Pathologies constitutionnelles de la membrane érythrocytaire - Loïc Garçon - OVH.net

 
Pathologies constitutionnelles de la membrane érythrocytaire - Loïc Garçon - OVH.net
Pathologies constitutionnelles
de la membrane érythrocytaire

                 Loïc Garçon
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Ratio Surface/volume

La déformabilité : qualité essen4elle

Produc'on énergé'que

                                                     Chen L and Weiss L, Blood, 1973, 41 (4)

      Viscosité interne du globule rouge

                                           Viscoélasticité membranaire
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Le réseau protéique sous-
            membranaire
• Recouvre 65% de la surface cytoplasmique de la
  double couche lipidique

• Est relié à la double couche lipidique par des
  complexes protéiques transmembranaires

• Structure complexe multiprotéique composée de
  protéines transmembranaires et de protéines sous-
  membranaires
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Bijleveld R et al , NJM, 2015
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Les pathologies membranaires
           cons2tu2onnelles
• Altération des interactions horizontales: donc
  de l’élasticité érythrocytaire: Elliptocytoses
  héréditaires
• Altération des interactions verticales, donc de
  la STABILITE membranaire: diminution du
  rapport     surface/volume:      sphérocytoses
  héréditaires
• Altération de l’hydratation érythrocytaire:
  Stomatocytoses héréditaires (hyperhydratées
  et deshydratées)
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Anomalies des interactions verticales: sphérocytose héréditaire
  - 1/2000 naissances en Europe et Amérique du Nord
   - 1% des explorations d’INN (V. Saada et al, Pediatr Hematol Oncol. 2006)
   - Dominant 75% des cas
                                                                               Perro]a S et al., Lancet, 2008, 372:1411-26
                         Bande 3
                    Gène SLC4AE1(17q)
                 30% population caucasienne
                        Dominant

                       Protéine 4.2
                       Gène EPB42
                      50 % au Japon
                        Récessive

                           Ankyrine
                        Gène ANK1 (8p)
                40-65% population caucasienne
               Dominant (80%) ou de novo (20%)
                 Déficit combiné en spectrine

                                           Spectrine α                                      Spectrine β
                                          Gène SPTA(1q)                                   Gène SPTB(14q)
                                    5% population caucasienne                        20% population caucasienne
                                         Récessive, sévère                              Dominant ou de novo
                        Peut-être associée à des polymorphismes α-LEPRA
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Physiopathologie
                                                  Spectrin, ankyrin, or
                                                 protein 4.2 deficiency
                                                   Spectrin, ankyrin, or                                                                                       Low pH
                                Spectrin, ankyrin, or                                                                                                          High macrophage
                                                  protein 4.2 deficiency
                               protein 4.2 deficiency                                                                                                          contact
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                                                                                                                                          Low pH                                      H
                                                                                                                                       Highglucose
                                                                                                                                            macrophage
                                                                                              Déstabilisation de la Highbi-couche
                                                                                                                            macrophage Lowlipidique
                                                                                                                                       contact
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                                                                    Release of microvesicles
                                                                        Spectrin, ankyrin, or          Vésiculation deErythrostasis
                                                                                                                         la membrane
                                                                                                                       contact
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                                                                                                                                       Low glucose
                                                                                                                                            Haemolysis
                                                                                                                                                                                      H
                                                                           protein 4.2 deficiency                                          Low glucose         concentration
                                                                                                                                                               concentration
                                                                                                                                           concentration                    Low pH
                                                                                                                                          Erythrostasis        High oxidantsHigh macro
                                          Déficit en Spectrine,                                                          Erythrostasis     High oxidants
                                                                                                                                                               concentration
                                                            Reduced                                                       Reduced
                                                                                                                Release of microvesicles  Splenic
                                                                                                                                           concentration         Splenic contact Fu
                                            Ankyrinesurface-to-volume
                                                       ou 4.2         ratio                                       cellular deformability trapping             conditioning Low glucose
                                                                                                                                                                                   of
                                                                   Reduced                                             Reduced          Splenic           Splenic concentratiF
                                                  Reduced                                            Reduced          Splenic             Splenic            Further loss
                                                                                                                                                                      High oxidan
                                                           surface-to-volume ratio                              cellular deformability trapping        conditioning            of
                                          surface-to-volume ratio                             cellular deformability trapping          conditioning Erythrostasis
                                                                                                                                                            of membrane
                                                                                                                                                                      concentrati

