Neutropénie fébrile du sujet âgé - Dr Christine ROBIN Service d'Hématologie clinique et de - Longue Vie et Autonomie
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Neutropénie fébrile du sujet âgé
Dr Christine ROBIN
Service d’Hématologie clinique et de
Thérapie cellulaire
CHU Henri Mondor
DIU Hématologie et
cancérologie du sujet âgé 07/05/2021
Plan • Introduction • Définition • Clinique • Facteurs de gravité chez le sujet âgé • Epidémiologie bactérienne • Urgence thérapeutique • Traitement • Place des facteurs de croissance
Introduction : pourquoi ce sujet ?
• Nombre croissant de patient âgés traités par
chimiothérapie
– Allongement de l’espérance de vie
– Augmentation de la prévalence des cancers
– Développement de l’onco-gériatrie
• Particularités du sujet âgé : les co-morbidités
– Insuffisance cardiaque, rénale, pulmonaire…
– Syndromes gériatriques
• Malnutrition
• Polymédication
• Social
• Démence
• Risque de chute
• Le sujet âgé reste un sujet fragile
Définition du sujet âgé • Pas de consensus – Définition différente en fonction du contexte • Protocoles LA : – Chimiothérapie intensive : 60 ans – Contre-indication à une chimiothérapie intensive : 75 ans ? • Allogreffe – Myéloablative # 40 ans – Non myéloablative # 70 ans … 75 ans Les études récentes montrent que l’allogreffe chez les sujets > 70 ans sont possibles à condition de bien sélectionner les patients en fonction des co- morbidités • Importance de l’âge physiologique et des comorbidités
Définition APLASIE • PNN < 0,5 G/L ou leucocytes < 1 G/L • Ou attendu dans les 48 heures • Risque infectieux différents en fonction de durée et profondeur de neutropénie – < 0,1 G/L – > 7-10 jours → 2 types neutropénies → 2 prises en charges différentes FEBRILE ≥ 38,3°C ou > 38°C 2 fois à ≥1h d’intervalle
Les risques infectieux
• Bactérien avant J7-10
• Fongique après J7-10
Schématiquement
• Aplasie à haut risque (longue et profonde)
– Induction et consolidation de LA, allogreffes de moelle et de
CSP, aplasie médullaire
• Aplasie à faible risque (courte et peu profonde)
– Chimiothérapie pour tumeurs d’organes solides, myélome,
lymphome
• Intermédiaire -> faible risque d’IFI
– Autogreffe de CSP (toutefois neutropénie dépassant rarement les 7 à 10 jours)
Clinique
• Peu de leucocytes → peu de foyers cliniques
détectables
• Faible inoculum → peu de documentation
microbiologique
• Gravité
– Présence d’un foyer « majeur » : pneumonie, cellulite
périnéale, cellulite cutanée (Elting et al. CID 1997)
– Choc
– Nature du germe: Pyocyanique, Clostridium, BGN vs Cocci+
– Statut de la maladie: poussée, rechute
– Retard ou l’inadéquation du traitement
initial
– Sortie tardive d’aplasie
Ne pas oublier d’examiner le périnée
3 tableaux d’aplasie fébrile
• Fièvre microbiologiquement documentée
(30%)
– Documentation microbiologique
• Fièvre cliniquement documentée (10%)
– Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
• Fièvre d’origine inconnue (60%)
• Autres causes possibles :
– Pathologie sous-jacente
– Transfusions
– Traitements
Roongpoovapatr J Med Assoc Thai 2010;93(7):776-83
Jeddi Hematology 2010 Feb;15(1):28-32
Malagola Eur J Haematol 2008;81(5):354-63
Même répartition des types d’épisodes fébriles
entre sujet jeune et sujet âgé
Etude prospective 131 NF chez 85 patients avec hémopathie
• 91 NF de haut risque : 56 chez > 60 ans et 35 chez < 60 ans
• 40 NF de faible risque : 29 chez > 60 ans et 11 chez < 60 ans
Garcia-Suarez BJH;2003(120):209-216
Impact de l’âge et des comorbidités sur la mortalité
• 41779 patients ayant cancer
ou hémopathie maligne
hospitalisés pour neutropénie
fébrile
• 115 centres aux Etats-Unis
• Mortalité à l’hôpital 9,5%
• Pas de comorbidité : 2,6%
• 1 comorbidité : 10,3%
• > 1 comorbidité : 21,4%
Kurderer, Cancer 2006;106:2258-66Complications de la chimiothérapie plus
fréquentes chez le sujet âgé
20
17,1
• Augmentation de la 15
Patients (%)
toxicité hématologique 10 9,2
– Anémie, neutropénie 7,2
5 4,5 4,0
– Risque de NF ++ 0,9
0
• Mucite toxicité Grade
3
tox Gr 3
hématologique
Gr 3
mucites
• Toxicité rénale, cardiaque
Tout typeInfluence de l’âge sur le risque d’hospitalisation
