H N                     …
          Lymphome folliculaire
TUMEURS
          Myélome
 AVIDES   Tumeurs cérébrales
          Cancer papillaire du rein
          Adénome hypophyse
          Méningiome
          Ostéome ostéoïde                                                              …
          …                           Schuster DM, Nanni C, Fanti S, et al. Anti-1-amino-3
                                      18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid: physiologi
                                      uptake patterns, incidental findings, and variants
                                      that may simulate disease. J Nucl Med.
                                      2014;55(12):1986–1992.

• Qualitative
                • Par rapport aux tissus sains de voisinage
                       Lésions > 1 cm : positive si ≥ moelle osseuse
                        (ex : VOI sphérique corps vertébral lombaire)
                       Lésions < 1 cm : positive si ≥ pool sanguin
                        (ex : VOI sphérique aorte descendante)
  CRITÈRES
NTERPRÉTATION    Prostate                        Citères de suspicion
                 Diffuse hétérogène              ≥ pool sanguin
                 Diffuse homogène                ≥ moelle osseuse
                 < 1 cm                          ≥ pool sanguin
                 Ganglions (sites typiques)
                 > 1 cm                          ≥ moelle osseuse
                 < 1 cm                          ≥ pool sanguin
                 Os
                 Quelle que soit la taille       fixation focale sur MIP ou TEP seule

•   Après PR :
                     •   fixation de l’urètre possible
                     •   si linéaire (plan sagittal +++ )  physiologique
                •   Faux positifs : hyperplasie bénigne de prostate et prostatite

  CRITÈRES
NTERPRÉTATION

                                                              Schuster DM, Nanni C, Fanti S, et al. Anti-1-am
                                                              18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid: phys
                                                              uptake patterns, incidental findings, and varia
                                                              that may simulate disease. J Nucl Med.
                                                              2014;55(12):1986–1992.

• Sensibilité et spécificité > TDM
                   Odewole et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43:1773-83.

               • Détection associée au temps de doublement du PSA
                   Kairemo K et al. Biomed Res Int 2014;2014.

PERFORMANCES

               • Mesure du BDF stable et reproductible
                  Odewole OA et al. Reproducibility and reliability of anti-3-[18F]FACBC uptake measurements
                  in background structures and malignant lesions on follow-up PET-CT in prostate carcinoma:
                  an exploratory analysis. Mol Imaging Biol 2015;17:277-83.

Multisite Experience of the Safety, Detection Rate and Diagnostic
Performance of 18F Fluciclovine PET/CT Imaging in the Staging of
Biochemically Recurrent Prostate Cancer.
B A CH-G A NS MO T, NA NNI C, NI E H P T, E T A L . J URO L . 2 0 1 7 ; 1 9 7 : 6 7 6 – 8 3 .

596 patients - 4 sites - rétrospective
Gold standard histologique disponible pour 143 patients

 Taux de détection : 67.7%
             Prostate 38.7% - Ganglions régionaux 32.6% - Métastases à distance 26.2%
 VPP : Par lésion 62,2%
             Par région : Prostate 71,8% - Extra-prostatique 92,3%
 Taux de détection chez les patients avec PSA < 1er quartile PSAi (0.79 ng/ml) = 41.4%
 Excellente tolérence, même après extravasation / administrations répétées

The value of anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic
acid PET/CT in the diagnosis of recurrent prostate carcinoma:
a meta-analysis.
RE N J , YUA N L , W E N G , YA NG J. A CTA RA DI O L . 2 0 1 6 ; 5 7 (4 ): 4 8 7 – 4 9 3 .