                                                                                              Reduced                                     Reduced          Splenic             Splenic
                                                                                      surface-to-volume ratio                      cellular deformability trapping          conditionin
                                                                                          Release of microvesicles                              Liu, Derick, Agre and Palek, 1990
                                                                                                                                          Tail of osmotic
                                                                              Release of microvesicles
                                           Déficit           Release
                                                   endeficiency
                                                      Bande       3 of microvesicles                                                      fragility curve
                                               Band-3
                        Lipid bilayer                                                                                               Tail of osmotic
                        Spectrin                                                                                   Tail of osmotic
                        Ankyrin                     Band-3 deficiency                        Perte     de Release
                                                                                                          surface,offragilityvolume
                                                                                                                              curve
                                                                                                                     microvesicles        constant
                                                                                                                                    fragility curve
                                  Band-3 deficiency
                        Lipid bilayer
        Lipid bilayer   Band  3
             Défaut d’interactions verticales
                        Spectrin                                                                          Diminution ratio S/V                              Tail of osmotic
        Spectrin
                          Ankyrin                                                                                                                           fragility curve
        Ankyrin membrane - cytosquelette                            Band-3 deficiency
                          Band 3              Lipid bilayer
        Band 3Figure 2: Pathophysiological effects of hereditary spherocytosis                            è Sphérisation du GR
                                                Spectrin21
              Modified from Gallagher and colleagues       with permission.
                                                Ankyrin
              Figure 2: Pathophysiological effects of 3 hereditary spherocytosis
                                                                                         Moindre déformabilité
 ure 2: Pathophysiological effects of hereditaryBand
                                                  spherocytosis
              apparent
              Modified fromin   the homozygous
                             Gallagher  and colleagues21 orwithcompound
                                                                permission. heterozygous  described.46,47 ANK1 gene                deletion might be
odified from Gallagher and colleagues21 with permission.
           state. These patients  Figure 2:have   severe disease.
                                            Pathophysiological             Homozygous
                                                                effects of hereditary spherocytosis contiguous        gene syndrome with manifes
           apparent
pparent in and         in
                  compound
           the homozygous
                 D’après
                            the  homozygous
                         S. Pero.a, or heterozygous
                                       compound
                                  Modifi ed
                                    Lancet  from
                                           2008
                                                      or compound
                                                               defects have
                                                        heterozygous
                                                 Gallagher and colleagues  heterozygous
                                                                           with   described.
                                                                                permission.
                                                                                21                  described.
                                                                                                46,47
                                                                                                      ANK1 geneANK1
                                                                                        been spherocytosis,
                                                                                                               46,47
                                                                                                                       mentalgene
                                                                                                                       deletion    deletion
                                                                                                                                retardation,
                                                                                                                                might        might
                                                                                                                                        be part  of be
                                                                                                                                              typical
                                                                                                                                                    a
Pathologies constitutionnelles de la membrane érythrocytaire - Loïc Garçon - OVH.net
Low glucose
                                                                                                                            concentration
                                                                                                         Erythrostasis      High oxidants    D’après S. Perotta, Lancet 2008
                                                                                                                            concentration

                                             Reduced                                     Reduced          Splenic            Splenic        Further loss
          Séquestration cordons         spléniques
                         surface-to-volume ratio                                                « Conditionnement
                                                                                                            conditioning splénique
                                                                                  cellular deformability trapping            of membrane»