et la dose de CHOP délivrée dans les LNH
50
PEpidemiologie des bactériémies au cours NF
• Evolution dans le temps :
– Années 1960 : prédominance BGN
– Années 1980 : prédominance CG+ (prophylaxie FQ, KTc, mucite)
– Années 2000 : diminution des CG+ en proportion
• Dépend du centre, de son activité et des prophylaxies
• Actuellement, schématiquement :
– Cocci Gram + : # 2/3 (50 à 65%)
• Staphylocoque coagulase negative >
• Streptocoque >
• Staphylocoque doré >
Wisplinghoff CID 2003
• entérocoque
Cordonnier Haematologica 2005
– BGN : # 1/3 (30 à 50%) Cordonnier CID 2003
• E. Coli > Schuster OFID 2017
• Klebsielles > Al Tawfiq J Inf Pub Health 2019
Gustinetti Virulence 2016
• Pseudomonas aeruginosa >
Ali Ann Hematol 2020
• Enterobacter Rönnkö Infect Dis (Lond) 2018
– Polymicrobien < 5%Bactériémies au cours des NF : ECIL
34 centres européens
Cocci Gram + :
BGN : 44% 2% 3% 8%
56%
11%
29%
28%
6%
7% 6%
S. aureus, 7% (0-24%) CNS, 25% (2-60%)
Viridans, 5% (0-16%) Enterococci, 5% (0-38%)
Other Gram+, 6% (0-21%) Enterobacteriaceae, 24% (6-54%)
P. aeruginosa, 10% (0-30%) Acinetobacter, 1% (0-12%)
Other Gram-, 3% (0-11%)
Mikulska M et al. ECIL 3, 2011Mortalité
BGN 45%
CG+ 12%
Schuster OFID 20172e épisode NF
• Neutropénie > 10j : FdR 2e épisode NF
• Survenue 2e épisode NF en médiane à 10 jours
• 2e episode + souvent microbiologiquement ou cliniquement
documenté (- de FOI)
• Augmentation en proportion des entérocoques
• Augmentation des BMR
• Apparition du risque fongique
• Mortalité à J30 supérieure
• Diminution des BGN, des staphylocoques (doré et coagulase
négative) et des infections liées au cathéter
Nam, Int J Inf Dis 2016
Demirel Turk J Hematol 2015Même épidémiologie bactérienne chez les
sujets jeunes et âgés
Garcia-Suarez BJH;2003(120):209-216Urgence thérapeutique
• Débuter AB en urgence
– Dans l’heure suivant la fièvre
• Faire les prélèvements bactériologiques
– Hémocultures : 2 couples (à 30 min d’intervalle ou simultané)
• Cathéter veineux central
• Périphérique
Au moins 10 ml par flacon
– ECBU (même si faible impact en l’absence de signes urinaires)
– Autres si point d’appel
• Imagerie
– Radio thorax (même si svt peu rentable en l’absence de signes cliniques)
– Autre en fonction de la clinique
Ne pas attendre les résultats pour débuter ABUrgence thérapeutique
• Délai d’administration AB prédictif mortalité à J28 HR 1,18 [1,10-1,26]
• Chq augmentation de 1h augmente le risque de mortalité à J28 de 18%
– Si AB ≤ 30 min mortalité à J28 : 3,0%
– Si AB > 30 min mortalité à J28 : 18,1%
Rosa AAC 2014
• Délai avt initiation AB associé à une augmentation du risque de transfert en
réanimation et une augmentation de la mortalité à J30
Daniels Supportive Care in Cancer 2019Les principales classes d’antibiotiques Glycopeptides
-lactamines Ceftazidime (Fortum) Vancomycine (Vancocine)
Pénicillines Ceftazidime/avibactam (Zavicefta) Teicoplanine (Targocid)
Amoxicilline Ceftolozane/tazobactam (Zerbaxa) (Dalbavancine (xybalda))
Amox/ac clav (Augmentin) Cefepime (Axepim)
Oxacilline (Bristopen) Ceftaroline (Zinforo) Lipopeptides
Ticarcilline (Ticarpen) (Ceftobiprole (Mabelio))
Daptomycine (Cubicin)
Piperacilline (Piperilline) Monobactam
Piper-Tazo (Tazocilline) Aztreonam (Azactam) Oxazolidinones
Temocilline (Negaban) Linézolide (Zyvoxid)
Carbapénèmes
Imipenem (Tienam) Tédizolide (Sivextro)
Céphalosporines
Céfazoline (Cefacidal) Meropenem (Meronem)
Cyclines
Cefotaxime (Claforan) Ertapenem (Invanz)
Ceftriaxone (Rocephine) Doxycycline (Vibramycine)
Tygécycline (Tigacil)
Aminosides Quinolones MLS
Gentamicine (Gentalline) Pefloxacine (Peflacine) Erythromycine (Erythrocine)
Amikacine (Amiklin) Norfloxacine (Noroxine) Roxithromycine (Rulid)
Tobramycine (Nebcine) Ofloxacine (Oflocet) Azithromycine (Zithromax)
Spiramycine (Rovamycine)
Ciprofloxacine (Ciflox)
Clindamycine (Dalacine)
Polypeptides Levofloxacine (Tavanic)
Pristinamycine (Pyostacine)
Colistine (Colimycine) Moxifloxacine (Izilox)Critères de gravité des neutropénies à faible risque
Score MASCC (multinational association for supportive care in cancer)
Caractéristiques Points
Neutropénie fébrile sans ou avec peu de symptômes 5
