Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique - Prof. Emmanuel Hermans

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Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique - Prof. Emmanuel Hermans
Physiopathologie et traitements de la
 Sclérose Latérale Amyotrophique

                 Prof. Emmanuel Hermans
                          Neuropharmacologie
                   Institut des Neurosciences
                                UCL-Bruxelles
Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique - Prof. Emmanuel Hermans
Sclérose latérale amyotrophique
                                 Maladie de Charcot
                                 Syndrome de Charcot
                                 Sclérose de Charcot
                                 Lou Gehrig's disease

               Stephen Hawking            Lou Gehrig   Dr Jean-Martin Charcot
                   (1942- )              (1903-1941)        (1825-1893)
                                                                      3

Sclérose latérale amyotrophique

Déclin de la qualité de la frappe de Lou Gehrig
       durant la saison de baseball 1938
Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique - Prof. Emmanuel Hermans
Maladie de Charcot
    Amyotrophic Lateral Sclerosis             The Lou Gehrig Disease

                               • Dénervation des muscles
                                 squelettiques amyotrophie
                               • Perte progressive du contrôle des
                                 activités motrices paralysie
                               • Systèmes non-moteurs sont
                                 préservés (fonctions intellectuelles
                                 et sensorielles)
                               • Sphincters et oculomoteurs
                                 préservés!
• Prevalence 2-5/100,000
                               • Evolution : handicap progressif;
• Maximal incidence 65 years     mort par détresse respiratoire
                                 après 3-5 ans
« a mind trapped in a body »
                               • Pas de traitement efficace à ce jour

      La sclérose latérale amyotrophique :

                      Physiopathologie
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Maladie de Charcot
Sclérose latérale amyotrophique                                  The Lou Gehrig Disease

 Perte des motoneurones supérieurs (UMN)
           spasticité et hyperréflexie        Perte des motoneurones spinaux
                                             (LMN)    dénervation des muscles
                                           squelettiques, fasciculation et atrophie

                                                  Rowland and Schneider, NEJM 322:1688 (2001)

  Sclérose latérale amyotrophique
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Sclérose latérale amyotrophique

The complex molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Redler RL, Dokholyan NV.
Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;107:215-62.

              Sclérose latérale amyotrophique

  Symptômes essentiellement moteurs :
  perte progressive habilité de - marcher - se nourrir- se laver
                                                                        - parler - déglutir

EVOLUTION
• progression Inexorable
• PAS de récupération
• hétérogène : pas de facteur pronostic vrai
                très rapide…. à très lentement évolutive
                                                                                  Stephen Hawking
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Sclérose latérale amyotrophique

LESIONS
Prédominance des lésions
• région lombaire                atteinte membre inférieur
• région cervicale               atteinte membre supérieur
• tronc cérébral                 atteinte bulbaire, muscles cou et thorax
                      EVOLUTION vers une forme complète !

SIGNES CLINIQUES
   •    début insidieux vers 60 ans
   •    délai entre début symptômes & diagnostic
   •    évolution moyenne = 2 ans,    Parfois jusqu’à 10 ans

       Sclérose latérale amyotrophique

SIGNES CLINIQUES
1) Atteinte des motoneurones
   • 1er symptôme moteur = faiblesse musculaire asymétrique
       :         - une jambe qui traîne
                 - difficultés pour écrire
   • atrophie musculaire
   • fasciculations ! très évocateur
   • crampes

s’aggravent progressivement            déficit     atrophie
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Sclérose latérale amyotrophique

SIGNES CLINIQUES
2) Atteinte des voies motrices pyramidales :
   • syndrôme pyramidal (perte contrôle motricité volontaire)

3) Atteinte du tronc cérébral (forme bulbaire) : + rare
        trouble déglutition
        dyspnée
        troubles de l’élocution, la phonation, la déglutition, la mimique,
        bavage
        + grave car fonction vitales