                                                                                                                                            ê pH

                                                                                         êGlucose
                                                             Release of microvesicles                                                           é Oxydants
                                                                                         êATP Tail of osmotic
                                                                                                          fragility curve
                             Band-3 deficiency
     Lipid bilayer
     Spectrin
                                                                                                              é contact avec macrophages
     Ankyrin
     Band 3

  2: Pathophysiological effects of hereditary spherocytosis
fied from Gallagher and colleagues21 with permission.

arent in the homozygous or compound heterozygous                              described.46,47 ANK1 gene deletion might be part of a
e. These patients have severe disease. Homozygous                             contiguous gene syndrome with manifestations of
   compound heterozygous defects have been                                    spherocytosis, mental retardation, typical faces, and
 ciated with null mutations and variants are                                  hypogonadism.
 ciated with low-expression alleles.33–36 For example,                          Ankyrin-1 plays a pivotal role in the stabilisation of the
  α-LEPRA (low-expression allele Prague) allele                               membrane, providing the main membrane binding site
duces about six-fold less of the correctly spliced                            for the spectrin-based membrane skeleton. Since it links
 ectrin transcript than does the healthy allele.33 The                        β spectrin to band 3, ankyrin deficiency leads to a
 ence of two null α-spectrin alleles is speculated to                         proportional reduction in spectrin assembly on the
 ethal. Blood smears from patients with severe                                membrane despite normal spectrin synthesis.48 The
 ectrin deficiency contain many microspherocytes,                             deficiency of one protein is strictly associated with the
 racted erythrocytes, and abnormal poikilocytes                               deficiency of the other and the extent of protein deficiency
 e 2).24,33                                                                   is related to the clinical severity. A high reticulocyte count
he biochemical phenotype of combined spectrin and                             might mask a reduction Molnar Z.inand
                                                                                                                  ankyrin-1
                                                                                                                    Rappaportin  biochemical
                                                                                                                              H, Blood, 1972, 39 (81-98)
Pathologies constitutionnelles de la membrane érythrocytaire - Loïc Garçon - OVH.net
Sévérité et         Mineures               Modérées            Modérément                   Sévères
 fréquence              30%                  60-70%             sévères 10%                    3-5%

     Hb                 N                   > 8 g/dl                  6 – 8 g/dl                < 6 g/dl

Réticulocytes         6%                               > 10 %

  Bilirubine      17 - 34 μmol/l                       34-51 μmol/l                           > 51 μmol/l

   Frottis                                                                              Microsphérocytes
                                          Sphérocytes
  sanguin                                                                                et poikilocytose
                                                                                              Dépendance
Transfusions           0-1                        2                      >2
                                                                                            transfusionnelle
Transmission           AD                              AD, de novo                                 AR

                                                 Ankyrine

                                   β-spectrine
                                                                                              α-spectrine

                Bande 3 formes hétérozygotes                                         formes homozygotes
                                                                                    D’après S. Perotta, Lancet 2008
Pathologies constitutionnelles de la membrane érythrocytaire - Loïc Garçon - OVH.net
Sphérocytose Héréditaire
                              Formes particulières
                                                                    Delhommeau F et al, Blood, 2000

- Formes néonatales

-Formes sévères
             -Bande 3 homozygote
                 - Mutations nulles
                 - Parfois associées à des acidoses tubulaires distales
             -Formes récessives
                 - Homozygotie/hétérozygote composites pour des mutations SPTA

-Facteurs associés modulant le phénotype clinique
              -AssociaBon trait AS et de SH: risque d’infarctus splénique.
Frottis cytologique

            Non spécifiques
                 - AH immulogiques
                 - CDA II
                 - Hémolyses mécaniques
                 - PPH
                 - Choc thermique
                 -Toxiques (venins), stress oxydatif aigu
                 -Hypophosphatémie, intoxication au zinc
                 -In vitro, sang vieilli

                               Mariani et al, Haematologica, 2008
Indices érythrocytaires Valeur diagnostique dans les SH
                      Cynober T et al, Int J of Lab Hematol, 1996,