 •    Méta-analyse
 •    6 études
 •    251 patients avec suspicion de récidive

 •    En analyse par patient :
      Pooled Se = 87%
      Pooled Spé = 66%
      AUC = 0.93

                                                                                              (6) Nanni et al. Clin Genitourin Cancer 2014

2 études montrant l’impact de la TEP FACBC sur les volumes cibles :

                 Impact of 18F-Fluciclovine PET on Target Volume Definition for Postprostatecto
                   Salvage Radiotherapy: Initial Findings from a Randomized Trial.
                   Jani AB, Schreibmann E, Rossi PJ, et alJ Nucl Med. 2017;58(3):412–418.
                         N=96
                         Contrôlé randomisé  bras FACBC (N=45) et bras imagerie morpho (N=51)

PLANIFICATION            Groupe expérimental : recalage TEP – imagerie morpho (TDM/IRM)

    DE LA                 ↗ significative des volumes cibles
                          ↗ doses OGE mais pas vessie ou rectum ; pas de toxicité uro-digestive précoce.
RADIOTHERAPIE

                 Change in Salvage Radiotherapy Management Based on Guidance With FACBC
                   (Fluciclovine) PET/CT in Postprostatectomy Recurrent Prostate Cancer.
                   Akin-Akintayo OO, Jani AB, Odewole O, et al. Clin Nucl Med. 2017;42(1):e22–e28.
                         N= 87 dont 44 randomisés dans bras TEP FACBC, 2 retraits de consentement  42 TEP
                         TEP modifie le volume de RT dans 15 cas (35,7%)          p< 0,0001

FLUCICLOVINE versus CHOLINE

18F-FACBC versus 11C-choline PET/CT in prostate cancer relapse :

results of a prospective trial.
NANNI C, ZANO NI L, P ULTRO NE C, E T AL. E UR J NUCL ME D MO L I MAG I NG 2 0 1 6 ; 4 3 : 1 60 1 -1 0 . 1 0 . 1 0 0 7 / S 0 0 2 5 9 -0 1 6-3 3 2 9 -1

 •   89 patients, prospectif
 •   PR > 3 mois et rising PSA
 •   Dans la même semaine : TEP 18F-FACBC et 11C-choline
 •   Analyse par patient et par site de récidive, vs suivi à 1 an

18F-FACBC versus 11C-choline PET/CT in prostate cancer relapse :

results of a prospective trial.
NANNI C, ZANO NI L, P ULTRO NE C, E T AL. E UR J NUCL ME D MO L I MAG I NG 2 0 1 6 ; 4 3 : 1 60 1 -1 0 . 1 0 . 1 0 0 7 / S 0 0 2 5 9 -0 1 6-3 3 2 9 -1

                     Choline             FACBC

        Se             32%                37%

        Spé            40%                67%

        VPP            90%                97%

        VPN             3%                4%

        pr             32%                38%

First case of 18F-FACBC PET/CT-guided salvage retroperitoneal lymph node dissection for
disease relapse after radical prostatectomy for prostate cancer and negative 11C-choline
PET/CT: new imaging techniques may expand pioneering approaches.
S CHI AV I N A R, CO NCE TTI S , BRUNO CI LL A E , E T AL. URO L I NT2 0 1 4 ; 9 2 : 2 4 2 -5 . 1 0 . 11 5 9 / 0 0 0 3 54 73 0

   H 55 ans
   T2 Gleason 8 (4 + 4) - PSA 19 ng/ml.
   PR + curage gg iliaque                                                                                                        FACBC
   Histo : pT3b Gleason (4 + 5) 3N+/24
   RTE pelvienne, refus HT

   24 mois plus tard : PSA 2,4 (PSADT 8 mois)                                                                                    Choline
   11C-Choline       et 18F-FACBC dans la même semaine
   Confirmation chirurgicale : 7N+

FLUCICLOVINE versus PSMA

Anti-3-18F-FACBC PET-CT and 111In-capromab pendetide SPECT-CT for
                recurrent prostate carcinoma: results of a prospective clinical trial.
                Schuster DM et al. J Urol 2014;191:1446-53.
FLUCICLOVINE
    versus
                •   93 patients
  Prostascint
                •   Prospective
                •   Gold standard :
                          histologique
                          + suivi

Comparison of 68Ga-PSMA-11 and 18F-Fluciclovine PET/CT in a Case Series of 10 Patients
with Prostate Cancer Recurrence.
CA L A I S E T A L , J NUCL ME D. 2 0 1 8 MAY; 5 9 (5 ): 7 8 9 -7 9 4 .