Pas d'hypotension (pression systolique > 90 mm Hg) 5
Pas de maladie pulmonaire chronique obstructive 4
Tumeur solide ou tumeur hématologique sans infection fongique 4
préalable
Pas de déshydratation nécessitant une perfusion 3
Neutropénie fébrile avec symptômes modérés 3
Patient non hospitalisé 3
Age < 60 ans 2
Faible risque de complications si score > 20 Klastersky JCO 2000
Score validé prospectivement sur cohorte de 80 patients NF :
VPP=98,3%, VPN=86,4%, Se=95%, Sp=95% Uys, Support Care Cancer 2004
Non prise en compte de la capacité à manger diminue la pertinence de ce score
Bitar Perm J 2015
Nombreuses validations sur des populations de cancer solide à faible risque
Carmona Bayonas Clin Transl Oncol 2017Score PROMASCC
• Améliorer le score MASCC en ajoutant un score PRO (=Patient-
reported outcome) qui décrit l’état de santé du patient depuis
sa propre perspective (questionnaire FACT-N)
• Seul le « malaise subscale » associé à la survenue de
complications
• ProMASCC (vs MASCC) avec MASCC≥21 et malaise
subscale≥11
– améliore la spécificité (64,3% vs 38,1%) et la VPP (81% vs 73,7%)
– Diminue le taux de mauvaises classifications (24,2% vs 25,8%)
– Améliore l’aire sous la courbe ROC (0.732 vs. 0.658)
Wang Supp Care Cancer 2017Score CISNE pour tumeurs solides
(Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia)
Items Points
ECOG ≥2 2
CISNE I = Risque faible : 0
ATCD Sd obstructif 1
CISNE II = Risque
ATCD cardiovasculaire 1 intermédiaire : 1-2
Mucite grade ≥2 1 CISNE III = Risque élevé : ≥3
MonocytesComparaison des scores MASCC et CISNE
• MASCC moins spécifique dans l’identification des patients à
faible risque
Coyne Ann emerg hematol 2017
• Le score CISNE discrimine mieux les patients à risque :
• de complication,
• de transfert en réanimation
• et de mortalité
Ahn Supportive Care Cancer 2018
• Metaanalyse 26 études (6617 patients):
– MASCCScore Fence
• Développement et validation score de prédiction NF pour 1er
cycle de chimiothérapie pour tumeurs solides et lymphome B
• 6294 patients : 360 développent NF
• Facteurs associés à survenue de NF :
– Sexe féminin
– Age (âgé)
– Type de cancer
– Statut maladie
– Hypoalbuminémie
– Hyperbilirubinémie
– Altération clairance Créatinine
– Infection avant chimio
– Nombre et types de chimio
Aagaard JNCI Cancer Spectrum 2018Score Fence
Comparé au groupe “low risk” (n=2520, 40.0%), le ratio d’incidence de NF est :
• 4.8 (95% confidence interval [CI] = 2.9 to 8.1), dans le groupe “Intermediate”
(n=1294, 20.6%),
• 8.7 (95% CI = 5.3 to 14.1) dans le groupe “high (n=1249, 19.8%)
• et 24.0 (95% CI = 15.2 to 38.0) dans le groupe “very high” (n=1231, 19.6%)
Aagaard JNCI Cancer Spectrum 2018AB initiale des neutropénies à faible risque
Les 2 études Amoxicilline-acide clavulanique +
Ciprofloxacine (NEJM 1999) valident la stratégie
orale à l’hôpital
Par extension à domicile ?AB orale à domicile • Etude unicentrique janv. 1999 à déc. 2003 • NF de faible risque qui ne recevaient pas d’AB • Examen clinique puis sortie sous Augmentin Ciflox si patient stable • Objectif principal : taux de résolution de la fièvre sans complications • 383 premiers épisodes fébriles au cours neutropénie • 178 ttt oral (33 hommes et 145 femmes) • 79 sorties précoces (44%) • Pas de complications, 3 réadmissions : taux de succès 96% → Prise en charge ambulatoire paraît faisable Klastersky JCO 2005
AB orale à domicile
• Métaanalyse 10 essais randomisés contrôlés (6 chez l’adulte
n=628 et 4 chez l’enfant n=366)
– Pas de difference sur l’échec de ttt (adulte : RR 1.23, 95% CI [0.82 -
1.85])
– Pas de difference de mortalité (adulte : RR 1.04, 95% CI [0.29 - 3.71])
– Selon type d’intervention (4 études chez l’adulte) : early discharge vs
ambulatoire pur :
• Pas de difference sur l’échec de ttt si early discharge (RR 1.48, 95% CI
[0.74 - 2.95]; P = 0.26)
• Pas de difference sur l’échec de ttt si ambulatoire pur (RR 1.15, 95% CI
[0.62 - 2.13]; P = 0.65
– Pas de difference sur la durée de la fièvre (1 seule étude)
– Pas de difference sur la durée de la neutropénie
– Pas de difference significative sur effets secondaires médicamenteux
