Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique - Prof. Emmanuel Hermans
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique Prof. Emmanuel Hermans Neuropharmacologie Institut des Neurosciences UCL-Bruxelles
Sclérose latérale amyotrophique Maladie de Charcot Syndrome de Charcot Sclérose de Charcot Lou Gehrig's disease Stephen Hawking Lou Gehrig Dr Jean-Martin Charcot (1942- ) (1903-1941) (1825-1893) 3 Sclérose latérale amyotrophique Déclin de la qualité de la frappe de Lou Gehrig durant la saison de baseball 1938
Maladie de Charcot Amyotrophic Lateral Sclerosis The Lou Gehrig Disease • Dénervation des muscles squelettiques amyotrophie • Perte progressive du contrôle des activités motrices paralysie • Systèmes non-moteurs sont préservés (fonctions intellectuelles et sensorielles) • Sphincters et oculomoteurs préservés! • Prevalence 2-5/100,000 • Evolution : handicap progressif; • Maximal incidence 65 years mort par détresse respiratoire après 3-5 ans « a mind trapped in a body » • Pas de traitement efficace à ce jour La sclérose latérale amyotrophique : Physiopathologie
Maladie de Charcot Sclérose latérale amyotrophique The Lou Gehrig Disease Perte des motoneurones supérieurs (UMN) spasticité et hyperréflexie Perte des motoneurones spinaux (LMN) dénervation des muscles squelettiques, fasciculation et atrophie Rowland and Schneider, NEJM 322:1688 (2001) Sclérose latérale amyotrophique
Sclérose latérale amyotrophique The complex molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Redler RL, Dokholyan NV. Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;107:215-62. Sclérose latérale amyotrophique Symptômes essentiellement moteurs : perte progressive habilité de - marcher - se nourrir- se laver - parler - déglutir EVOLUTION • progression Inexorable • PAS de récupération • hétérogène : pas de facteur pronostic vrai très rapide…. à très lentement évolutive Stephen Hawking
Sclérose latérale amyotrophique LESIONS Prédominance des lésions • région lombaire atteinte membre inférieur • région cervicale atteinte membre supérieur • tronc cérébral atteinte bulbaire, muscles cou et thorax EVOLUTION vers une forme complète ! SIGNES CLINIQUES • début insidieux vers 60 ans • délai entre début symptômes & diagnostic • évolution moyenne = 2 ans, Parfois jusqu’à 10 ans Sclérose latérale amyotrophique SIGNES CLINIQUES 1) Atteinte des motoneurones • 1er symptôme moteur = faiblesse musculaire asymétrique : - une jambe qui traîne - difficultés pour écrire • atrophie musculaire • fasciculations ! très évocateur • crampes s’aggravent progressivement déficit atrophie
Sclérose latérale amyotrophique SIGNES CLINIQUES 2) Atteinte des voies motrices pyramidales : • syndrôme pyramidal (perte contrôle motricité volontaire) 3) Atteinte du tronc cérébral (forme bulbaire) : + rare trouble déglutition dyspnée troubles de l’élocution, la phonation, la déglutition, la mimique, bavage + grave car fonction vitales Sclérose latérale amyotrophique COMPLICATIONS : 1. Chute fracture convalescence lente & difficile 2. Difficultés progressives déglutition : ? gastrostomie ? • fausse déglutition & infections respiratoires • toux • déshydratation • perte de poids (favorise aussi l’infection) 3. Difficultés/insuffisance respiratoires : ventilation ? 4. Fatigue
La sclérose latérale amyotrophique : Prise en charge… en 2014 Sclérose latérale amyotrophique PRISE EN CHARGE : 1. Rilutek (50 mg 2 x par jour) • inhibition libération du glutamate • ralenti l’évolution maladie • pas de guérisson • pas d’effets sur les symptômes • effets 2aires : fatigue et nausées • hépatite médicamenteuse
Riluzole PK26124 (Pharmuka, 1980) R54274 (Phone Poulenc, 1983) Rhone Poulenc Rorer (1991) Aventis (1999) Sanofi-Aventis (2004) Sanofi (2011) … Riluzole : propriétés antiépileptiques, anesthésique local, neuroprotecteur Etude de la neuroprotection : 1989, Rhone Poulenc, choix de la SLA (évolutivité rapide) Etudes cliniques 1990-1996 • Riluzole R57274, AG216 1990-92 • Riluzole R57274, RP301-302 1992-94 • Riluzole R57274, AG420 1995-96 • AMM 10 juin 1996 (Belgique)
