Point de vue du médecin - Agents biologiques et Biosimilaires: Où allons-nous? Edmond-Jean Bernard - RQRM
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Agents biologiques et Biosimilaires:
Où allons-nous?
Point de vue du médecin
Edmond-Jean Bernard
Gastro-entérologue
CHUM Hôtel-Dieu
DIVULGATION CONFLITS D’INTÉRÊTS POTENTIELS
ADVISOR
COMPAGNIE SPEAKER RESEARCH OTHER
BOARD
ABBVIE X X X
TAKEDA X X
SHIRE X X
ALLERGAN X X
FERRING X X
JANSSEN X X X
UCB X
OBJECTIFS • Réviser les enjeux potentiels: – Coûts – Biosimilarité – Méthodologie d’études – Immunogénicité – Interchangeabilité – Pharmacovigilance – Programmes aux patients • Réviser les données actuelles • Conclusion
Quel est le montant consacré aux soins
de santé en 2015?
© Institut canadien d’information sur la santé, 2015.
4
On estime qu’en 2014, les Canadiens ont dépensé 28,8
milliards de dollars en médicaments prescrits
Dépenses totales de santé selon l’affectation des fonds, Canada, 2014p
5
Biologics: Growing Cost Pressure on Health Care
In 2013, biologicals comprised an annual global market of US$170
billion.1
► Recombinant insulin ► Human growth hormone
► Erythropoietins ► Monoclonal antibodies
Biopharmaceutical pipeline is expected to grow > 20% annually. 2,3
► Growing Pipeline ► Approval of more common conditions
► Increased utilization ► Expanded indications
Biologics annual global costs continue to grow and are predicted to
reach US$250 billion by 2020.4
1. Cohen JP, Felix AE, Riggs K, Gupta A. Barriers to market uptake of biosimilars in the US. GaBi J. 2014;3(3):107–114. 2. Simoens S. Biosimilar medicines and cost-effectiveness. Clinicoecon Outcomes
Res. 2011;3:29–36. 3. Simon F. Market access for biopharmaceuticals: new challenges. Health Aff (Millwood). 2006;25(5):1363–1370.4. IMS Health Biosimilars and Non-Original Biologics. White Paper,
IMS Health.
Les biosimilaires ne sont pas des
produits génériques
Génériques Biosimilaires
Médicament à petite molécule Grosse molécule complexe
Synthèse chimique Fabriqué par un système vivant
Molécule entièrement caractérisée Difficile à caractériser complètement
Mode d’action bien compris Pourrait ne pas être bien compris
Possibilité de duplication exacte Duplication exacte est difficile
Ingrédient actif chimiquement Ingrédient actif grandement
identique au produit de référence semblable au produit de référence
Approuvé sur la base de la similarité Approuvé sur la base de tests de
analytique et de la bioéquivalence comparabilité in vitro approfondis et
de tests de comparabilité non-
clinique et clinique limités (toxicité,
pharmacocinétique, innocuité et
efficacité) 7
La nouvelle classe – Biosimilaires: 3 degrés de complexité
des médicaments biologiques et leurs usages
Les exigences réglementaires
relatives aux médicaments
biologiques entraînent une
production de données et des
différences de soumission
• Testé par indication
• Normalement, seules des raisons
d’ordre médical peuvent justifier
un changement (« switch ») de
médicament
8
Goals of originator biologic development are
fundamentally different to biosimilar development
“Replicate”
Phase III Clinical Studies proven
Clinical structure
Studies and function
Phase II Clinical Studies
Phase I Clinical PK / PD
(behavioral)
Studies
Biologic Nonclinical Nonclinical
Target Studies Studies
Novel Functional (biological)
Structure Molecule Characterisation
Character-
and Function ization
Physicochemical
Characterisation
“High regulatory emphasis”
Size of pyramid = “quantity” of effort “Lower regulatory emphasis”
Registration Program for Inflectra™ (infliximab)
Comparable efficacy and safety profiles between Therapeutic
Inflectra and Remicade in RA patients with active
302 RA pts with Inflectra
Equivalence
disease receiving methotrexate (MTX) Trial 304 RA pts with Remicade
Comparable PK at steady state for AUCτ &
Cmax,ss demonstrated between Inflectra and
Pharmacokinetic 128 AS pts with Inflectra
Remicade in AS patients Equivalence Trial 122 AS pts with Remicade
In vivo and in vitro assays confirm
biosimilarity in terms of PK, PD, and In vivo studies
Non-clinical Studies
toxicity. Dose-ranging-finding study in rat models
investigating TK and immunogenicity
conducted.