     Sclérose latérale amyotrophique

COMPLICATIONS :

1. Chute     fracture     convalescence lente & difficile

2. Difficultés progressives déglutition : ? gastrostomie ?

   • fausse déglutition & infections respiratoires

   • toux

   • déshydratation

   • perte de poids (favorise aussi l’infection)

3. Difficultés/insuffisance respiratoires : ventilation ?

4. Fatigue
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La sclérose latérale amyotrophique :

            Prise en charge… en 2014

    Sclérose latérale amyotrophique

PRISE EN CHARGE :
1. Rilutek (50 mg 2 x par jour)

  • inhibition libération du glutamate
  • ralenti l’évolution maladie
  • pas de guérisson
  • pas d’effets sur les symptômes
  • effets 2aires : fatigue et nausées
  • hépatite médicamenteuse
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Riluzole

PK26124 (Pharmuka, 1980)   R54274 (Phone Poulenc, 1983)    Rhone
Poulenc Rorer (1991) Aventis (1999)  Sanofi-Aventis (2004)  Sanofi
(2011) …

Riluzole : propriétés antiépileptiques, anesthésique local, neuroprotecteur

Etude de la neuroprotection : 1989, Rhone Poulenc, choix de la SLA (évolutivité
rapide)

Etudes cliniques 1990-1996      •   Riluzole R57274, AG216 1990-92
                                •   Riluzole R57274, RP301-302 1992-94
                                •   Riluzole R57274, AG420 1995-96
                                •   AMM 10 juin 1996 (Belgique)
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Riluzole : inhibition de recapture de glutamate,
         inhibition de canaux sodiques

L’ efficacité (modeste) du riluzole rejoint la théorie glutamatergique de la
SLA

     Le Riluzole en 2014 (Rilutek®)
   – ALS : Confirmation d’un effet neuroprotecteur léger
       • Cochrane Review 2012

   – Pas d’effet symptomatique

   – Bien toléré

   – Patients répondeurs/non répondeurs

   – Freine l’extension des lésions (?)

   – Pas utile dans d’autres maladies dégénératives

       (plusieurs études encore en cours)
Sclérose latérale amyotrophique

PRISE EN CHARGE :
1. Rilutek
2. Kiné :
  • pas rééduquer mais réadapter
  • mobilisation : maintenir fonctions
  • prise en charge des symptômes respiratoires
  • aide expectoration, aide à la toux
  • confort, installation confortable du patient
Sclérose latérale amyotrophique

PRISE EN CHARGE :
  1. Rilutek
  2. Kiné
  3. Logopédie :
       - aide à la déglutition, bonne position
       - adapter alimentation    éviter textures mixtes
                                 épaissir liquides
       - aide à maintenir communication

   Sclérose latérale amyotrophique

MAINTENIR LA COMMUNICATION :
  1. tableau avec lettre alphabéthique + pointeur laser
  2. tableau photos d’action de la vie de tous les jours
  3. tableau photos des membres de la famille et proches
  4. téléphone + amplificateur de voix
  5. communication par ordinateur + synthétiseur de voix
  6. clignement des yeux, mouvements des doigts
Sclérose latérale amyotrophique

  PRISE EN CHARGE :
    1. Rilutek
    2. Kiné
    3. Logopédie :
    4. Prise en charge des symptômes

SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA)

  Prise en charge des symptômes

   Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis
   The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925
SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA)

   Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis
   The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925

SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA)

  Prise en charge des symptômes

   Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis
   The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925
Sclérose latérale amyotrophique

                         VENTILATION

         NON-INVASIVE                       INVASIVE

                                   trachéotomie
nocturne
min 4H/jour                         24H/24
> 24H/24

- masque facial
- masque nasal
- embout buccal

      Sclérose latérale amyotrophique

   GASTROSTOMIE
• Si perte de poids 10 %       tble déglutition, fatigue

• voie d’administration médicaments : confort et facilité

• qualité de vie améliorée : patient & famille

• amélioration de la survie
Sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique :

          Physiopathologie

et piste pour de nouveaux traitements
Sclérose latérale amyotrophique

Biologie : aggrégation de protéines, inclusions cytosoliques

        Métabolisme anormal des neurofilaments
        Dysfonction des mitochondries
        Perturbation de facteurs de croissance (VEGF)
        Altération oxido-redox / neuro-inflammation
        Excitotoxicité : défaut de transport du glutamate

              Sporadique (90%) or héréditaire (10%)
35
Superoxide dismutase (SOD1)
Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase
gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362:
59-62.

                                              Survival times for SOD1 mutations
                                           G37R, G41D, H46R, and E100K   >17 years
                                           G93C                          ~10 years
The mutation G93A causes a gain-of-        E100G and G85R                ~5-6 years
                                           L38V, H43R, and G93A          ~1-3 years
function : excessive accumulation of
                                           A4V                             ~1 year
 H2O2 and production of other toxic
   reactive oxygen species (OH•)

     Amyotrophic Lateral Sclerosis

      Superoxide dismutase (SOD1)
      Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide
      dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral
      sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62.

                                           Transgenic rat strain
                                         overexpressing the ALS
                                         associated mutated form
                                         of superoxide dismutase
                                               (hSOD1G93A)

                                                                Loss of
                                                               extension
                                                                 reflex
Perte de poids                    Score moteur

                                Lignée de rat
                               transgéniques
                            surexprimant la forme
                          mutée humaine de la SOD1
                                 (hSOD1G93A)

                                            Perte du
                                             réflexe
                                           d’extension

La mort des motoneurones résulte d’une toxicité de la forme
mutée de la SOD1 et non pas d’une altération de la fonction
                 de l’enzyme elle-même
Progression de la pathologie au niveaux moléculaire et cellulaire dans
    des souris transgéniques exprimant la protéine SOD1G93A.

  Le stade ‘‘symptomatique’’ est celui qui suit le déclenchement de la
perte de poids et l’apparition des faiblesses musculaires (80–100 jours).

  « The stars [neurons] could not put on a play alone, and the
  more complex the performance, the more support is required »

  « Les vedettes [neurones] ne peuvent assumer le spectacle
  seules et plus la performance est complexe, plus le soutien des
  coulisses est important »
Les coulisses du système nerveux

                       Oligodendrocytes
            Astrocytes (& cellules de Schwann) microglie

                    Modulation de l’environnement
                            des neurones

Développement                                    Régénération
                   Physiologie     Pathologie

Dans les coulisses du cerveau : les astrocytes!

                                    Neurone

Astrocyte
                                                Rôle dans le
                                                contrôle de
                                              l’excitotoxicité

 Vaisseaux                          Rôle dans le
 sanguins                           contrôle du
                                    métabolisme
Rôles physiologiques des astrocytes
                       (non-exhaustive)
                                       •   Migration neuronal
                                       •   Support physique
                                       •   Support métabolique
                                       •   Support trophique
                                       •   Détoxification de l’ammoniac
                                       •   Homéostasis ionique & pH
                                       •   Homeostasis des neurotransmetteurs
                                       •   Neurogénèse chez l’adulte
                                       •   Neuroinflammation

VOLUME 10 NUMBER 5 MAY 2007 NATURE NEUROSCIENCE
Motor neuron death in ALS is not cell autonomous
Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant
SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1.

         Motor neuron death in ALS is not cell autonomous
Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant
SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1.