Rivas-Ruiz Cochrane Database of Systematic Reviews 2019Recommandations américaines pour la prise en
charge ambulatoire des NF de faible risque
Taplitz et al. JCO 2018 ; 36:1443-1453Prise en charge ambulatoire des NF
• Tous les patients sont
vus aux urgences,
hospitalisés au moins
4h, 1ère dose AB IV dans
l’heure
• Evaluation si prise en
charge ambulatoire
possible
Taplitz et al. JCO 2018 ; 36:1443-1453Evaluation du patient
Conditions pour prise en charge ambulatoire
• Résidence ≤1h ou ≤48 km de l’hopital
• Médecins référent OK avec prise en charge
ambulatoire
• Patient capable logistiquement de se rendre
fréquemment à l’hôpital
• Famille présente 24h/24
• Accès au tél et aux transports 24h/24
• Pas d’ATCD de non compliance
Taplitz et al. JCO 2018 ; 36:1443-1453Suivi du patient
• Evaluation à J3 (à l’hôpital ou à domicile)
• Contact tél quotidien jusqu’à résolution de la
fièvre
• Monitorage NFS
• Visites physiques régulières
Taplitz et al. JCO 2018 ; 36:1443-1453AB initiale des neutropénies à faible
risque
• Certains items des recommandations de l’IDSA doivent être
adaptés au contexte local mais il faut en retenir les principes
généraux
– Tout patient doit être évalué cliniquement par un médecin avant de
décider que la prise en charge ambulatoire est possible
– Contexte géographique et social important
– Suivi du patient même si prise en charge ambulatoireAB initiale des neutropénies à faible risque
• Les difficultés rencontrées :
– Nécessité de la présence d’un tiers à domicile
– Tolérance médiocre de l’ATB orale (1/3 intolérants)
– Inégalité d’accès à des soins rapides si complication
– Implication difficile du médecin de ville
– Risque d’hospitalisation en catastrophe
– Compliance
– Proximité de l’hôpital
• A éviter :
– Prescription anticipée d’ATB (sauf circonstance particulière)
– Absence d’examen clinique avant de choisir la stratégie (à domicile ou
pas)AB initiale des neutropénies à faible risque • Si pas de critère de gravité et pas de prophylaxie par fluoroquinolone : – Traitement ambulatoire – Amoxicilline + acide clavulanique + Ciflox – 7 jours • Si échec à 48h ou signes de gravité : Hospitalisation – Ttt IV
Evaluation de la stratégie Augmentin
Ciflox
• Etude rétrospective monocentrique 44 bactériémies chez
patients avec neutropénie attendue ≤ 7 jours (27 haut risque
et 17 faible risque)
– Objectif : AB empirique (augmentin ciflox) adapté ?
– BGN : 57% dont 2 BMR chez patients à haut risque
– AB initile appropriée dans 86% des cas, inappropriée dans 14% des cas
(staphylocoque coagulase negative)
– Chez les patients de faible risque : pas de décès, complications dans
12% des cas
– Chez les patients de haut risque : décès 48% et complications 63%
Joncour Supp Care cancer 2020Télémédecine
• 41 patients (cancer solide et
lymphomes) avec risque
NF≥20% rapportent
quotidiennement
temperature et signes clinique
via application web
• CJP : compliance (88%) et
satisfaction (90%)
• 1 patient a été hospitalisé
(2,7%) ce qui est inférieur au
taux habituel
Denis Supp Care Cancer 2019Stratégie générale du traitement empirique
des NF de haut risque
❖ AB initiale inadaptée augmente le risque de mortalité
Elting et al. Clin Infect Dis 1997
Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999
Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006
Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009
Trecarichi et al. J Infect 2009
Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010
Trecharichi et al. Haematologica 2011
❖ AB initiale doit cibler
Les bactéries Gram – et le Pseudomonas
Les bactéries prévalentes dans le centre
❖ Modification si
Tableau sévère
ATCD de colonisation à une bactérie résistante
ATCD d’infection à une bactérie résistante
Retour d’un pays à forte endémie de BMR
Recommandations de l’ECIL Averbuch Haematologica 2013Traitement empirique initial des NF à haut
risque non compliquées
Monothérapie par β-lactamine
Céphalosporine anti-Pseudomonas (Céfépime,
Ceftazidime)
A éviter si forte prévalence BLSE
Eviter la Ceftazidime en monothérapie car moins active sur les streptocoques
Pénicilline anti-Pseudomonas : Pipéracilline-
Tazobactam
Autres AB possibles
◦ Carbapénèmes anti-pseudomonas