Riluzole : inhibition de recapture de glutamate, inhibition de canaux sodiques L’ efficacité (modeste) du riluzole rejoint la théorie glutamatergique de la SLA Le Riluzole en 2014 (Rilutek®) – ALS : Confirmation d’un effet neuroprotecteur léger • Cochrane Review 2012 – Pas d’effet symptomatique – Bien toléré – Patients répondeurs/non répondeurs – Freine l’extension des lésions (?) – Pas utile dans d’autres maladies dégénératives (plusieurs études encore en cours)
Sclérose latérale amyotrophique PRISE EN CHARGE : 1. Rilutek 2. Kiné : • pas rééduquer mais réadapter • mobilisation : maintenir fonctions • prise en charge des symptômes respiratoires • aide expectoration, aide à la toux • confort, installation confortable du patient
Sclérose latérale amyotrophique PRISE EN CHARGE : 1. Rilutek 2. Kiné 3. Logopédie : - aide à la déglutition, bonne position - adapter alimentation éviter textures mixtes épaissir liquides - aide à maintenir communication Sclérose latérale amyotrophique MAINTENIR LA COMMUNICATION : 1. tableau avec lettre alphabéthique + pointeur laser 2. tableau photos d’action de la vie de tous les jours 3. tableau photos des membres de la famille et proches 4. téléphone + amplificateur de voix 5. communication par ordinateur + synthétiseur de voix 6. clignement des yeux, mouvements des doigts
Sclérose latérale amyotrophique PRISE EN CHARGE : 1. Rilutek 2. Kiné 3. Logopédie : 4. Prise en charge des symptômes SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA) Prise en charge des symptômes Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925
SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA) Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925 SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA) Prise en charge des symptômes Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925
Sclérose latérale amyotrophique VENTILATION NON-INVASIVE INVASIVE trachéotomie nocturne min 4H/jour 24H/24 > 24H/24 - masque facial - masque nasal - embout buccal Sclérose latérale amyotrophique GASTROSTOMIE • Si perte de poids 10 % tble déglutition, fatigue • voie d’administration médicaments : confort et facilité • qualité de vie améliorée : patient & famille • amélioration de la survie
Sclérose latérale amyotrophique La sclérose latérale amyotrophique : Physiopathologie et piste pour de nouveaux traitements
Sclérose latérale amyotrophique Biologie : aggrégation de protéines, inclusions cytosoliques Métabolisme anormal des neurofilaments Dysfonction des mitochondries Perturbation de facteurs de croissance (VEGF) Altération oxido-redox / neuro-inflammation Excitotoxicité : défaut de transport du glutamate Sporadique (90%) or héréditaire (10%)
35
Superoxide dismutase (SOD1) Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62. Survival times for SOD1 mutations G37R, G41D, H46R, and E100K >17 years G93C ~10 years The mutation G93A causes a gain-of- E100G and G85R ~5-6 years L38V, H43R, and G93A ~1-3 years function : excessive accumulation of A4V ~1 year H2O2 and production of other toxic reactive oxygen species (OH•) Amyotrophic Lateral Sclerosis Superoxide dismutase (SOD1) Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62. Transgenic rat strain overexpressing the ALS associated mutated form of superoxide dismutase (hSOD1G93A) Loss of extension reflex
Perte de poids Score moteur Lignée de rat transgéniques surexprimant la forme mutée humaine de la SOD1 (hSOD1G93A) Perte du réflexe d’extension La mort des motoneurones résulte d’une toxicité de la forme mutée de la SOD1 et non pas d’une altération de la fonction de l’enzyme elle-même
Progression de la pathologie au niveaux moléculaire et cellulaire dans des souris transgéniques exprimant la protéine SOD1G93A. Le stade ‘‘symptomatique’’ est celui qui suit le déclenchement de la perte de poids et l’apparition des faiblesses musculaires (80–100 jours). « The stars [neurons] could not put on a play alone, and the more complex the performance, the more support is required » « Les vedettes [neurones] ne peuvent assumer le spectacle seules et plus la performance est complexe, plus le soutien des coulisses est important »