Multiple
Comparability demonstrated Extensive molecular characterization
with regards to protein Batches of
structure and product quality program Remicade &
Inflectra
EMA/CHMP/589422/2013; Inflectra Assessment Report MRC 14-04-FLe nouvel avenir des produits biologiques : état
de la situation en 2016
Nom de la marque du produit de référence - Médicament biosimilaire -
Produit de référence
Fabriquant Fabriquant
Approuvé
SB 4/Benepali® - Samsung/Bioepis
Étanercept Enbrel® – Amgen Approuvé en 2016 par l’EMA
Approuvé en 2015 en Corée(Brenzys®)
CT-P13/RemsimaTM/InflectraTM - Celltrion/Hospira
•Le 6 avril, la FDA a approuvé CT-P13; son lancement est prévu pour
Approuvé octobre
en 2013 (180
par l’EMA; 2014jours);
par SC
•Le 1er juin, EMA a approuvé le 2e biosimilaire d’infliximab (Flixabi ©) (Samsung/
SB 2/Renflexis® - Samsung/Bioepis
Infliximab Remicade® - Janssen Approuvé en 2015 en Corée
Bioepis/Biogen). Flixabi® + (1er Juin 2016 – approuvé par EMA)
BOW 015/InfimabTM - Epirus/Sun Pharma
Approuvé en 2014 en Inde
En révision
Adalimumab Humira® - AbbVie ABP 501 - Amgen
Étanercept Enbrel® – Amgen GP2015 - Sandoz
Projeté
BI 695501 - Boehringer Ingelheim
Adalimumab Humira® - AbbVie SB 5 - Samsung/Bioepis
BOW 050 - Epirus
Rituximab Rituxan®/Mabthera® - Genentech/Biogen CT-P10 - Celltrion
Ustekinumab Stelara® - Janssen BOW 090 - Epirus
Golimumab Simponi® - Janssen BOW 100 - Epirus
12Que nous réserve l’avenir : le nombre de médicaments
biologiques servant à traiter les maladies inflammatoires
augmentera considérablement
État actuel
L’avenir
L’avenir
Médicaments
Médicamentsd’origine
d’origineactuels
actuels++
>>36
36médicaments biosimilaires11
médicamentsbiosimilaires
+ nouveaux médicaments d’origine à mode d’action différent
Le marché sera complexe
1. Dörner T et Kay J. Nat Rev Rheumatol., vol. 11, p. 713-724, 2015. 13L’arrivée de plusieurs nouveaux médicaments biosimilaires
présenterait un scénario complexe de permutations multiples
2016 Un Deux Quatre
Produit de médicament médicaments médicaments
référence biosimilaire biosimilaires biosimilaires
(infliximab,
étanercept,
adalimumab)
14Une fois dans l’organisme, l’immunogénicité peut être
induite par le type de produit biologique
Les produits biologiques sont des protéines exogènes
Murine Chimérique Hyper- Humanisé
chimérique
Peut induire une réponse immunitaire et produire des anticorps
anti-médicament
1. Schellekens H, Clin Ther. 2002;24(11):1720-1736;21: v4-v8;
2. Mould DR. Dig Dis. 2015;33:61–69; 3. Schellekens H, Nature Rev. 2002;1:457-462
15L’immunogénicité: Les défis liés à la substitution
La fonction et les caractéristiques des protéines dépendent largement de leur
configuration finale3
Repliement des protéines1 Modifications Prolongation de
post-traductionnelles2 l’activité ou
de la demi-vie
Signalement sérique
Carbo-
Acides aminés Hydrates N-glycosylation
O-glycosylation
Fixation des lipides
Feuillet bêta Hélice alpha
Phosphorylation
Localisation de la
Activation ou Clivage membrane
inhibition
Activation
Hélice alpha
Feuillet bêta
Potentiel
d’immunogénicité4,5
1. Image modifiée provenant de l’université du Massachusetts. Ateliers, brefs cours et séminaires 2015 www.umass.edu/molvis/workshop/prot1234.htm;
2. Image modifiée d’après Kuhlman et al. Nephrol Dial Transplant¸2006;21:v4–v8; 3. Goldsmith et al. Exp Nephrol 2007;11:191-5; 16
4. Schellekens. Clin Ther 2002;24:1720-40; 5. Kessler et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:v9-v12.Les réponses individuelles peuvent varier et affecter l’efficacité…
Tout produit biologique peut stimuler chez des patients des profils d’immunogénicité
différentielle pouvant varier en type et de degré de gravité
Activité biologique
Aucun effet réduite
Formation de Mauvaise
complexes immuns Pharmacocinétique
Références dans les notes du présentateur 17… Innocuité
Tout produit biologique peut stimuler chez des patients des profils d’immunogénicité
différentielle pouvant varier en type et de degré de gravité
Absence d’effets1
Réaction d’hypersensibilité de type I
(aiguë)1
Réaction d’hypersensibilité de type III
(non aiguë)1
Réaction au point d’injection ou liée à
la perfusion2-4
1. Shankar G et coll., APPS J. 2014;16:658–673; 2. US FDA Guidance for Industry: Immunogenicity assessment for therapeutic protein products. Août
2014. Accessible à l’adresse suivante : http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm338856.pdf;
3. Schellekens H, Clin Ther. 2002;24:1720-1736; 4. Schellekens H, Nature Rev. 2002;1:457-462
18L’exposition intermittente est une intervention provocatrice ayant
des répercussions sur l’interchangeabilité
Fréquence d’administration du médicament
a Apparition soudaine d’un antigène inhabituel
Temps
b Antigène inhabituel mais persistant
Concentration
de l’antigène
Réaction
immunitaire
c Apparition lente d’un antigène inhabituel
d Apparition intermittente d’un antigène
Figure reproduite avec la permission de Pradeu et coll., Nat Rev Immunol 2013;13:764–9 19Facteurs importants qui influent sur le développement
d’anticorps anti-médicaments1–4
Procédé
Structure et de
production Modification
séquence post-traductionnelle
des protéines et chimique
Fonction et
cible de la Système immunitaire Composition
protéine humain :
patient et maladie
Absorption
et interaction Antécédents
des cellules du patient
immunitaires Schéma
posologique
Voie
Durée
d’administration
Exposition
Médication
1. Brinks, V. et coll. ,Pharm. Res., vol. 28, p. 2379-2385, 2011. 2. Schellekens, H., Clin. Ther., vol. 24, no 11, p. 1720-1736, 2002. 3. Schellekens, H.,
Nature Rev., vol. 1, p. 457-462, 2002. 4. FDA. Guidance for Industry: Immunogenicity assessment for therapeutic protein products. Août 2014.