à éviter pour patients sans FdR pour préserver efficacité en cas de gravité
Recommandations de l’ECIL Averbuch Haematologica 2013Carbapénèmes en 1ère ligne
réservées à
• ATCD d’infection ou de colonisation à
– BLSE
– Gram négatif résistant aux β-lactamines de spectre plus
étroit BII
• Sévérité du tableau clinique
(choc septique, détresse respiratoire) BII
• Centres de haute prévalence de BLSE durant NF BIII
Recommandations de l’ECIL Averbuch Haematologica 2013AB initiale des patients antérieurement
colonisés ou infectés à des entérobactéries
résistantes
BLSE : carbapénème
Carbapénémases : β-lactamine + Colistine +/-
◦ Tigécycline
◦ Aminoside ou Fosfomycine
Pseudomonas R aux β-lactamines : β-lactamine +
Colymicine +/- Fosfomycine
Acinetobacter R aux β-lactamines : β-lactamine +
Comimycine +/- Tigécycline
S. maltophilia : cotrimoxazole + β-lactamine
Recommandations de l’ECIL Averbuch Haematologica 2013→ Les recommandations américaines (IDSA) préconisent aussi la monothérapie par bêta lactamine
Monothérapie/bithérapie
2 méta-analyses
Paul M BMJ 2003;326:1111
7807 patients
Furno Lancet Inf Dis 2002 ; 2 : 231-242
29 essais randomisés
4795 épisodes NF
1029 bactériémies
→ Même efficacité
→ Moins d’effet secondaires dans le bras monothérapiePlace des aminosides
• Tableau sévère
– Choc septique, sepsis sévère, +/- détresse respiratoire
• Si bactéries non fermentantes
– Fréquentes dans l’épidémiologie locale
– ATCD d’infection ou de colonisation
– Eventuellement si utilisation de carbapénème dans le
dernier mois
– Eventuellement si utilisation de pipéracilline ou
ticarcilline sans inhibiteur de β-lactamaseAddition de la vancomycine en
1ère ligne
✓ 747 aplasies fébriles
✓ Essai randomisé
➢ Ceftazidime + Amikacine
➢ Ceftazidime + Amikacine
+ Vancomycine
✓ Pas de différence sur la
réponse
➢ y compris si on isole les
bactériémies à cocci +
✓ Pas de différence sur la
fièvre
✓ Plus de néphrotoxicité dans
le bras Vanco
EORTC-IATCG, J Infect Dis, 1991; 163: 951-958Place de la Vancomycine dans l’AB
empirique initiale
• Instabilité hémodynamique ou +/- détresse
respiratoire
• Colonisation à SARM, pneumocoque résistant
à la pénicilline
• Suspicion infection de cathéter
• Infection cutanée
• Mucite grade IVAB initiale • NF simple – Monothérapie par β-lactamine • Choc septique – Trithérapie : β-lactamine + glycopeptide + Aminoside
Cas particuliers Allergie grave aux bétalactamines: Aztreonam + Vancomycine Intolérance sévère aux glycopeptides et indication établie d’anti Gram +: Linézolide, Daptomycine, (Clindamycine) Patients âgés: attention aux AG aux GP o Bien peser l’indication des aminosides ++++ ◦ en réalité les vraies indications sont peu nombreuses ◦ Préférer 1 pleine dose plutôt que plusieurs doses réduites ◦ Eventuellement possibilité de remplacer l’aminoside par une quinolone bien que bactéricidie très ≠
Addition de la vancomycine en 2e ligne
(persistance de la fièvre à H48)
763 patients traités par Tazocilline
en 1° ligne O ve ra ll tim e t o d e fe rves cence
1.0
→165 avec fièvre persistante non .8
Rate of febrile patients
documentée à 48-60h d’ATB .6
→ Placebo ou Vancomycine .4
Placébo
.2
Même survie Vanco
0.0
Même taux de réponse 0 3 6 9 12 15
Days
Même Nb de pts Ampho B
→ Pas d’indication à ajouter de la Vancomycine à 48h si
persistance de la fièvre
Cometta et al., Clin Infect Dis 2003Optimiser PKPD des AB
• Perfusion prolongée de bêta-lactamine (1ère dose sur 30 min
puis perfusion sur 4h)
– Imipenem 1g sur 4h toutes les 8h
– Tazo 4g sur 4h toutes les 6h
– Ceftazidime 2g toutes les 8h
– Cefepime 2g toutes les 8h
Jaruratanasirikul J Pharmacol 2015
Sim AAC 2015
Whited Pharmacotherapy 2016
Benech JAC 2019
Cojutti JAC 2019
Ram CID 2018
• Essai BEATLE (randomisé 1:1 ouvert multicentrique) en cours
– Cefepime/Tazo/Méro : sur 30min ou 4h
– CJP efficacité clinique à 5j : apyrexie sans modification ABRéévaluation AB initiale à 72h
• Dégradation clinique : ajout AB/augmentation
du spectre
• Adaptation à l’antibiogramme
• 2 stratégies :
– Stratégie d’escalade
– Stratégie de désescalade
• Diminution du spectre