   • 288 patients inclus prospectivement pour évaluation performances 68Ga-PSMA-11 TEP/TDM
   • Dont 10 patients avaient passé 18F-fluciclovine TEP                             toujours avant PSMA
   • Délai moyen entre 2 examens 2.2 mois (0.2-4.2).
   • PSA median = 1.0 ng/mL (0.13-18.1 ng/mL) et 1.1 ng/mL (0.24-31.3 ng/mL) au moment de la TEP
       pour FACBC et PSMA respectivement
                                                                           TDM IV+ pour PSMA, protocole FABC non standardisé
   • 50% négatifs en FACBC mais PSMA +                                     Pas d’aveugle, pas de gold standard anapath
   • 20% positifs dans les deux examens (mais plus de ganglions détectés en PSMA).
   • 30% négatifs
          •  Axumin < PSMA PET pour la détection des foyers extra-prostatiques

Comparison of 68Ga-PSMA-11 and 18F-Fluciclovine PET/CT in a Case Series of 10 Patients
with Prostate Cancer Recurrence.
CA L A I S E T A L , J NUCL ME D. 2 0 1 8 MAY; 5 9 (5 ): 7 8 9 -7 9 4 .

FLUCICLOVINE versus IRM

1
                 Prospective evaluation of fluciclovine ((18)F) PET-CT and MRI in
                 detection of recurrent prostate cancer in non-prostatectomy patients.
                 Akin-Akintayo O, Tade F, Mittal P, et al. Eur J Radiol 2018;102:1-8.
                 •   24 H
                 •   Intervalle 1 mois entre les deux techniques
                 •   Taux de détection : Fluciclovine 94,7% vs mpMR 31,6-36,8%
                 •   Fluciclovine plus reproductible
                        Local : K 0,9 vs 0,25       Extra-prostatique : K 1 vs 0,74

                 Localized prostate cancer detection with 18F FACBC PET/CT:
F-FLUCICLOVINE   comparison with MR imaging and histopathologic analysis.
    versus       Turkbey B, Mena E, Shih J, et al. Radiology. 2014;270(3):849–856.
                 • 21 H
    mpMR         • TEP (18)F-FACBC + IRM endorectale multiparamétrique
                  PR  anapath
                 • Recalage TEP et IRM
                 • Par patient : Se 90% pour TEP et IRM T2
                 • Par lésion : Se TEP 69%         IRM T2 71%

Turkbey B et al. Radiology. 2014

Conclusion
           TEP        18F   -fluciclovine et ADK prostatiques

•   Indication : rising PSA après traitement curatif
•   Injection sous caméra, acquisition précoce dès 3-5 min (activité tumorale max pour bruit de fond min)
•   Interprétation visuelle +++
•   Performances semblent > à la TEP Choline
        Semble plus sensible pour des faibles valeurs de PSA (

18F - F l u c i c l o v i n e        TEP/TDM
           & Autres indications

               Margot PLAYE – 21/02/2019

• TEP FDG peu sensible pour les lobulaires
             • Transporteurs acides aminés surexprimés dans cancers
               mammaires en micro-arrays et immunohistochimie
                Osborne JR, Port E, Gonen M, et al. 18F-FDG PET of locally invasive breast cancer and
                association of estrogen receptor status with standardized uptake value: microarray and
                immunohistochemical analysis. J Nucl Med. 2010;51:543–550.
CARCINOMES
MAMMAIRES
             •  rôle potentiel des traceurs du métabolisme des acides
               aminés

             • CCI = 75-80% ; CLI = 10-15%
                Li CI, Uribe DJ, Daling JR. Clinical characteristics of different histologic types of breast
                cancer. Br J Cancer. 2005;93:1046–1052.