                                                                     >4% CHD:
                                                                     Meilleur discriminateur:
Sévérité
                                                                     -100% SH
                                                                     -0% des contrôles
                     60fL   120fL          28g/dL 41g/dL
Tests de confirmation

-Test de résistance osmotique (Parpart et al, 1947)
     - Avantages: Large utilisation
     -Inconvénients: manque de sensibilité, nécessité de témoins adaptés          Dépendent
                                                                                     S:V
-Pink Test (Test de lyse in vitro)/AGLT (Zanella et al, 1980; Bucx et al, 1988)
     - Avantages: Simplicité, peu de volume sanguin, sensibilité (96%)
     -Inconvénients: spécificité variable
-Test de cryohémolyse (Streichman et Gescheidt, 1998)
     -Explore les propriétés mécaniques des SH
     -Sensibilité variable : seulement 53% dans une étude (Mariani et al, 2008)
-Cytométrie de flux: marquage au 3’EMA (King et al, 2000)
- Ektacytométrie (Bessis et al, 1975)
- SDS-PAGE
Cytométrie en flux:
                   Marquage à l’éosine 5-maleimide (EMA)
                         M.J. King et al, Bri0sh Journal of Haematology, 2000, 111, 924–933.

Interac0on prédominante entre EMA et certaines protéines de la membrane érythrocytaire: Bande 3
(80%) et protéines du groupe Rhésus (CD47, RhAG, Rh proteins)

-Kar R et al, Int Journal of Lab Hematol, 2008
  Série de 200 pa0ents dont 20 HS, 20 probables, 20 AHAI, 20 contrôles
      - Sensibilité: 96.4%
      - Faux posi0fs dans 3 AHAI et un CDA II
      - Spécificité:94.2%

-Stoya et al, 2006
         - Sensibilité 96%
         - Spécificité 99%

-King MJ et al, Bri0sh Journal of Haematology,
    Série de 174 pa0ents
      - Sensibilité 93%
      - Spécificité 99%
      - Faux posi0fs
            - CDAII
            - Pas dans 8 AHAI
Ektacytométrie
                      (M Bessis et N Mohandas, Blood cells 1975 ; 1 : 307-13)

Laser

Echantillon

         Index de déformabilité (ID) =                     grand axe - petit axe
                                                           grand axe + petit axe
Point hypo: déformabilité nulle             ID max
     en milieu hypoosmolaire            Milieu isoosmolaire                    Point hyper:
Correspond à la fragilité osmo;ique        DEPEND de S             mesuré en milieu hyperosmolaire
     DEPEND DU RAPPORT S:V              CONSTANT DANS HS      Reflet de l’état d’hydratation érythrocytaire

                                      Osmolarité croissante
SDS PAGE: électrophorèse des protéines de membrane

                        Diagnos;c posi;f           Diagnostic differentiel
 P       T                                               P            T

                        Sensibilité variable+++,
                        En général 70-80%

                        Spécificité

                          P     P     T

                                                           Aspect qualitatif :
                                                   anomalie de migration de la Band 3
     Dr Ghazal, CHU Bicêtre                                 dans les CDA II
Madame M.

       Adressée à 21 ans pour anémie:
       • Splenomégalie
       • Ictère
       • Lthiase biliaire asymptoma?que
       • Transfusée à deux reprises:
                 • FCS
                 • Grossesse

       Adressée à 21 ans pour anémie:
       • Hb= 9g/dL
       • Réticulocytes= 160 G/L
       • Plaquettes et leucocytes normaux
       • LDH élevée, haptoglobine effondrée,
          bilirubine libre à 25 µmol/L
Un exemple de diagnostic différentiel

                            - Test de Coombs négatif
                            - Pas d’autres causes extra-
                              corpusculaires
                            - Pas d’HPN
                            - Pas d’hémoglobinopathie, de
                              déficit enzymatique…
                            • Ektacytométrie: « courbe
                              subnormale, mais diminution de
                              l’index de déformabilité et
                              résistance globulaire un peu
                              diminuée »
Sphérocytes