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm338856.pdf.
20Points importants à retenir sur l’immunogénicité
Les produits biologiques déclenchent une réaction immunitaire qui peut varier
considérablement d’un patient à un autre, et dans le temps chez un même
patient1–4
De nombreux facteurs influent sur le degré de gravité de la réaction
immunitaire1–4
De légères variations de la structure d’un produit biologique peuvent avoir
des répercussions sur l’immunogénicité1–4
D’éventuelles conséquences cliniques peuvent être associées à
l’immunogénicité (hypersensibilité, réaction au point d’injection ou de
perfusion, paramètres pharmacocinétiques faibles, etc.)1–4
La réaction immunogénique est difficilement prévisible; il faut faire preuve de
prudence durant la prise en charge d’un patient5
Références dans les notes du présentateur 21Principes clés relatifs à la conception des essais cliniques
• Les ECR sont la pierre angulaire de la médecine fondée sur des
données probantes et devraient être la « norme de référence »
dans le processus décisionnel.
• Il est important de comprendre en quoi consiste une bonne
méthodologie d’essai clinique et de connaître les pièges
potentiels.
ECR : essai contrôlé randomisé
Sydes & Langley. Lancet Oncol 2010;11:694-700Pièges potentiels susceptibles d’influencer
l’interprétation d’un essai clinique
Critères d’admissibilité Résultats
Généralisabilité Robustesse
Sensibilité de l’essai
Interventions
Randomisation Analyses
Stratification Type de comparaison
Insu (supériorité, équivalence, non-
Type de comparateur (actif ou infériorité)
placebo) Puissance
Dose des médicaments à l’étude Taille des échantillons
(fixe ou variable)
Populations (intention de traiter
Durée de l’étude
ou selon le protocole)
Imputation des valeurs
manquantes (p. ex., LOCF, comme
observées)
Analyses de sensibilité
LOCF : dernière observation rapportée
1. ICH Harmonized Guideline: Statistical Principles for Clinical Trials (1998)
2. Sydes & Langley. Lancet Oncol 2010;11:694-700;
3. Schumi & Wittes. Trials 2011;12:106Pièges potentiels dans l’interprétation des résultats
• Conclure à la non-infériorité en s’appuyant sur
l’observation d’un résultat non significatif dans le contexte
d’un essai de supériorité est inapproprié.
• Effectuer une analyse de la population en intention de
traiter à partir d’essais qui comportent des taux d’abandon
élevés peut entraîner un biais susceptible de démontrer la
non-infériorité.
Le défaut de démontrer la supériorité n’indique pas
nécessairement l’équivalence de deux produits.
1. ICH Harmonized Guideline: Statistical Principles for Clinical Trials (1998)
2. Sydes & Langley. Lancet Oncol 2010;11:694-700;
3. Schumi & Wittes. Trials 2011;12:106
4. Lesaffre. Bull NYU Hosp Joint Dis 2008;66:150-4Méthodologies des essais cliniques visant à évaluer les
effets d’un changement de produit biologique
Étude sur la transition
Médicament de
référence
Médicament
biosimilaire
Étude sur la substitution (permutation « switch » unique)
Médicament de
référence
Médicament
biosimilaire
Étude sur l’interchangeabilité (permutations « switch » multiples)
Médicament de
référence
Médicament
biosimilaire
La figure est reproduite avec la permission de Dörner T et Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713–724 25Situations où il est possible de substituer le
traitement chez un patient stable
Données cliniques Traitement initial Substitution
Limitées RÉF. Biosim.
Limitées Biosim. RÉF.
Limitées
RÉF. Biosim.
Biosim.
RÉF.
1
Quel est le niveau de
similitude entre le
Biosim.
2 biosimilaire 1 et le
biosimilaire 2?
Il y a peu de données cliniques disponibles sur l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité.
D’après Walters T. Deciding on treatment options: Biologics and subsequent entry biologics.
Données présentées au symposium satellite du N-ECCO Network organisé par AbbVie lors du 10e congrès de l’ECCO, 18 au 21 février 2015 (Barcelone, Espagne)
26Méthodologies utilisées pour évaluer la substitution
pour des raisons non-médicales de Remicade à CT-P13
Groupe Transition ou # pts (n) Durée Transition ou Résultats
Contrôle (PR) Remplacement Transition remplacement
Sieczkowska J et al 1 16/20 (80%) pts Crohn & 4 pts CU en rémission;
Non Transition 32 8 mois (2-11)
MII 1/32 Rx Infusion = discontinuation
Smits L. et.al.2 Non Transition 83 16 sem Peu d’impacte à court terme de substituer;
MII 5/83 ont discontinué le CT-P13
Kolar M. et.al. 3 Non Transition 74 24 sem Rémission à 24 sem: 72% vs 78%;
MII
3/74 ont discontinué
Díaz Hernández4 L, et al. Non Transition 72 6 mois 86% pts en rémission à 6 mois; 10 pts en
MII perte de réponse; 2pts chirurgie urgente
Fiorino G. et.al.5 Non Transition 97 6 mois 74,6% vs 81.8% d’efficacité à 6 mois
MII (« Drug Holiday ») 38/547 Rx Infusion dont 25 ont discontinué
Bettey et al. 6 Oui Transition 143 Up to 16 sem Persistance sur le biosimilaire est de P=0.49
MII donc très similaire à l’originateur;
Gesce et al. 7 Non Transition 70 30 sem Rémission Crohn = 63% vs 42,9 si pré-exposé
MII (pause 12-mois) après une pause de 12 mois.