• Arrêt de certains ABStratégie d’escalade • Définition : AB initiale couvrant entérobactéries et pseudomonas mais pas les BLSE, carbapénémases et bactéries non fermentantes multi-résistantes Ex : Pipéracilline-tazobactam, Céfépime, Ceftazidime • Escalade si aggravation clinique ou isolement d’une bactérie résistante
Stratégie d’escalade • POUR : évite l’utilisation d’AB à très large spectre - toxique, - cher - de sélection de résistance • CONTRE : pronostic engagé si bactérie non couverte par AB initiale
Stratégie d’escalade : réévaluation à
72h
Pas de documentation microbiologique
◦ Patient apyrétique et stable : pas de changement
Considérer arrêt des AB à >72h si patient apyrétique 48h
◦ Patient fébrile mais stable : pas de changement,
documentation
La fièvre seule n’est pas un critère pour escalader
l’antibiothérapieStratégie de désescalade
Définition : AB initiale à très large spectre
couvrant les bactéries multi-résistantes
Ex : carbapénèmes + anti-SARM
Désescalade
si pas d’identification de bactéries multi-résistantes
si identification bactérie sensible à un AB de
spectre + étroit et patient stableStratégie de désescalade POUR : + de chance de couvrir bactérie multi- résistante CONTRE : entraîne l’utilisation inutile d’AB à très large spectre chez beaucoup de patients ◦ Risque de sélection de résistance
En pratique
• Stratégie de désescalade
– Initialement
• Si ATCD infection/colonisation BMR
• Si retour zone d’endémie
– Secondairement
• Identification d’une bactérie sensible à un AB de spectre plus
étroit
• FdR initiaux de BMR mais pas de mise en évidence de BMR
• Stratégie d’escalade
– Initialement
• Si pas de FdR de BMR
– Secondairement
• Dégradation clinique
• Identification d’une bactérie résistanteDurée de l’antibiothérapie
Dogme des hématologues
◦ Jusqu’à la sortie d’aplasie
◦ Si documentation au moins durée d’AB sans
neutropénie
Bodey 1966
Schimpff 1972
Gary J Pediatr 1994
Mise en place prudente de stratégies d’arrêt
des AB sous certaines conditions
◦ Voir les recommandations de l’ECIL
FOI : à partir de 72h si apyrétique depuis 48h
FMD et FCD : au moins 7 jours dont 4 jours d’apyrexie et
résolution clinique et microbiologique• Etude prospective unicentrique
• Diminution de la
• Objectifs :
consommation de
• Impact d’une politique active
carbapénèmes
(1 interne du service
• Bonne applicabilité
dédiée) sur la
• Pas de différence sur :
consommation d’AB
• les transferts en
• Applicabilité de l’arrêt des
réanimation
AB selon les
• L’incidence des
recommandations de l’ECIL
bactériémies
• La mortalité
• 137 prescriptions AB réévaluées
dont 100 pour NF
• Principalement des LA → Faisabilité et sécurité de l’arrêt des AB en
aplasie
La Martire Eur J Clin Microbiol & Inf Dis 2018
Confirmé par d’autres équipes :
Van de Wyngaert Int J Antimicrob Agent 2019
Aguilar Guisado Lancet Haematol 2017Désescalade
• 72 NF chez 53 patients
– 4 (27%) récurrences après arrêt AB
– Pas de décès lié à infection
Kaya BMJ 2017
• Etude ANTIBIOSTOP 238 NF chez 123 patients, arrêt AB selon
ECIL :
– pas de différence sur mortalité hospitalière, admission en réa, rechute
≤48h après arrêt AB
Le Clech Infect Dis (Lond) 2018
• Etude rétrospective 107 Patients HCT désescalade vs
poursuite jusqu’à sortie d’aplasie :
– Pas de différence sur récurrence fièvre (4,2% vs 7,2%, p=0,85), ré-
escalade (4,2% vs 4,8% p=0,64)
– Pas de mortalité hospitalière, transfert en réa
Petteys J Oncol Pharm Pract 2020Désescalade
• Etude rétrospective 297 patients HCT : 83
désescalades
– Durée AB + courte (3.86 j vs. 4.62 j, p = 0.03).
– Pas de difference sur :
• Mortalité, (0%vs. 0.4% p = 1.00)
• nouvelle infections, (0% vs. 1.4% p = 0.56)
• décompensation clinique nécessitant transfert en
réa et/ou utilisation de vasopresseur dans les 30
jours (13.2% vs. 8.4% p = 0.27)
Rearigh Ann Hematol 2020
• ;Désescalade
• Métaanalyse 662 NF
– Pas de difference de mortalité (RR 1.38, 95%CI 0.73 to 2.62
– Moins de jours de fièvre si désescalade
– Diminution nb jours AB de 3 à 7 jours
– Pas de différence d’échec RR 1.23, 95% CI 0.85 to 1.77;
– Pas de différence de bactériémie RR 1.56, 95% CI 0.91 to 2.66
– Augmentation nb infections documentées RR 1.67, 95% CI 1.08
to 2.57).