             X
          X X X
             X
Motor neuron death in ALS is not cell autonomous
Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant
SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1.
NEJM Volume 326:1464-1468 May 28, 1992
 Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in
 amyotrophic lateral sclerosis
 JD Rothstein, LJ Martin, and RW Kuncl
 Abstract
 BACKGROUND. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a chronic degenerative neurologic disorder characterized by the death of
 motor neurons in the cerebral cortex and spinal cord. Recent studies have suggested that the metabolism of glutamate, a
 potentially neurotoxic amino acid, is abnormal in patients with ALS. We hypothesized that the high-affinity glutamate transporter
 is the site of the defect. METHODS. We measured high-affinity, sodium-dependent glutamate transport in synaptosomes from
 neural tissue obtained from 13 patients with ALS, 17 patients with no neurologic disease, and 27 patients with other neuro-
 degenerative diseases (Alzheimer's disease in 15 patients and Huntington's disease in 12 patients). The groups were comparable
 with respect to age and the interval between death and autopsy. Synaptosomes were prepared from spinal cord, motor cortex,
 sensory cortex, visual cortex, striatum, and hippocampus. We also measured sodium-dependent transport of gamma-
 aminobutyric acid and phenylalanine in the synaptosomal preparations. RESULTS. In patients with ALS, there was a marked
 decrease in the maximal velocity of transport for high-affinity glutamate uptake in synaptosomes from spinal cord (-59
 percent, P less than 0.001), motor cortex (-70 percent, P less than 0.001), and somatosensory cortex (-39 percent, P less than
 0.05), but not in those from visual cortex, striatum, or hippocampus. The affinity of the transporter for glutamate was not
 altered. No abnormalities in glutamate transport were found in synaptosomes from patients with other chronic
 neurodegenerative disorders. The transport of gamma-aminobutyric acid and phenylalanine was normal in patients with ALS.
 CONCLUSIONS. ALS is associated with a defect in high-affinity glutamate transport that has disease, region, and chemical
 specificity. Defects in the clearance of extracellular glutamate because of a faulty transporter could lead to neurotoxic levels of
 extracellular glutamate and thus be pathogenic in ALS.

                                               Glutamate

  Neurotransmission
       Mémoire                                                                                    Excitotoxicité
Apprentissage Plasticité
      neuronale

                                                  Libération
                                          Activation de récepteurs
                                       Recapture par des transporteurs
Le glutamate en pathologie
                       …ou l’intérêt de thérapeutiques anti-glutamatergiques

  -    Epilepsie :
           hyperactivité excitatrices locales (focales)

  -    Troubles vasculaires cérébraux (‘stroke’) :
          ischémie, hémorragie, lésions physiques, …
            = perturbation de la balance libération/recapture

  -    Maladies dégénératives
          Chorée de Huntington, Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson,
          Sclérose latérale amyotrophique
           (perturbation de l’homéostasie glutamatergique : cause initiale ou
           aggravation?)

  Transporteurs du glutamate

Le glutamate dans le SNC
Homogénat de tissu : 10 mM
Fente synaptique : 1 µM
Vésicules synaptiques : 20 mM

GLT-1 : Glutamate transporter 1
GLAST : Glutamate aspartate transporter
Annals of Neurology 38 (1), 73–84, July 1995
Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in
amyotrophic lateral sclerosis
Jeffrey D. Rothstein, Marleen Van Kammen, Allan I. Levey, Lee
J. Martin, Ralph W. Kuncl
Abstract
The pathogenesis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unknown, but defects in synaptosomal high-affinity glutamate
transport have been observed. In experimental models, chronic loss of glutamate transport can produce a loss of motor neurons
and, therefore, could contribute to the disease. With the recent cloning of three glutamate transporters, i.e., EAAC1, GLT-1, and
GLAST, it has become possible to determine if the loss of glutamate transport in ALS is subtype specific. We developed C-
terminal, antioligopeptide antibodies that were specific for each glutamate transporter. EAAC1 is selective for neurons, while
GLT-1 and GLAST are selective for astroglia. Tissue from various brain regions of ALS patients and controls were examined by
immunoblot or immunocytochemical methods for each transporter subtype. All tissue was matched for age and postmortem
delay. GLT-1 immunoreactive protein was severely decreased in ALS, both in motor cortex (71% decrease compared with control)
and in spinal cord. In approximately a quarter of the ALS motor cortex specimens, the loss of GLT-1 protein (90% decrease from
control) was dramatic. By contrast, there was only a modest loss (20% decrease from control) of immunoreactive protein EAAC1
in ALS motor cortex, and there was no appreciable change in GLAST. The minor loss of EAAC1 could be secondary to loss of
cortical motor neurons. As a comparison, glial fibrillary acidic protein, which is selectively localized to astroglia, was not changed
in ALS motor cortex. Because there is no loss of astroglia in ALS, the dramatic abnormalities in GLT-1 could reflect a primary
defect in GLT-1 protein, a secondary loss due to down regulation, or other toxic processes.