Park W. et.al.8 Oui Transition 84 48 sem ASAS20: 80,7% vs 76,9% (efficacité) & 71,4%
Spondylarthrite vs 48,9% EILT (Maintenance vs Transition)
Yoo DH et.al.9 Oui Transition 142 48 sem ACR20: 71,7% vs 71,8% (efficacité) & 53,5%
Arthrite Rhumatoïde. and 53,8% EILT (Maintenance vs Transition)
Études Observationelles
1. Sieczkowska J, et al. 2016 Feb;10(2):127-32. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv233. Epub 2015 Dec 30
Études Randomisées Contrôllées – Extensions ouvertes
2. Smits L, et al. JCC 2016 Apr 19. pii: jjw087. [Epub ahead of print] 8. Park W, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208783
3. Kolar M, et al. ECCO 2016. Abstr DOP032 9. Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
4. Díaz Hernández L, et al. ECCO 2016. Abstr P449
5. Fiorino G, et.al. DDW 2016 Oral Pres Abstr 439 (* “New /re-starts” include bio-naïve or previously TNFi exposed pts) EILT : événement indésirable lié au traitement
6. Bettey et al. ECCO 2016, DOP029
7. Gesce et al. ECCO 2016, DOP028
27De Remicade® (infliximab) à RemsimaMC (CT-P13)1:
étude NOR-SWITCH
Méthodologie et objectif
• Étude à répartition aléatoire, à double insu, avec groupes parallèles, visant à évaluer la non-infériorité
de CT-P13 par rapport à l’infliximab chez des patients ayant suivi un traitement fixe par l’infliximab
pendant ≥ 6 mois
Résultats
• Aggravation de la maladie au cours des 12 mois suivant la transition de l’infliximab vers le CT-P13
• Diminution des scores composites ou consensus entre patients et médecins
• Fréquence estimée à 30 % sur 52 semaines
• Marge de non-infériorité : ± 15 %
Population
• 500 sujets assignés aléatoirement, (20 % d’abandons) chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, de spondylarthrite, d’arthrite psoriasique, de colite ulcéreuse, de la maladie de Crohn ou de
psoriasis
Étude sur la transition2
Médicament de
référence IFX IFX
Médicament 6 mois 12 mois
biosimilaire CT-P13
1. Adapté de https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02148640 Consulté le 5 février 2016; 28
2. Figure reproduite avec la permission de Dörner T and Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11:713–724no results
NOR-SWITCH, Phase IV (NCT02148640)
Status: Ongoing
• Evaluate the safety and efficacy of switching from REMICADE® to REMSIMA™
compared with continued treatment with REMICADE®
• Non-inferiority design, 15% criteria
• Assess disease worsening based on worsening in composite scores OR consensus
between patients and physician on disease worsening
REMICADE® ALL INDICATIONS ???
1:1 CT-P13 RA (N=?)
randomized, CT-P13 SpA (N=?)
double-blind, Targeted CT-P13 PsA (N=?)
Patients stable accrual
on REMICADE® CT-P13 UC (N=?)
N=500
for at least 6 CT-P13 CD (N=?)
months CT-P13 PSO (N=?)
Wk 0 Switch on last REMICADE® dosage Wk 52 *26-Wk Ext.
Sponsored by Norway’s Regional Health Authority
Start: Oct 2014, End: Jan 2017 (Jul 2016 primary
29 endpoint)
*Scrip Intelligence. Northern Europe keeps up the pressure on biosimilar infliximab switching. 19OCT2015.
https://iwidget.infodesk.com/infodisplay/story/ebi102020151415424776.html?CU=glo273&PROFILE=7734&APP=3
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02148640Aucun résultat
Étude de phase III sur le CT-P13 chez les patients atteints de la maladie de Crohn
État : En recrutement
• Étude de phase III, randomisée, à double insu, avec groupe parallèle
• Étude visant à évaluer la non-infériorité en matière d’efficacité et à évaluer l’innocuité globale du CT-P13 par
rapport à REMICADE® chez les patients atteints de la maladie de Crohn active jusqu’à la semaine 54
CT-P13 (5 mg/kg)
Patients atteints de
la MC n’ayant CT-P13 (5 mg/kg) REMICADE® (5 mg/kg)
jamais reçu d’agent Accumulation
biologique (indice REMICADE® (5 mg/kg)
visée
CDAI : N = 214
220 à 450 points) REMICADE® (5 mg/kg) CT-P13 (5 mg/kg)
• Principal critère d’évaluation : Réponse CDAI-70 à la semaine 6
Sem. 0
• Cette étude recrute actuellement des patients
Sem. 54
• Le moment du changement de traitement n’est pas indiqué
30
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02096861Aucun résultat Essai SIMILAR
Essai SIMILAR
• Essai de non-infériorité de phase IV, randomisé, contrôlé, à double insu
• Principaux critères d’évaluation (pour chaque diagnistique):
– Taux de rechute (période : 3 mois)
– Durée de la rémission clinique (période : 3 mois)
Patients atteints de CU INFLECTRA à 5 mg/kg ou à 10 mg/kg*
Cible
ou de la MC en
rémission, actuellement d’addition de * Au total, 4 à 6 doses du médicament à l’étude seront administrées aux patients tout
traités par l’IFX depuis sujets en maintenant leur intervalle posologique qui varie entre 6 et 10 semaines.
≥ 12 semaines N = 300
REMICADE à 5 mg/kg ou à 10 mg/kg*
La durée exacte de l’essai n’est pas précisée.