– Pas de différence IFI RR 0.86, 95% CI 0.32 to 2.31
– Pas de différence développement résistance (RR 1.49, 95% CI
0.62 to 3.61
Stern Cochrane Database of Systematic ReviewsQue faire si persistance ou
réapparition de la fièvre
Si fièvre isolée et pas de signe de gravité : pas
de changement d’AB
◦ Pas d’escalade de la β lactamine
◦ Pas d’ajout d’AB d’autre classe
→ La fièvre seule n’est pas un critère d’escalade
de l’AB
Risque fongique
◦ Stratégie empirique
◦ Stratégie préemptiveStratégie de pré-prescription AB
Staff hebdomadaire multidisciplinaire décidant AB empirique pour les patients (en fonction
ATCD) dans service d’hématologie
AB pré-prescrit et 1ère injection réalisée par IDE sur cette seule pré-prescription, la suite en
fonction de prescription médicale
CJP : durée avt début AB
Walker Supp Care Cancer 2020Ce qui ne sert à rien L’utilisation des marqueurs d’inflammation en aplasie (CRP etc…) Les modifications intempestives d’ATB chez un patient stable, dont les pvts sont négatifs, même fébrile La fièvre seule n’est pas un critère d’escalade de l’AB L’ablation systématique des KT centraux en cas de fièvre persistante
Recommandations pour le ttt des NF • ECIL – Averbuch Haematologica 2013 ; 98 : 1826-1835 – Averbuch Haematologica 2013 ; 98 : 1836-1847 • IDSA – Freifeld CID 2011 ; 52 : 427-431 – Taplitz et al. JCO 2018 ; 36:1443-1453
Spécificités du sujet âgé • Fonction rénale : clairance – Adaptation des AB – Prudence avec les aminosides • Fonction hépatique • Albumine : transports médicaments • Interactions médicamenteuses ( poly- médicamentés) • Déséquilibre diabète • Hydratation
Spécificités du sujet âgé : pharmacocinétique
des AB
• Résorption
– Estomac : atrophie gastrique → diminution
de l'acidité → retard à la résorption et au pic
de certaines ampicillines et céphalosporines
– Intestin : atrophie villositaire → diminution
de la résorption
– Muscle : diminution de la masse musculaire
et/ou immobilité → diminution de la
résorptionSpécificités du sujet âgé : pharmacocinétique
des AB
• Distribution
– Diminution du poids, de l'eau corporelle
totale et de l'eau intracellulaire,
augmentation relative des tissus adipeux →
modification du volume de distribution
– Altération du débit cardiaque
– Diminution de l'albuminémie →
augmentation de la fraction libre →
augmentation du risque de toxicitéFacteurs de croissance
Facteurs de croissance et prévention de la NF (PP)
• Métaanalyse 17 essais randomisés 3493 patients
• Diminution de la mortalité liée aux infections (RR 0.55 IC95%[0.33 - 0.90] P
=0.018)
• Diminution de la mortalité précoce (RR 0.60 IC95%[0.43 - 0.83] P=0 .002)
• Diminution NF (RR 0.54 IC95%[0.43 - 0.67] P=0.001)
• Augmentation de la dose intensité pFacteurs de croissance et prévention de la NF (PP)
• Métaanalyse (27 publications sur 30 essais randomisés contrôlés)
• Prophylaxie primaire (prévention NF) vs no G-CSF :
– pegfilgrastim OR 0.25; IC95% [0.17–0.40]
– filgrastim OR 0.42; IC95% [0.30–0.57]
– lenograstim OR 0.34; IC95%[ 0.19–0.60]
– lipegfilgrastim OR 0.35; IC95% [0.14–0.88]
• PP comparaison ≠ G-CSF :
– pegfilgrastim vs filgrastim OR 0.61; IC95% [0.40–0.98]
• PP vs no G-CSF pour le 1er cycle de chimiothérapie
– pegfilgrastim OR 0.25; IC95% [0.13–0.50]
– filgrastim OR 0.43; IC95% [0.24–0.76]
– Lipegfilgrastim OR 0.25; IC95% [0.07– 0.88]
Réduction du risque de NF
Wang Supp Care Cancer 2015Facteurs de croissance et prévention de la NF (PP), sujet âgé
• Etude observationnelle rétrospective 1994-2003 cancer du sein du sujet
âgé, prophylaxie primaire par G-CSF
– Réduction hospitalisation de 16% les 3 premiers mois et 17% les 6 premiers
mois
– Taux d’hospitalisation à 3 mois 3 fois sup chez femmes recevant 65 ans (OR=2.6, 95% CI:[1.4,4.9])
• Anémie (HbFacteurs de croissance et prévention de la NF
Evaluation du taux de NF
• Métaanalyse 130 études (50069 patients)
– 65 études observationelles (EO) (n=7812)
– 110 essais randomisés (ER) (n=42257)
– Taux de NF systématiquement supérieur dans EO vs ER
– Un taux de 13% en ER correspond à un taux de 20% en EO
– Nécessité d’étude en vie réelle sur de larges cohortes pour confirmer le
taux réel de NF
Truong Ann Oncol 2016Quand débuter le G-CSF en prophylaxie primaire ?