Les coulisses du système nerveux Oligodendrocytes Astrocytes (& cellules de Schwann) microglie Modulation de l’environnement des neurones Développement Régénération Physiologie Pathologie Dans les coulisses du cerveau : les astrocytes! Neurone Astrocyte Rôle dans le contrôle de l’excitotoxicité Vaisseaux Rôle dans le sanguins contrôle du métabolisme
Rôles physiologiques des astrocytes (non-exhaustive) • Migration neuronal • Support physique • Support métabolique • Support trophique • Détoxification de l’ammoniac • Homéostasis ionique & pH • Homeostasis des neurotransmetteurs • Neurogénèse chez l’adulte • Neuroinflammation VOLUME 10 NUMBER 5 MAY 2007 NATURE NEUROSCIENCE
Motor neuron death in ALS is not cell autonomous Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1. Motor neuron death in ALS is not cell autonomous Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1. X X X X X
Motor neuron death in ALS is not cell autonomous Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1.
NEJM Volume 326:1464-1468 May 28, 1992 Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis JD Rothstein, LJ Martin, and RW Kuncl Abstract BACKGROUND. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a chronic degenerative neurologic disorder characterized by the death of motor neurons in the cerebral cortex and spinal cord. Recent studies have suggested that the metabolism of glutamate, a potentially neurotoxic amino acid, is abnormal in patients with ALS. We hypothesized that the high-affinity glutamate transporter is the site of the defect. METHODS. We measured high-affinity, sodium-dependent glutamate transport in synaptosomes from neural tissue obtained from 13 patients with ALS, 17 patients with no neurologic disease, and 27 patients with other neuro- degenerative diseases (Alzheimer's disease in 15 patients and Huntington's disease in 12 patients). The groups were comparable with respect to age and the interval between death and autopsy. Synaptosomes were prepared from spinal cord, motor cortex, sensory cortex, visual cortex, striatum, and hippocampus. We also measured sodium-dependent transport of gamma- aminobutyric acid and phenylalanine in the synaptosomal preparations. RESULTS. In patients with ALS, there was a marked decrease in the maximal velocity of transport for high-affinity glutamate uptake in synaptosomes from spinal cord (-59 percent, P less than 0.001), motor cortex (-70 percent, P less than 0.001), and somatosensory cortex (-39 percent, P less than 0.05), but not in those from visual cortex, striatum, or hippocampus. The affinity of the transporter for glutamate was not altered. No abnormalities in glutamate transport were found in synaptosomes from patients with other chronic neurodegenerative disorders. The transport of gamma-aminobutyric acid and phenylalanine was normal in patients with ALS. CONCLUSIONS. ALS is associated with a defect in high-affinity glutamate transport that has disease, region, and chemical specificity. Defects in the clearance of extracellular glutamate because of a faulty transporter could lead to neurotoxic levels of extracellular glutamate and thus be pathogenic in ALS. Glutamate Neurotransmission Mémoire Excitotoxicité Apprentissage Plasticité neuronale Libération Activation de récepteurs Recapture par des transporteurs
Le glutamate en pathologie …ou l’intérêt de thérapeutiques anti-glutamatergiques - Epilepsie : hyperactivité excitatrices locales (focales) - Troubles vasculaires cérébraux (‘stroke’) : ischémie, hémorragie, lésions physiques, … = perturbation de la balance libération/recapture - Maladies dégénératives Chorée de Huntington, Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson, Sclérose latérale amyotrophique (perturbation de l’homéostasie glutamatergique : cause initiale ou aggravation?) Transporteurs du glutamate Le glutamate dans le SNC Homogénat de tissu : 10 mM Fente synaptique : 1 µM Vésicules synaptiques : 20 mM GLT-1 : Glutamate transporter 1 GLAST : Glutamate aspartate transporter