Initial Results of a Prospective Clinical Trial of 18F-Fluciclovine PET/CT in Newly
Diagnosed Invasive Ductal and Invasive Lobular Breast Cancers
UL A NE R G A , G O L DMA N DA , G Ö NE N M, E T A L . J NUCL ME D. 2 0 1 6 ; 5 7 (9 ): 1 3 5 0 – 1 3 5 6.

Prospectif, 27 patientes : 19 CCI et 8 CLI
Dynamique 30 min sur thorax
Activité max à 5-10 min
Comparaison FDG possible chez 24 patients
Rôle potentiel pour CLI et CCI, avec détection ganglionnaire extra-axillaire

Pas de parallèle fixation Axumin / FDG : étude de différents métabolismes
CLI plus avides en Fluciclovine qu’en FDG : à confirmer sur cohorte

Femme 43 ans : CLI ER+ HER2-

ciclovine

    FDG

Prospective Clinical Trial of 18F-Fluciclovine PET/CT for Determining the
Response to Neoadjuvant Therapy in Invasive Ductal and Invasive Lobular
Breast Cancers.
UL A NE R G A , G O L DMA N DA , CO RB E N A , E T A L . J NUCL ME D. 2 0 1 7 ; 5 8 (7 ): 1 0 3 7 – 1 0 4 2 .

Prospective - 24 patientes             : CCI n = 18                     CLI n = 6
18F-Fluciclovine      PET/CT avant et après CT néo-adjuvante
SUVmax, SUVmean, MTV, total lesion avidity (TLA) corrigées du BDF
SUVmax corrigé = SUVmax lésion – SUVmax background

Tumeur primitive :
              SUVmax diminution médiane : - 99% (range 33-100%).
              Anapath : - 92% (range 10-100%).
Corrélation positive entre avidité et pourcentage de réduction anapath
               0.79, IC95% [0.56-0.90] (p

52 ans
  CCI grade 2 ER- /HER2+

nitial

Après CT NA

Anti-3-18F-FACBC (18F-Fluciclovine) PET/CT of Breast Cancer: An
Exploratory Study.
TA DE FI , CO HE N MA , S T YB L O T M, E T A L . J NUCL ME D. 2 0 1 6 ; 5 7 (9 ): 1 3 5 7 – 1 3 6 3 .

Obj : corrélation fixation FACBC avec histo / IHC
12 femmes
TEP dynamique thorax 45 minutes
SUVmax à 5, 17, 29, 41 min après IV
corrélation à histo, imagerie et clinique
Résultats :
17 lésions mammaires dont 13 malignes :
              7 CCI, 5 CLI et 1 métaplasique
Fixation max à 5-10 min pour les lésions malignes
Fixation significativement différente entre bénignes et
malignes

Anti-3-18F-FACBC (18F-Fluciclovine) PET/CT of Breast Cancer: An
Exploratory Study.
TA DE FI , CO HE N MA , S T YB L O T M, E T A L . J NUCL ME D. 2 0 1 6 ; 5 7 (9 ): 1 3 5 7 – 1 3 6 3 .

                                                                              Activité semble plus élevée dans les tumeurs TN et NG3
                                                                              Ki-67 faiblement corrélé au SUVmax

• Fluciclovine : rôle potentiel ++ dans les cancers du sein
                 o Cancers agressifs et CLI +++
                 o Semble supérieure au FDG pour les CLI
             • Mais :
                 o Etudes sur petites populations
                 o Limitées au thorax : extension à distance?
CARCINOMES
MAMMAIRES        o Problème de la fixation hépatique
                 o Pas de comparaison à l’imagerie conventionnelle

             • Métabolisme et transport des aa différents selon les sous-types
                histo => implication thérapeutique
                 o Nécessité de corréler la fixation avec l’expression des
                    transporteurs (ASCT2 et LAT1 +++), et avec métabolomiques

Pilot study of the utility of the synthetic PET amino-acid radiotracer anti-
              amino-3-[ 18 F]fluorocyclobutane-1-carboxylic acid for the noninvasive
              imaging of pulmonary lesions.
              Amzat R, Taleghani P, Miller DL, et al. Mol Imaging Biol. 2013;15:633–643.