Sphérocytose héréditaire?
Myélogramme
Prise en charge thérapeu0que

Recommendations regarding splenectomy in hereditary hemolytic anemias,
Haematologica, Aug 2017, Working Group on Red Cells and iron,
Indications de la splénectomie
FORMELLE :
formes sévères               POSSIBLE :
et modérément sévères        formes modérées
Dépendance                                                   NON INDIQUEE :
                             Retentissement sur qualité de
transfusionnelle                                             formes mineures
                             vie :
                                                             Asymptomatiques
                             ê performances scolaires
                             Splénomégalie douloureuse
                             Ictère marqué

Après 5-6 ans ++                        Laparoscopie > Laparotomie
   Risque infectieux                        Complications post-opératoires
                                            Durée d’hospitalisation
  Place de la splénectomie
                                            Durée de convalescence
    subtotale avant 5 ans
Splénectomie subtotale
• But :
   – Surseoir à splénectomie totale
   – Moindre risque infectieux

• Mais :
   – « Repousse » splénique
   – Persistance hémolyse de fond
Suivi à long terme après splénectomie subtotale
                                          Pincez, Guitton et al. Blood 2016

                                 Formes sévères   Formes modérées
Réponse hématologique
•90% réponse
•8 rechutes

Rate fonctionnelle ≥ 1 an : 96%

îî besoins transfusionnels

                                  Pincez, Guitton et al. Blood 2016
Repousse splénique
•volume x 5

Totalisation splénectomie
•20 patients (25%)
•8.4    1,2 ans après SST

Groupe A :
•17 patients (47%)
•dont 8 rechutes

Groupe B :
•3 patients (8%)

                            Pincez, Guitton et al. Blood 2016
Intérêt de la Splenectomie Sub-Totale
Groupe A (formes sévères)            Groupe B (formes modérées)

•îîî besoins transfusionnels         •Evite splénectomie totale pour
•8 rechutes nécessitant              formes peu sévères
totalisation
•Mais âge > 5-6ans (hors risque
infectieux)

è Candidats idéaux à SST

        MAIS :
        •Persistance hémolyse à bas bruit
        •Lithiases chez 16/46 patients non cholecystectomisés
        •43% groupe A vs. 15% groupe B ; p=0.04
Anomalies de l’hydratation
   « Stomatocytoses »
Régulation de l’hydratation érythocytaire (dire
          primitif ou secondaire: F
              Regula'on du volume érythocytaie et CCMH: essen'el
                  - Déformabilité
                  - viscosité interne
Teneur en hémoglobine                          Eau et contenu soluble
Pseudo-hyperkaliémie familiale
                                           (PHF)
                         Mutations HTZ le plus souvent du gène ABCB6 (Antigène Lan)

                     Screening de 327 dons de sang:

           La mutation la plus fréquente R276W: 0,3%

Andolfo et al Haematologica, 2016
Stomatocytoses à cellules hyperhydratées:
                    OHSt
          Entrée ++++ du Na+, sor0e plus modérée du K+

                   Entrée d’H2O: HYPERHYDRATATION

Autosomique dominante ou mutations de novo     Indices érythocytaires (ADVIA 2120)
Rares++
Petite série de 4 cas (CHU Bicêtre):
           -Hb: 10.7 g/dL
           -VGM 129 fL
           -CCMH 24%,
           -Réticulocytose 11%
                                             60fL     120 fl                28       41

                                                    Volume                 Chromie
Fro$s sanguin: très nombreux stomatocytes
OSMOTIC GRADIENT EKTACYTOMETRY                   SDS-PAGE
                       Dr Picard                    Dr Fénéant-Thibaut
DI                   (CHU Bicêtre)                     (CHU Bicêtre)

                                          Control
 0.40

 0.20

        Omin                         O’