Annals of Neurology 38 (1), 73–84, July 1995 Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis Jeffrey D. Rothstein, Marleen Van Kammen, Allan I. Levey, Lee J. Martin, Ralph W. Kuncl Abstract The pathogenesis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unknown, but defects in synaptosomal high-affinity glutamate transport have been observed. In experimental models, chronic loss of glutamate transport can produce a loss of motor neurons and, therefore, could contribute to the disease. With the recent cloning of three glutamate transporters, i.e., EAAC1, GLT-1, and GLAST, it has become possible to determine if the loss of glutamate transport in ALS is subtype specific. We developed C- terminal, antioligopeptide antibodies that were specific for each glutamate transporter. EAAC1 is selective for neurons, while GLT-1 and GLAST are selective for astroglia. Tissue from various brain regions of ALS patients and controls were examined by immunoblot or immunocytochemical methods for each transporter subtype. All tissue was matched for age and postmortem delay. GLT-1 immunoreactive protein was severely decreased in ALS, both in motor cortex (71% decrease compared with control) and in spinal cord. In approximately a quarter of the ALS motor cortex specimens, the loss of GLT-1 protein (90% decrease from control) was dramatic. By contrast, there was only a modest loss (20% decrease from control) of immunoreactive protein EAAC1 in ALS motor cortex, and there was no appreciable change in GLAST. The minor loss of EAAC1 could be secondary to loss of cortical motor neurons. As a comparison, glial fibrillary acidic protein, which is selectively localized to astroglia, was not changed in ALS motor cortex. Because there is no loss of astroglia in ALS, the dramatic abnormalities in GLT-1 could reflect a primary defect in GLT-1 protein, a secondary loss due to down regulation, or other toxic processes. The transgenic rat strain hSOD1G93A Howland et al., 2002. PNAS 99, 1604-1609 Focal loss of the glutamate transporter GLT-1 (EAAT2) in a transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Excitotoxicity
Nature 433, 73 (2005) 57 Lancet Neurology, 2011
Ceftriaxone et ALS • Phase III clinical trial with ceftriaxone in ALS. NIH and NEALS were sponsors 60 study sites USA, Canada, 2007 8 aout 2012 : stop August 8, 2012 In July 2012, the DSMB for the NINDS-sponsored clinical trial of ceftriaxone in ALS recommended that based on existing data the trial be stopped because the study was unlikely to reach the pre-determined efficacy criteria. The NINDS leadership concurred. Pre-clinical research identified ceftriaxone as a promising treatment for ALS therefore it was important for people with ALS to find out if the drug could be beneficial in ameliorating the disease. The study used a novel seamless adaptive design. Final analysis and presentation of the results will occur after completion of site monitoring and database lock. The important contributions of patients, their families and the hard work of the investigators and their teams made it possible to implement the trial. While all had hoped for a more positive result, the trial has moved ALS research forward. Thérapie génique? Réprimer l’expression de certains gènes.
• Seulement 5% des patients SLA ont une mutation de la SOD1 • Mais les mécanismes pathogéniques semblent tous converger vers une toxicité de la SOD1 (même les cas sporadiques)
La sclérose latérale amyotrophique : et les déceptions dans la recherche de nouveaux traitements ALS après le riluzole : • Essais cliniques; riluzole combiné à SR57746A, xaliproden, (1997-99/1999-01) effet neurotrophique, SOD-Mousemodel+ 2 études multicentriques : négatif ONO-2506PO, cereact, (2001-05/2006-09) amélioration du métabolisme astrocytaire, SOD-Mousemodel+ 2 études multicentriques : négatif
Talampanel Perampanel* Becampanel Talampanel (LY300164) : AMPA glutamate receptor antagonist Clinical trial in ALS, May 2010 : negative results. Perampanel in Epilepsy Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and well tolerated. Clinical trials (3 phase III) positive results in epilepsy • Memantine (2010) • Topiramate (2003) • Lamotrigine (2003) • Gabapentine (2001) résultats négatifs dans la SLA.