• Date de début de l’étude : Août 2015
• Date d’achèvement prévue de l’étude : Septembre 2016
• Commaditaire de l’étude : Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (hôpital); collaborateur : Santeon (6 hôpitaux, y compris
l’OLVG)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02452151 évalué le 4 JUIN 2015Quelles sont les données probantes sur le remplacement d’un anticorps
monoclonal d’origine par un biosimilaire? (1) Données d’études
ouvertes provenant de l’expérience d’un centre hospitalier
Étude Méthodologie Résultats/conclusions
Sokka et al.1 • Étude ouverte d’environ 11 mois • En tout, 6 patients sur 39 ont abandonné l’étude en raison d’une
• n = 39 patients atteints de maladies rhumatismales mauvaise perception de l’infliximab biosimilaire
(polyarthrite rhumatoïde : 15, spondylarthrite • Étude de petite envergure, en un seul centre
ankylosante : 14, rhumatisme psoriasique : 7) • Aucun groupe témoin n’a continué le traitement avec l’infliximab
• Remplacement d’un traitement stable avec l'infliximab
par un traitement avec un biosimilaire de l’infliximab
Yoon Suk et • Étude rétrospective (Corée) • Chez les patients n’ayant jamais reçu d’anti-TNF, les taux de
al.2 • n = 106 patients atteints d’une maladie inflammatoire réponse clinique étaient de 91 % chez les patients atteints de la
de l’intestin (MII) ont commencé à prendre Remsima™ maladie de Crohn et de 87 % chez les patients atteints de colite
(infliximab biosimilaire) ou recevaient auparavant ulcéreuse; les taux de rémission étaient de 78 % et de 31 % à la
l’infliximab ou l’adalimumab semaine 8.
• 55 patients atteints de la maladie de Crohn (23 n’ayant • L’efficacité de Remsima était maintenue après la substitution de
jamais reçu d’anti-TNF, substitution chez 32 patients) l’infliximab (86 % pour la maladie de Crohn, 67 % pour la colite
• 51 patients atteints de colite ulcéreuse (41 n’ayant ulcéreuse)
jamais reçu d’anti-TNF, substitution chez 10 patients) • Étude rétrospective à petite échelle sans suivi à long terme
1 . Sokka et al., EULAR 2015 , Ann Rheum Dis 2015; 74 (Suppl2);
2. Yoon Suk et al., 10e congrès de l’ECCO, du 19 au 21 février 2015, P540
32Quelles sont les données probantes sur le remplacement d’un
anticorps monoclonal d’origine par un biosimilaire? (2) Données
récentes MII*
Étude Méthodologie Résultats/conclusions
Bettey M, et • Résultats d’un programme de substitution géré, dans le • Comparaison précoce (16 semaines) de 120 pts MII traités par Remicade
al.1 cadre duquel des patients atteints d’une MII sont passés vs 143 pts qui sont passés de Remicade au CT-P13.
de l’infliximab d’origine (Remicade) à l’infliximab • Le taux de poursuite du traitement (persistance) était à peu près
biosimilaire (cohorte du R.-U., Southampton) similaire tout au long du suivi.
Jarzebicka et • Étude ouverte • Aucune poussée évolutive de la maladie ni effets indésirables
al.2 • n = 32 enfants atteints de la maladie de Crohn inattendus aux semaines 16 (n = 16), 24 (n = 5) et 32 (n = 4)
• Sont tous passés du Remicade au CT-P13 • Étude de petite envergure; peu de pts suivis plus de 16 sem
• Aucun groupe témoin n’a continué le traitement avec Remicade
Fiorino G, et • Étude d’observation prospective menée chez des pts MII • Le taux d’échec du traitement de première intention et la perte de
al.3 traités par un infliximab biosimilaire : résultats réponse étaient équivalents dans tous les groupes.
préliminaires de la cohorte PROSIT-BIO de l’IG-IBD • 38 (7 %) pts ont présenté des réactions liées à la perfusion entraînant le
• Instauration du CT-P13 chez 238 pts n’ayant jamais reçu retrait du médicament: 25 (4,6 %) des cas (8 patients sur 311 n’ayant
de médicament biosimilaire; Instauration du CT-P13 jamais reçu de médicament biosimilaire, 15 patients sur 139 ayant déjà
chez 103 pts ayant reçu un anti TNF autre que été exposés à un médicament biosimilaire, et 2 patients sur 97 soumis à
Remicade; 97 pts transition du Remicade la substitution)
Gecse K, et • Efficacité et innocuité de l’infliximab biosimilaire après • Les résultats complets ont été publiés dans le JCC5
al.4 1 an : Résultats d’une cohorte prospective à l’échelle • Cohorte de 184 pts Crohn et 107 pts atteints de colite ulcéreuse
nationale (la cohorte Hongroise en MII) • Semaine 30: taux de rémissions plus faibles (maladie de Crohn = 63 % vs
• Les pts n’ayant jamais reçu de médicament biosimilaire 42,9 %; p < 0,05. Colite ulcéreuse = 50 % vs 25 % : p = ns) et taux de
étaient comparés à des patients ayant déjà reçu réponse (Crohn= 83,6 % vs 60,7 %; p < 0,05. Colite ulcéreuse = 72,6 % vs
Remicade ou l’adalimumab, puis ayant suivi une période 50 %: p=ns) chez les pts n’ayant jamais reçu de traitement vs ceux qui
de d’interruption de traitement de 12 mois. ont déjà reçu Remicade (tous les pts prenaient le CT-P13)
1. Bettey et al., 11e congrès de l’ECCO, du 17 au 19 mars 2016, DOP029; 2. Jarzebicka et al., 10e congrès de l’ECCO, du 19 au 21 février 2015, P295 3. Fiorino et al., 11e congrès de
l’ECCO, du 17 au 19 mars 2016, P544; 4. Gesce et al., 11e congrès de l’ECCO, du 17 au 19 mars 2016, DOP028; 5. Gesce et al., JCC, 2016, 133-140
33PROSIT-BIO: Étude observationnelle prospective en MII
Efficacité
Efficacité à 6 mois
100 100 **
81,8 82,8 78 86 89,7
80 74,1 80 75,7
60 60 49,1
40 40
20 20
0 0
Naïfs Switch Pré-exposés
• L'efficacité du CT-P13 était élevée, mais a diminué à 6 mois en raison d'une réduction
significative chez les patients ayant eu une exposition antérieure aux biologiques.