• Etude prospective, observational, multicentrique, pan-Européenne
– 5930 chimiothérapie chez 1423 patients
• 795 cycles (13.4%) G-CSF en PP initié 72 h après chimiotherapie
– Pas de difference sur survenue de
• neutropénie,
• hospitalisation liée à neutropénie ou NF,
• perturbation de la chimio (réduction de dose, report d’administration, annulation
de chimiotherapie)
– G-CSF 72h plus de neutropénie
Ludwig Supp Care Cancer 2019
• Etude rétrospective USA 65003 patients ≥65 ans, cancer du sein ou LNH
– G-CSF en PP initié à J0 ou J1-J3
– Cycle 1 : NF 11,4% si J0 vs 8,4% si J1-J3, aOR 1,3 pFaut-il mettre des facteurs de croissance en ttt
de NF ? = ttt curatif NF
• Patients fébriles : Pas de bénéfices clairs des FCH
– Méta-analyse : 1518 pts, 13 essais
• Réduction durée de neutropénie : 25 vs 45% p< 0,00001
• Réduction durée hospitalisation : 23 vs 32% p= 0,0006
• Réduction modeste de la mortalité liée à l’infection : 3,1 vs 5,2% ,
p=0,05
• Pas d’incidence sur la mortalité globale : 5,1 vs 7, 1% p=O,1
• Augmentation douleur osseuse et articulaire
Clark OA. JCO 2005; 23:4198-4214
– Métaanalyse 8 essais
• Pas de réduction de la mortalité liée à l’infection
Berghmans T. Support Care Cancer 2002; 10:181-188Facteurs de croissance et ttt curatif des NF
• Métaanalyse G-CSF et GM-CSF en ttt de NF, 14 essais randomisés
contrôlés incluant 1553 patients
– Pas d’amélioration de la mortalité : HR : 0,74 IC95% [0,47-1,16] p=0,19
– Pas d’amélioration de la mortalité liée à l’infection : HR : 0,75 IC95% [0,47-
1,20] p=0,23
– Diminution du nb de patients hospitalisés > 10 jours : RR : 0,65 IC95% [0,44-
0,95] p=0,03
– Accélération de la sortie d’aplasie : RR 0,52 IC95% [0,34-0,81] p=0,004
– Durée d’aplasie + courte : SMD : -1,70 IC95% [-2,65 ; -0,76] p=0,0004
– Accélération de la décroissance de la fièvre : SMD* : -0,49 IC95% [-0,90 ; -0,09]
p=0,02
– Diminution de la durée d’AB : SMD : -1,50 IC95% [0-2,83 ; -0,18] p=0,03
– Pas de différence sur survenue TVP : RR 1,68 IC95% [0,72-3,93] p=0,23
– Augmentation des douleurs osseuse et du Sd pseudo-grippal : RR 1,59 IC95%
[1,04-2,42] p=0,03
*SMD : Standardized Mean Difference
Mhaskar Cochrane Database Syst Rev. 2014Recommandations ASCO 2015
Smith JCO 2015Résumé des recommandations de l’ASCO 2015
• G-CSF en prophylaxie primaire
– Si risque de NF > 20%
– A discuter si risque entre 10 et 20% ou si facteur de risque :
• Age ≥ 65 ans
• Neutropénie préexistante ou envahissement médullaire
• ATCD RX, Chimio
• Stade avancé
• Mauvais état général ou dénutrition
• Plaie ouverte ou chirurgie récente
• Fonction rénale altérée
• Dysfonction hépatique notamment élévation bilirubine
• Maladie cardiovasculaire
• Multiples comorbidités
• VIH
• Dose-intensité requise (cancer du sein et urothelial mais pas LNH)
Smith JCO 2015Résumé des recommandations de l’ASCO 2015
• FCH en prophylaxie secondaire
• En cas de complication de la neutropénie au
décours d’un cycle précédent pour lequel une
prophylaxie primaire n’avait pas été donnée si une
réduction de dose compromet la survie sans
maladie ou la survie globale
• Dans de nombreux cas une réduction de dose ou
un décalage de la cure est une alternative
raisonnable
Smith JCO 2015Résumé des recommandations de l’ASCO 2015
• FCH en thérapeutique de neutropénie
– Patient apyrétique: pas d’indication
– Patient fébrile: Non systématique, uniquement si facteur de
risque de gravité
– Neutropénie attendue comme prolongée (10j) ou profonde (0,1109
G/L)
– age >65 ans
– Maladie non contrôlée
– pneumonie
– Hypotension et ou dysfonction multiorgane (Sd septique)
– infection fungique invasive
– Hospitalisation au moment de l’apparition de la fièvre
Smith JCO 2015Résumé des recommandations de l’ASCO 2015
• Particularité du sujet âgé (≥65 ans) :
– Pour ttt LNH diffus agressif traité par R-CHOP en
particulier si comorbidités
• Administration G-CSF de J1 à J3
• G-CSF doit être évité si radio-chimiothérapie
concomittante
• Peut être envisagé si radiothérapie seule avec
neutropénie prolongée attendue
Smith JCO 2015G-CSF et COVID19
• Reco ASCO, ESMO, et NCNN :
– utiliser le G-CSF en prophylaxie primaire si risqué NF>10% pdt pandemie
COVID pour réduire neutropenie et diminuer contact avec professionnels de
santé
– Pas de modification en cas de NF
Cooksley Supp Care Cancer 2021
• G-CSF en ttt de NF chez patients COVID Pourrait induire des complications respi
Nawar Am J Hematol 2020
• Au cours infections pulmonaire bactérienne ou virales, le nb de récepteurs au G-
CSF augmente
• Liaison au récepteur du G-CSF diminue la clairance du pathogène
Wang Sci Rep 2019
• Intérêt de faire un test COVID aux patients avec NF avant d’introduire du G-CSF
Tralongo Journal of Geriatric Oncology 2020NF en temps de pandémie COVID
Cooksley Supp Care Cancer 2021Conclusion • Urgence thérapeutique • NF simple : monothérapie par β lactamine • H48-72 – Obligation légale de l’HAS de réévaluation de l’AB – Pas d’ajout de Vancomycine systématique à H48 – Adaptation à l’antibiogramme – Désescalade – La fièvre seule n’est pas un critère d’escalade de l’AB • Risque infectieux NF – Bactérien – Puis fongique
Conclusion
• FCH
– Très bonne tolérance
– Bénéfice sur la durée de la neutropénie, durée
hospitalisation et nombre jour d’AB IV
– Résultats partagés sur la mortalité liée à l’infection
– Recommandé pour les régimes dose-intensité
dans le sein de haut risque, vessie, LAL et les
pathologies où la diminution de la RDI est
associée à un moins bon pronostic
– Recommandé pour les sujets âgésMERCI DE VOTRE ATTENTION
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