                                           OHSt
 0.40

 0.20

               200            300           400
Perrotta S et al., Lancet, 2008, 372:1411-26
Dehydrated Hereditary Stomatocytosis
                           DHSt (OMIM #194380 )
          Autosomal dominant                                Red Cell Indices
K leak, barely balanced and Na+ entrance
 +
                                                             60    120 fl

        31 Pa:ents (CHU Bicêtre)                                                   Volume
                     -Hb: 137 g/L
                      -MCV 99 fL
                    -CCMH 36.7%
                  -Ré:culocytes 7%                                                 Chromia
                -Stomatocytes
Pleiotropic syndrom associated with DHSt
               S. Grootenboer et al., Blood 2000 ; 96 : 2599-2605

            DHSt                                                       Pseudo
                                                                    hyperkalemia

                                                                      Perinatal
                                                                       Edema
             Hyperferritinemia

           Not transfusion related
        Lead to 0ssular complica0ons
           Can reveal the disease
Indications of Ektacytometry
            n= 103, 49 families

                Chronic
               hemolysis
                 29%
 Familial
screening
   52%

                                       Thrombotic events
                                            (8%)

                               Perinatal oedema
                                      6%

               Iron overload
                    5%
Clinical and Biological features
                                 Familial tes6ng
                                          N=54

                 80

                 70

                 60
% des patients

                 50

                 40

                 30

                 20

                 10

                 0
                      NSCH
                       NSCH    Thrombosis
                                 Thrombosis      Perinatal
                                                    PO       Hyperferritinemia
                                                              Hyperferritinemia
                                                 Oedema
Age at HX diagnosis
                     16
                     14
                     12
Number of patients

                     10
                      8                                      15
                                     14              14                  13
                      6                                                                11
                      4                     8                                                              8
                      2                                                                             5
                      0
                                     160   9

                                     90

                                     80

                                     70

                                     60
                          Mean Age

                                     50

                                     40

                                     30

                                     20

                                     10

                                      0
                                                   NSCH      PO     1      Hyper            Thrombosis
                                                                        ferritinemia
Hematological features at diagnosis

18                 120          450

16                              400
                   100
14                              350

12                  80          300
                                                      Most of the times,
10                              250
                                                       HX induces a
                    60
8                               200
                                                       compensated
        13,5
                         98,9
                                                         hemolysis
6                   40          150
                                          252
4                               100
                    20
2                                50

0                    0            0
     Hemoglobin
        1                MCV
                          1           Reticulocytes
                                           1

        (g/L)            (fL)             (G/L)
Other biological / clinical features

           P50 evaluation                            Hyperferritinemia
(Dr Kiger- Dr Picard, e-poster 1082)                       n=55
                                             No transfusion dependant anemia

                                                  Absent          Present
                                                   53%             47%

                                       14 by phlebotomy
                                       6 by DFO
                                       6 by DFX
                                       1 by DFP
Perinatal edema
                      17 (13 families)

                 Mostly from the 2nd trimester

               Hydrops fetalis: 66% of patients
           2 MFIU - 1 IMG – 1 death early after birth
             40 % prematurity (half before 32 SA)

Transfusion in Utéro : 30 % of patients (Hb 7,1 g/dL – 19,1 g/dL)

  Favorable outcome in less than 1 month in 50 % of patients
 NO RELAPSE except 1 patient with lymphoedema at adult age
17 thrombotic events                           12 patients with thrombotic events
                                                      120

    2                                                 100
               4                                                                         Non
                             Pulmonary
                            Embolie    embolism
                                    pulmonaire
                                                                                    splenectomized
2                            PVT
                            TVP                        80
                            Thrombose
                             Portal thrombosis
                                        porte
                            AVC                        60
                             Cerebral stroke
                   2
3                           HTAP
                             Pulmonary hypertension                                 Splenectomized
                                                       40                                83%
                            Infarctus splénique
                             Spleen infarct
        4                                              20

                                                        0
                                                                       1

                       11 Patients were splenectomized

                   -Mean Age at splenectomy: 23,6 (10-41 yo)