Safety (Any Adverse Events)
Incidence Rate Ratios Naïfs Switch Pré-exposés
Naïfs vs switch 0.97 (0.45-2.22), P=NS 15
Naïfs vs pré-exposés 0.32 (0.15-0.57), PGecse et al.: Prospective Hungarian
Observational Nationwide Cohort Study
• Context: as of May 2014: only Inflectra was reimbursed in Hungary for induction of
new patients
• Recruitment: 210 consecutive patients in 12 centres between May 2014 and May
2015
• CD=126, UC= 84, Switch: NO, Prior-TNF: YES*
• Induction: Clinical response, Clinical remissionǂ, biological parameters at Week 14
• Maintenance: Steroid-free remission and Safety at W30, Drug levels and ADAs
(TheraDiag)
• Endoscopy: mucosal healing (SES-CD and Mayo score for UC) – result s not
published yet (week 54 data needed)
• Follow-up: Week 30 data available for 58 patients in CD, and 25 UC patients.
Expected FU: 54 weeks
*No anti-TNF prior to 12 months before enrolment
ǂ CDAI< 150 for CD; pMayoGecse et al.: Week 30 data
Clinical Response and Remission at Week Clinical Response and Remission at Week
30 among Week 14 responders: CD 30 among Week 14 responders: UC
N= 58 N= 25
% 100 % 100
80
80 80 68
67,2
60 53,4 60 56
50
40 40
20 20
0 0
• Differences between naïve patients and Prior-TNF patients did not reach significance of for either
Response or Remission
Gecse KB, Lovász BD, Farkas K, Banai J, Bene L, Gasztonyi B, et al. Efficacy And Safety Of The Biosimilar Infliximab CT-P13 Treatment In Inflammatory Bowel Diseases: A Prospective,
Multicentre, Nationwide Cohort. J Crohns Colitis 2015.Gecse et al.: therapeutic levels and ADAs
• Mean trough levels lower in UC patients
• Difference between CD and UC patients was significant at Week 6 ( pCohorte nationale prospective: Groupe Hongrois d’étude sur les MII
Positivité cumulative d’anticorps anti-médicament
Données de
base Sem. 14 Sem. 30
MII 20/229 37/192 40/143
(8.7%) (19.3%) (28.0%)
Sans exposition antérieure à un 7/182 25/155 28/116
anti-TNF (3.8%) (16.1%) (24.1%)
Avec exposition antérieure à un 13/47 12/37 12/27
anti-TNF (27.7%) (32.4%) (44.4%)
Maladie de Crohn 13/142 19/112 21/82
(9.2%) (17.0%) (25.6%)
Sans exposition antérieure à un 5/110 12/89 14/67
anti-TNF (4.5%) (13.5%) (20.9%)
Avec exposition antérieure à un 8/32 7/23 7/15
anti-TNF (25.0%) (30.4%) (46.7%)
Colite ulcéreuse 7/87 18/80 19/61
(8.0%) (22.5%) (31.1%)
Sans exposition antérieure à un 2/72 13/66 14/49
anti-TNF (2.8%) (19.7%) (28.6%)
Avec exposition antérieure à un 5/15 5/14 5/12
anti-TNF (33.3%) (32.4%) (41.7%)
• 291 patients consécutifs atteints d’une MII (184 pts de CD et 107 pts UC) ont été inclus dans
la cohorte
• 24,5% des patients CD et 14% des patients UC avaient reçu un traitement antérieur par anti-TNF
Lovasz B. et coll., ECCO 2016. DOP033 38Interchangeabilité, substitution et remplacement (« switching »)
Interchangeabilité – Décision relevant des autorités sanitaires ou
réglementaires
– Norme essentiellement étasunienne : La FDA peut déterminer que le produit de
référence et le PBU sont interchangeables si1 :
• Ce dernier produit les mêmes résultats cliniques chez n’importe quel patient;
• Des passages répétés de l’un à l’autre ne comportent pas de plus grand risque
que l’emploi continu du produit de référence sur les plans de l’innocuité et de
l’efficacité
• P. ex. : Plaquenil® hydroxychloroquine
Substitution – Acte du pharmacien
• Le pharmacien remplace le produit
prescrit par un produit équivalent
• Si le médecin prescripteur ne participe pas
à la décision, on dit de la substitution
qu’elle est « automatique » ou
« involontaire ».
• P. ex. : Pantoloc® Prevacid®
1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702;. 2.European Commission: 39
What you need to know about biosimilar medicinal products . Consensus Information Paper 2013.Interchangeabilité : Les préoccupations de
Santé Canada reposent sur des éléments scientifiques
1. Propriétés pharmaceutiques : Les substances médicamenteuses du produit
biologique similaire et du médicament de référence ne sont pas identiques.
2. Pharmacocinétique/pharmacodynamique : Le produit biologique similaire n’est
pas « bioéquivalent » au produit de référence.