                  The transgenic rat strain hSOD1G93A

Howland et al., 2002.
PNAS 99, 1604-1609
Focal loss of the glutamate
transporter GLT-1 (EAAT2) in
a transgenic rat model of SOD1
mutant-mediated amyotrophic
lateral sclerosis (ALS).

                         Excitotoxicity
Nature 433, 73 (2005)

                                            57

Lancet Neurology, 2011
Ceftriaxone et ALS
• Phase III clinical trial with ceftriaxone in ALS.
     NIH and NEALS were sponsors
     60 study sites USA, Canada, 2007
     8 aout 2012 : stop
      August 8, 2012

      In July 2012, the DSMB for the NINDS-sponsored clinical trial of ceftriaxone in ALS
      recommended that based on existing data the trial be stopped because the study was
      unlikely to reach the pre-determined efficacy criteria. The NINDS leadership
      concurred. Pre-clinical research identified ceftriaxone as a promising treatment for ALS
      therefore it was important for people with ALS to find out if the drug could be beneficial in
      ameliorating the disease. The study used a novel seamless adaptive design. Final analysis
      and presentation of the results will occur after completion of site monitoring and database
      lock. The important contributions of patients, their families and the hard work of the
      investigators and their teams made it possible to implement the trial. While all had hoped for
      a more positive result, the trial has moved ALS research forward.

 Thérapie
 génique?

  Réprimer
l’expression
 de certains
   gènes.
• Seulement 5% des patients SLA ont une mutation de la SOD1
• Mais les mécanismes pathogéniques semblent tous converger
  vers une toxicité de la SOD1 (même les cas sporadiques)
La sclérose latérale amyotrophique :

  et les déceptions dans la recherche
        de nouveaux traitements

            ALS après le riluzole :
• Essais cliniques; riluzole combiné à

SR57746A, xaliproden, (1997-99/1999-01)
      effet neurotrophique, SOD-Mousemodel+
      2 études multicentriques : négatif

ONO-2506PO, cereact, (2001-05/2006-09)
      amélioration du métabolisme astrocytaire, SOD-Mousemodel+
      2 études multicentriques : négatif
Talampanel
    Perampanel*
    Becampanel

    Talampanel (LY300164) : AMPA glutamate receptor
    antagonist
    Clinical trial in ALS, May 2010 : negative results.

    Perampanel in Epilepsy
    Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial
    onset seizures, safe and well tolerated.
    Clinical trials (3 phase III) positive results in epilepsy

•   Memantine (2010)
•   Topiramate (2003)
•   Lamotrigine (2003)
•   Gabapentine (2001)

             résultats négatifs dans la SLA.
Minocycline
Minocycline :
Antibiotique ,
Anti-apoptotique, anti-inflammatoire
Prolonge la survie des modèles animaux transgéniques
Etude clinique phase III contrôlée:
       détérioration plus rapide avec minocycline
       tendance à une surmortalité dans le groupe traité
       P.Gordon et al. Lancet Neurology 2007

              Lithium, PNAS 2008
Lithium in the ALS mouse model (PNAS,2008)