               -10/11 Patients experienced thrombotic events

            -Mean delay of thrombotic events after splenectomy:
                         9 years (14 days-27 years)
Force mécanique
Piezo1 est exprimé à la membrane du GR
       (Andolfo et al, Blood, 2012)

                                                                                   . Bagriantsev et al.. 2014

                                                                  ìCa2+
    Mutations « gain de fonction »
      (Albuisson et al, Nat Com, 2013)

                                                     Gardos channel        KcL cotransporteur

                                                                Fuite cationique
                                                                Deshydratation

                                         Rôle dans d’autres pathologies érythrocytaires?
                                                       PSickle? (Gallagher et al, 2014)
CONCLUSION

                   -Pathologies rares

                 -Y penser à tout âge!

               -Autosomique dominante

-Modes de présentation inhabituelle (hémochromatose...)

           -Hémolyse compensée fréquente

    -Diagnostic à éliminer avant toute splénectomie
                             -Frottis
                    -Indices érythrocytaires
                         -Ektacytométrie
                      -Biologie moléculaire

   RISQUE TRHOMBOTIQUE MAJEUR APRES SPLENECTOMIE
Anomalies des interactions horizontales:
      Elliptocytose héréditaire

                               Bijleveld R et al , NJM, 2015
Anomalies des interactions horizontales:
                              Elliptocytose héréditaire
† Anomalie membranaire avec présence de 20 à 100% d’elliptocytes
†Transmission autosomique dominante
† Prévalence : 1-2% dans certaines régions d’Afrique et aux Antilles, 15 à 20 fois plus rare en Europe.

                                                                       HPP
                                                 HE

-Mutations SPTA1: 75% des cas
     -La plupart des mutations sont dans la partie N-ter de la spectrine alpha,
     -Altérant les sites d’oligomérisation

-Mutations 4.1: 4.1 (-) HE                                                        N-ter   C-ter
    -- Nombreux elliptocytes (100%)
    -Asymtomatique à l’état hétérozygote

-Mutations SPTB
          -Rares                                                 Site d’autoassociation                   Site joncJonel
          -- Parfois très symptomatiques meme à l’état HTZ
                Localisées en général dans la région C-terminale
Elliptocytose héréditaire simple (HE)
   -90% des cas
   -Asymptomatique jusqu’à hémolyse très modérée
   -Ex: (4.1)- HE; mutations SPTA1
   -Diagnostic sur frottis sanguin

                                                   Témoin
Pyropoïkilocytose héréditaire (PPH)
 -Tableau d’anémie hémolytique parfois sévère, transfusion dépendant

                                                              PPH

- Mutations SPTB
- Forme homozygote (4.1R)
-Hétérozygote composite SPTA1

King MJ et al, ICSH Guidelines, 2015)
Enzymes érythrocytaires
                             Le métabolisme du globule est anaérobie:
                                         -Absence de noyaux
                                      -Absence de mitochondrie

-Shunt de Rappaport (1):
Production de 2.3 DPG èlibère O2 aux tissus
- Glycolyse anaérobie (2):
Production d’énergie (90% de l’ATP de la cellule)
et du NADH
- Voie des Pentoses-Phosphates (3):
Production du pouvoir réducteur NADPH
                                                                         (1)
                                                            (3)

                                                                        (2)
Le déficit en G6PD: épidémiologie
       Gène sur le chromosome X
       Touche les hommes hémizygotes
       Femmes conductrices
       400 millions de porteurs dans le monde
       Se rencontre partout
       Peut se révéler tard

    Répartition proche de celle
    du paludisme:
    Protection des infestations
    graves des sujets
    déficitaires
-    Variant Africain A-, sévérité modérée

-    Variant Méditerranéen B-, sévère: FAVISME

-    8% de la population SE asiatique
Voie des pentoses phosphates
Seule voie de production
de NADPH pour l’érythrocyte
(pas de mitochondries)