Minocycline
Minocycline : Antibiotique , Anti-apoptotique, anti-inflammatoire Prolonge la survie des modèles animaux transgéniques Etude clinique phase III contrôlée: détérioration plus rapide avec minocycline tendance à une surmortalité dans le groupe traité P.Gordon et al. Lancet Neurology 2007 Lithium, PNAS 2008
Lithium in the ALS mouse model (PNAS,2008) “Lithium has neuroprotective effects in cell and animal models of amyotrophic lateral sclerosis” “We found no evidence of benefit of lithium on survival in patients with ALS, but nor were there safety concerns”
Nature Medicine, dec. 2011
Nature Medicine, dec. 2011 des premiers essais encourageants Dexpramipexole dans la SLA, Essai clinique phase III (« Empower »). Multicentrique, contrôlé, 900 patients, 8 sous-groupes. Tous les patients reçoivent le riluzole en association. Débute en janvier 2011, recrutement très rapide.
Dexpramipexole, mail du 28/1/2013 • Dear Prof. Maloteaux, • • I hope you are doing well! • Biogen Idec and the Empower team started this year with sad news: the negative results for the Empower Study (dexpramipexole). • All activities around this molecule stopped after even looking at the results of another 8 subgroups. • Biogen Idec will continue to do clinical research in ALS. As soon as I have more details on future programs I will let you know. • Best regards, • • Marleen • • Biogen Idec • Van Kerckhoven Marleen • Clinical Research Country Lead Belux • • Tel: 00 32 (0)2 711 05 18 • Fax: 00 32 (0)2 219 23 58 • Mobile: 00 32 (0)477 477 001 Dexpramipexole; ALS trial conclusions • Biogen Idec has announced that the experimental ALS drug has not shown efficacy in a large-scale trial; its development will be discontinued • Dexpramipexole, an experimental drug for amyotrophic lateral sclerosis (ALS), had shown encouraging results in a phase 2 trial but did not continue to show promise in a phase 3 trial. • Biogen Idec will discontinue its dexpramipexole development program; the company has provided phone numbers for people who want more information.
Essais cliniques dans la SLA ; autres pistes • Ozanezumab, GSK1223249, inhibiteur Nogo-A, augmente croissance neuritique, ALSM+, phase IIa • Gilenya, fingolimod, inhibition lymphocytaire, ALSM+, phase IIa • Arimoclomol, BRX-220, stimule des protéines chaperon et la réparation protéique, ALSM+, phase II • E0302, mecobalamine, phase III (Japon) • CK-2017357, Tirasemtiv® activateur de la troponine musculaire, augmente la sensibilité au Ca++ dans les muscles, ALS-SODmodel +, phase II Essais cliniques dans la SLA ; autres pistes • P7C3, aminopropyl carbazoles, neuroprotection ALSmodel+, préclinique. • TRO19622, olesoxime, neurotrophique et protecteur mitochondrial, ALSmodel+, essai ALS (-), phase II dans l’amyotrophie spinale • NP001 (bleu de méthylène), protecteur mitochondrial, inhibe NO et microglie, phase III • Tamoxifen et creatine, effet neuropretecteur et périphérique (CK), ALSmodel+, phase II • Mexiletin, antiarythmique, bloquer sodique, anti-crampes, phase II • Facteurs de croissance: BDNF (-), VEGF ALSModel+, phase II ip • Antisense contre SOD1, phase I ic (NCT01041222), forme SOD1fam. • Vaccination (prot. SOD mutante), immunisation par Ac anti-SOD1: préclinique MouseModel+. • Cellules souches transplantées…
Quelques remarques finales : • Pourquoi les animaux transgéniques ne sont-ils pas prédictifs ? • L’utilisation prématurée (off-label) ne doit pas être encouragée (lithium, ceftriaxone, minocycline !) • Le riluzole dans les conditions et critères d’essais cliniques actuels serait-il efficace ? • Des marqueurs (« phase 0 ») de la SLA, maladie hétérogène, permettraient-ils de sélectionner des patients répondeurs ?
Vous pouvez aussi lire