               “Lithium has neuroprotective effects in cell and animal
                      models of amyotrophic lateral sclerosis”

“We found no evidence of benefit of lithium on survival in
 patients with ALS, but nor were there safety concerns”
Nature Medicine, dec. 2011
Nature Medicine, dec. 2011      des premiers essais encourageants

Dexpramipexole dans la SLA,

Essai clinique phase III (« Empower »).
Multicentrique, contrôlé, 900 patients, 8 sous-groupes.
Tous les patients reçoivent le riluzole en association.
Débute en janvier 2011, recrutement très rapide.
Dexpramipexole, mail du 28/1/2013
•   Dear Prof. Maloteaux,
•
•   I hope you are doing well!
•   Biogen Idec and the Empower team started this year with sad news: the negative results for the
    Empower Study (dexpramipexole).
•   All activities around this molecule stopped after even looking at the results of another 8 subgroups.
•   Biogen Idec will continue to do clinical research in ALS. As soon as I have more details on future
    programs I will let you know.
•   Best regards,
•
•   Marleen
•
•   Biogen Idec
•   Van Kerckhoven Marleen
•   Clinical Research Country Lead Belux
•
•   Tel: 00 32 (0)2 711 05 18
•   Fax: 00 32 (0)2 219 23 58
•   Mobile: 00 32 (0)477 477 001

    Dexpramipexole; ALS trial conclusions

• Biogen Idec has announced that the experimental ALS drug has not shown
  efficacy in a large-scale trial; its development will be discontinued

• Dexpramipexole, an experimental drug for amyotrophic lateral sclerosis
  (ALS), had shown encouraging results in a phase 2 trial but did not
  continue to show promise in a phase 3 trial.

• Biogen Idec will discontinue its dexpramipexole development program;
  the company has provided phone numbers for people who want more
  information.
Essais cliniques dans la SLA ;
                         autres pistes
• Ozanezumab, GSK1223249, inhibiteur Nogo-A, augmente
  croissance neuritique, ALSM+, phase IIa
• Gilenya, fingolimod, inhibition lymphocytaire, ALSM+, phase IIa
• Arimoclomol, BRX-220, stimule des protéines chaperon et la
  réparation protéique, ALSM+, phase II
• E0302, mecobalamine, phase III (Japon)
• CK-2017357, Tirasemtiv® activateur de la troponine
  musculaire, augmente la sensibilité au Ca++ dans les muscles,
  ALS-SODmodel +, phase II

                Essais cliniques dans la SLA ;
                         autres pistes
•   P7C3, aminopropyl carbazoles, neuroprotection ALSmodel+, préclinique.
• TRO19622, olesoxime, neurotrophique et protecteur mitochondrial, ALSmodel+,
essai ALS (-), phase II dans l’amyotrophie spinale
• NP001 (bleu de méthylène), protecteur mitochondrial, inhibe NO et microglie,
phase III
• Tamoxifen et creatine, effet neuropretecteur et périphérique (CK), ALSmodel+,
phase II
•   Mexiletin, antiarythmique, bloquer sodique, anti-crampes, phase II
•   Facteurs de croissance: BDNF (-), VEGF ALSModel+, phase II ip
•   Antisense contre SOD1, phase I ic (NCT01041222), forme SOD1fam.
• Vaccination (prot. SOD mutante), immunisation par Ac anti-SOD1: préclinique
MouseModel+.
•   Cellules souches transplantées…
Quelques remarques finales :
• Pourquoi les animaux transgéniques ne sont-ils pas prédictifs ?

• L’utilisation prématurée (off-label) ne doit pas être encouragée
  (lithium, ceftriaxone, minocycline !)

• Le riluzole dans les conditions et critères d’essais cliniques
  actuels serait-il efficace ?

• Des marqueurs (« phase 0 ») de la SLA, maladie hétérogène,
  permettraient-ils de sélectionner des patients répondeurs ?
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