   STRESS OXYDATIF
       - Infection
       - Médicaments

GSH réduit             GSH oxydé

 NADPH: pouvoir réducteur qui protège
      le GR du stress oxydatif
Le déficit en G6PD:physiopathologie
                                                                                         Stress oxydatif aigu
                                                                                         -    Fièvre
                                                                                         -Infection
Stress oxydatif                                                                          -Médicaments
   état basal                                                                            -Aliments (fèves)

                   GR normaux                                    GR normaux    Déficit
                                 Déficit

                                                            Pas d’hémolyse
                       Pas d’hémolyse

         Tableau d’hémolyse aigue déclenchée                        Pouvoir réducteur dépassé
         Par une exposition à un stress oxydatif

    -   Infection bactérienne, virale
    -   Prise médicamenteuse: Quinine, sulfamides, acide nalidixique, Vitamine C à forte dose...
    -   Alimentation : Fèves (formes méditérannéennes: FAVISME)
    -   Sodas à base de quinine
Tableau clinique
•   Différentes types de classes
     – - I: AH chronique:sporadiques+++
     – Classe II: déficit sévère (1-10% d’activité):Med
     – Classe III: déficit modéré (10-60%):A-
     – Classe IV: Activité normale (60-100%)
     – Classe V: augmentation d’activité (150%).

•   Classiquement: poussée d’hémolyse intravasculaires déclenchées par:
     –   -Médicaments oxydants: Primaquine, sulfamides, sulfones (AFSSAPS)
     –   Infections (hépatite++, CMV, typhoïde…)
     –   Favisme+++++

•   Fièvre, urines noires, douleurs lombaires, malaise, choc, IRA

•   Anémie d’abord arégénérative. Hémoglobinémie, hémoglobinurie, haptoglobine
    effondrée, bili svt secondaire, LDH haute, corps de HEINZ

•   Le dosage doit être contrôlé à distance+++ (Enzyme DE REFERENCE,
    Hexokinase++++++)

•   Biologie moléculaire
Un exemple de crise hémolytique
Homme de 20 ans
         Né en France
         Aucun antécédent particulier
         ( a posteriori INN sans incompatibilité materno-fœtale,
         Ayant nécessité une photothérapie pendant qqs jours)
                             SURVENUE BRUTALE :
                                 •Céphalées
                                 •Vomissements
                                    •Asthénie
                  Heinz

AGGRAVATION                                   URGENCES
URINES ROUGES

    HB : 5g/dL ; Réticulocytes : 60G/L            Ascendance sicilienne
    Hémoglobinurie , hémoglobinémie                lointaine.
                                                  Ingestion de fèves
Métabolisme énergétique du globule rouge
                      Le métabolisme du globule est anaérobie:
                                  -Absence de noyaux
                               -Absence de mitochondrie

Glycolyse: 90% du glucose est utilisé dans cette voie: Embden-Meyerhof
                    Production d’ATP

Déficit enzymatique dans la voie de la glycolyse:
-Pyruvate Kinase +++                              Glucose
-G6P isomérase
-Hexokinase                                                   Glucose 6 P
-Phosphofructokinase                          ATP                           NADH
-Triose phosphate isomérase
-Aldolase
-Diphosphoglycérate mutase
- Phosphoglycérate kinase
                                                              Pyruvate      Fe 2+
                                              Pompe
                                        Na/K-ATP dépendante
Déficit en Pyruvate –Kinase

            Transmission autosomale récessive.
            Hétérozygotes composites.
            Hétérozygotes : 1-2%

Tableau d’hémolyse chronique à prédominance splénique
Diagnostic par dosage enzymatique en dehors d’une poussée
d’hémolyse +/- biologie moléculaire
Métabolisme énergétique du globule rouge:

                      5’ pyrimidine nucléotidase

                      -Enzyme de dégradation des bases
                      pyrimisiques

                      -3 ème cause d’enzympathie dans le
                      monde

                      -Inhibée par le plomb!
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