3. Innocuité : En raison de la complexité et du profil d’impuretés des agents
biologiques, l’interchangeabilité automatique des produits biologiques ou des
produits biologiques similaires pourrait avoir diverses conséquences cliniques.
4. Immunogénicité : L’alternance répétée entre un produit biologique similaire et le
produit de référence pourrait augmenter l’immunogénicité, ce qui pourrait causer
des effets négatifs.
5. Usage clinique : Un produit biologique similaire peut ne pas recevoir l’autorisation
pour tous les usages ou indications.
6. Pharmacovigilance : Les données utilisées pour démontrer la « similarité » ne sont
valides qu’au moment de l’autorisation de commercialisation en raison de
changements significatifs potentiels après la commercialisation et de la « dérive de
fabrication ».
40
Scott et al. J Clin Pharmacol 2015;55:S123.FDA releases draft biosimilar labeling guidance • FDA says that to meet the standard for interchangeability, an applicant must provide sufficient information to demonstrate biosimilarity and also to demonstrate that the biological product can be expected to produce the same clinical result as the reference product in any given patient and, if the biological product is administered more than once to an individual, the risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between the use of the biological product and the reference product is not greater than the risk of using the reference product without such alternation or switch. • Interchangeable products may be substituted for the reference product without the intervention of the prescribing health care provider. The BPCI Act describes an interchangeable product as a product that may be substituted for the reference product without the intervention of the healthcare provider who prescribed the reference product. • FDA expects that a biosimilar product will be specifically prescribed by the healthcare provider and cannot be substituted for a reference product at the pharmacy level
Absence de consensus international sur la substitution
et l’interchangeabilité1–10
Les décisions relatives à la substitution et
l’interchangeabilité sont prises par divers paliers de
gouvernement dans le monde1–10
Références dans les notes du présentateur 42Les répercussions de la substitution pour des raisons non
médicales sur la santé des patients pour tous les anti-TNF
• Patients ≥ 18 ans traités par un anti-TNF pour un trouble Visites au cabinet du médecin ou à la
auto-immun clinique pendant le suivi
15
• Déterminés rétrospectivement dans la base de données 13.0* Suivi 30 jours
Nombre de visites au cabinet
du médecin ou à la clinique
de dossiers médicaux électroniques Humedica (de 2007 Suivi 90 jours
à 2013) 10 Suivi 1 an
par patient
• Deux groupes de patients 5,8
– Groupe dont l’ordonnance a été substituée 5 3.1*
pour des raisons non médicales : 1.1*
0,5
1,5
• État stable pendant la période initiale de 90 jours 0
• Substitution du traitement anti-TNF en raison du SNM* Témoins
prix ou des assurances *Substitution pour des raisons non médicales
– Groupe témoin : Modification du traitement en raison d’effets
• Associé au groupe dont l’ordonnance a été indésirables ou d’un manque d’efficacité
substituée pour des raisons non médicales quant 75
pendant le suivi
aux caractéristiques clés: (type de maladie et 63*
Suivi 30 jours
stabilité de l’état du patient, traitement anti-TNF % de patients
Suivi 90 jours
initial, sexe et âge) 50 Suivi 1 an
36*
• Aucun changement de médicament en raison du
prix 25 16**
20
• * p < 0,001 pour le groupe dont l’ordonnance a été substituée pour des raisons 9
non médicales vs le groupe témoin, d’après le test du chi carré et le modèle 4
de régression à variables multiples;
** p < 0,001 pour le groupe dont l’ordonnance a été substituée 0
pour des raisons non médicales vs le groupe témoin, d’après le test du chi carré et
p < 0,01 d’après le modèle de régression à variables multiples.
SNM* Témoins
*Substitution pour des raisons non médicales
Rubin et al. ECCO 2015, Barcelona, P354; Source des données : base de données des dossiers médicaux électroniques Humedica (de 2007 à 2013) 43
Étude conçue et commanditée par AbbVie.Principaux facteurs à prendre en compte, en matière
d’interchangeabilité et de substitution
À travers le monde, les décisions en matière d’interchangeabilité sont prises par
divers paliers de gouvernement1–10.
Une étude portant sur une seule transition (« switch ») dans un seul groupe
(étude « de transition ») ne permet pas de bien évaluer
l’interchangeabilité11.
Des essais cliniques bien conçus (« études d’interchangeabilité »)
s’imposent afin de bien examiner les éventuelles répercussions cliniques
d’un changement (« switch ») de médicament biologique11,12.
À défaut d’une pharmacovigilance adéquate, une substitution automatique peut
compromettre la visibilité du traitement prescrit11.
Références dans les notes du présentateur 44Résumé
• Données disponibles sur la substitution sont limitées.
– 6 cohortes (3 de patients atteints de maladies rhumatismales et 3 de patients
atteints de MII) qui ont fait l’objet d’un seul changement de traitement (passage
de REMICADE® à REMSIMA™/INFLECTRA™).
– Les résultats sont contradictoires; ils portent sur un échantillon de petite taille,
dans une étude non randomisée avec une méthodologie ouverte et ne tiennent
pas compte de l’immunogénicité.
• Il est nécessaire de mener des essais contrôlés de grande envergure afin de
confirmer les répercussions du changement de traitement par un anti-TNF
chez les patients dont la maladie est stable.
• L’interchangeabilité est encore inconnue.
– Combien de substitutions est-il nécessaire d’effectuer pour établir
l’interchangeabilité?
– Quels sont les résultats cliniques requis pour établir avec succès
l’interchangeabilité d’un traitement?
– Est-ce que les multiples PBU d’un même médicament novateur sont
interchangeables avec ce produit novateur, avec d’autres PBU ou avec les deux?