              10 patients
              Nodules pulmonaires  biopsie ou résection prévue
              FACBC TEP dynamique 45 min (8, 16, 28, and 40 min) + FDG TEP 60 min
CARCINOMES    Gold standard : combinaison histo / imagerie / suivi
PULMONAIRES
              9 lésions malignes : 7 nodules pulmonaires et 2 gg médiastinaux
              2 lésions inflammatoires
              1 tumeur carcinoïde
              Taille : 1 - 3,75 cm

               Différence de SUVmax statistiquement significative entre les différents types de lésio
               Pas de correlation significative avec Ki67
               Forte correlation entre fixation des deux traceurs

               Fixation en FACBC TEP est plus intense dans les tumeurs pulmonaires malignes qu
                dans les lesions inflammatoires, notamment sur les images tardives.

• IRM : référence pour guider biopsie, résection, RT. Cependant :
                GHG (III IV) : 40% des non réhaussés
                GBG (II), infections, et post-radiques : réhaussement non spécifique
          • Intérêt de l’imagerie moléculaire pour délimiter la tumeur et estimer le grade

          •   11C-MET, 18FET,     et FDOPA : transport par système L +++
          •   18F-fluciclovine   = système L et alanine-serine-cysteine (ASCT2++)
GLIOMES
                ASCT2 non exprimé sur le pôle luminal de la BHC
                non impliqué dans le transport si barrière normale
                Potentielle discrimination des tumeurs de haut grade

          • Plusieurs études décrivent une fixation de la fluciclovine dans les tumeurs
              gliales (Shoup et al. J Nucl Med.1999 ; Wakabayashi T, et al J Nucl Med Biol. 2017
              Tsuyuguchi N, et al. Nucl Med Biol. 2017…)

18F-Fluciclovine PET discrimination between high- and low-grade gliomas.
PA RE NT E E , B E NAYO UN M, I B E A NU I , E T A L . E JNMMI RE S . 2 0 1 8 ; 8 (1 ): 6 7

 16 patients, 18 tumeurs gliales
 •   6 bas grades
 •   12 hauts grades

 TEP FACBC après biopsie :
 •   SUVmax and SUVmean
 •   Seuil métabolique tumoral TBmax et TBmean : 1.3*, 1.6*,
     1.9* BDF cérébral normal pour déterminer SUVmax et
     SUVmean (Tscherpel C. et al. Neu-oncology 2016 ; Schwarzenberg J,
     et al. Clin Cancer Research 2014)

 •   Corrélation au Ki-67

18F-Fluciclovine PET discrimination between high- and low-grade gliomas.
PA RE NT E E , B E NAYO UN M, I B E A NU I , E T A L . E JNMMI RE S . 2 0 1 8 ; 8 (1 ): 6 7

 RESULTATS
 •   Fixation tumeurs > tissu normal
 •   TACs : plateau dès 30 min = équilibre influx efflux
 •   Meilleurs paramètres discriminants :
       •    TBmean 1,3 (versus BDF controlatéral) :
              seuil de 2.15             Se 97.5%                   Spé 95.5%
       •    SUVmax > 4.3                 Se 90.9%                  Spé 97.5%
 •   SUVmean SUVmax / TBmean peu prédictifs du grade.
 •   SUVmax (R = 0.71, p = 0.0227) et TBmean1.3 (R = 0.81, p = 0.00081) très corrélés au Ki-67.

  TEP FACBC : haut contraste entre gliomes et tissue normal (visuel et qtt)
  Semble discriminer les hauts et bas grades  à valider sur population plus large