• À ce jour, l’interchangeabilité entre INFLECTRA™ et REMICADE® n’a pas
été établie.
45Substitution pour des raisons non médicales,
pharmacovigilance et prise en charge des patients
• La surveillance post-commercialisation des nouveaux produits biologiques et des
produits biologiques complexes émergents est d’une importance capitale 1
• La substitution pour des raisons non-médicales peut accroître le risque d'attribuer
des effets indésirables au mauvais produit, surtout si ces effets sont d’apparition
tardive
– Certains effets indésirables, notamment ceux liés à l’immunogénicité, peuvent
apparaître après plusieurs mois2
• Dans bien des cas, la situation peut être problématique1 :
– Le médecin confronté à l’effet indésirable n’est pas nécessairement celui qui a
prescrit le produit biologique
– L’emballage a peut-être été jeté
– Les patients déclarent souvent les effets indésirables de façon inexacte ou
incomplète
• Pour éviter d'attribuer des effets indésirables au mauvais produit, le médecin et le
patient doivent connaître le mieux possible le médicament qui a été prescrit1
1. Vermeer NS et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:63-72; 2. Casadevall N et al. New Engl J Med 2002;346:469-75 47Exigences de Santé Canada quant à la planification de la
gestion des risques et à la pharmacovigilance
• La pharmacovigilance après l’approbation devrait
comprendre :
– Innocuité dans les indications approuvées pour le biosimilaire
en fonction de l’extrapolation du médicament novateur, mais
pas directement étudiées dans le cadre du programme de
développement clinique du biosimilaire
– Effets indésirables rares et graves prédits pour le médicament
novateur ainsi que détection des nouveaux signaux relatifs à
l’innocuité
– Activités pour obtenir des données supplémentaires sur
l’immunogénicité
– Réactions indésirables au médicament et rapports
périodiques de mise à jour sur l’innocuité
Direction générale des produits de santé et des aliments, Santé Canada, 2010. Lignes directrices à l’intention des
48
promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques
ultérieurs (PBU). En ligne à l’adresse : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-
pbu/seb-pbu_2010-fra.php.Programmes de soutien au patients:
Services offerts aux professionnels de la santé et aux patients
• À l’instauration du traitement • Communication
– Gestion du remboursement, le – Point d’accès unique pour les
lien avec les assureurs et aide aux professionnels de la santé
tâches administratives – Programmes adaptés aux
– Assurance que le coût n’est pas un besoins du professionnel de la
obstacle au traitement santé et du patient
– Aide à la programmation et à
l’administration des traitements
• Traitement en cours • Soutien relatif à la maladie
– Mise à jour des – Vie avec une maladie chronique
commandes médicales – Prise en charge des
– Surveillance des effets comorbidités
indésirables – Programmes d’exercices, régime
– Suivi des contre-indications au alimentaire et nutrition
traitement biologique – Partenariats avec les
– Services de pharmacie associations de patients
50Étude NURTURE: Impact de la participation des
patients dans un programme de support aux patients
Étude: NURTURE – Répercussions sur les frais médicaux
Coûts médicaux
Plan de l’étude: Analyse(12 mois)
longitudinale portant sur Coûts médicaux associés à la maladie
2386 adultes atteints p=0.003
d’une maladie inflammatoire
$12 000
$25 000
Coûts médicaux associés à la maladie
PSP (N=1199)
et traités par HUMIRA de 2008 à 2014 p=0.045
$5,357 $23 679 non-PSP (N=1187)
23% inférieur $10 000
$20 000 $2,201 $10 202
Coûts médicaux
Méthode: Comparaison des frais médicaux chez les 22% inférieur
$18 322 $8 000
membres
$15 000 d’un programme de soutien aux patients (PSP; $8 001
n=1199) vs les non-membres (non-PSP; n=1187)
$6 000
$10 000
$4 000
Résultats: Réduction de 23 % des frais
$5 000 $2 000
médicaux sur 12 mois chez les membres
d’un programme de soutien aux patients vs
$0 $0
les non-membres (18 322 $ vs 23 679 $,
p =Excluant
0,003) les médicaments de l'étude Comprend les coûts des réclamations médicales associés à
un diagnostic correspondant à une indication de la maladie
auto-immune, à l'exclusion des médicaments de l'étude
Rubin DT, et al. Impact of AbbVie’s patient support program on resource costs in Crohn’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, & ankylosing
spondylitis. Affiche présentée lors de la 27e réunion annuelle de l’AMCP, 7 au 10 avril 2015, San Diego, Californie.
51Conclusion
• Biosimilaires ≠ génériques; ils ne sont pas identiques1
• L’immunogénicité est imprévisible et dépend de multiples facteurs2,3
• L’évaluation d’un médicament biosimilaire doit s’appuyer sur1,4,5
– une analyse approfondie du ratio risques : bénéfices; ÉCONOMIES?
– des programmes robustes de gestion de risques post-commercialisation
• Il est essentiel de suivre la trace de tous les médicaments ou
traitements biologiques6–8
• Les médecins et pharmaciens doivent surveiller de près les variations
d’efficacité ou les effets secondaires inexpliqués d’un médicament1,4,5
• L’interchangeabilité n’a pas été bien évaluée jusqu’à présent;
immunogénicité semble augmentée chez les patients pré-exposés à
l’innovateur9-10
• PSPs sont essentiels pour les patients et leurs médecins; changer
d’anti-TNFα non-médicalement pourrait engendrer des coûts
supplémentaires
Références dans les notes du présentateur 52Vous pouvez aussi lire
