Prise en Charge des Tumeurs Neuroendocrines Carcinoides - Patricia NICCOLI Oncologie Médicale - Oncolie

Prise en Charge des Tumeurs
         Neuroendocrines Carcinoides

                      Patricia NICCOLI
                     Oncologie Médicale
        CHU Timone et Institut Paoli-Calmettes, Marseille
           Centre Coordonnateur National RENATEN

2e Séminaire Interrégional de Cancérologie Thoracique, Besancon

Histologie - Classification WHO 2004
Architecture Typique des TNE
Vascularisation Stroma ++
Caractéristiques Immunohistochimiques des TNE
Chromogranine A +, Synaptophysine +, CD56, NCAM +
IHC anti-sérotonine

  Carcinoide Typique : 2%             Carcinoide Atypique : 0.2%
  30% TNE Carcinoides
  Mitoses < 2      /10 HPF            Mitoses >2-10   / 10 HPF
  Pas de Nécrose                      et/ou Nécrose
  KI67 :

Carcinoide Typique              Carcinoide Atypique

            40-49                                50-59
   Adolescent, Adulte Jeune

             1M/1F                              2M/1F

     Pas association Tabac          Association Tabac 50%

N+ Locorégional : 10-15%       N+ Locorégional : 40-50%

M+ (os, foie) :   3-5%         M+ (os, foie) :            15-20%

Survie 5 ans : 80-87%          Survie 5 ans : 56-65%

                              Bagheri et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg ,2011

TNE carcinoides Typiques et Atypiques : pronostic

Tumeurs Neuro-endocrines Carcinoides

 Cancers Rares : 0,2/100 000

 Réseau RENATEN : 17 Centres Experts /RCP Régionales de
  Recours
                   RCP Nationale

Caractéristiques Histologiques, Sécrétoires, Fonctionnelles,
Génétiques, Thérapeutiques Communes avec les TNE bien
Différenciées Digestives

Prise en Charge Transversale des TNE

Phénotype Sécrétoire Hormonal TNE
• Asymptomatique : 25%
• Symptômes Obstruction Bronchique…

• Syndrome Carcinoide : 5-10% (M+ Hépatiques)

Flush : Diffus, Erythémateux, Prolongé + Larmoiement++
Flush Facial Permanent + Télangiectasies + Atteinte Conjonctivale

Diarrhée : Motrice Permanente ou Intermittente, impérieuse

Complications : Crise Carcinoide, Dénutrition
                Cœur Carcinoide

Syndromes Paranéoplasiques ≈ 2% Cushing++

Marqueurs Tumoraux des TNE-Carcinoides
• Chromogranine A
           Sensibilité :       50%            Stade Localisé
                               60-100%        Stade M+
Vol. Tumoral Important
Tumeur Secretante
Marqueur de Suivi des TED
                               Attention aux Faux + (IPP..)

• 5HIAA Urinaires/créatininurie : Spécifique Carcinoides
Conditions de Prélèvement, Régime++

• Sérotonine Sanguine : NON car Faux +

•NSE : TNE peu différenciées

TNE Carcinoide et Syndrome de Prédisposition

• TNE Carcinoides : 2-5% NEM1

• A détecter
                Calcium-PTH
                Analyse gène NEM1
(Phénotype Evocateur , Contexte familial..)

• Familles de TNE Carcinoide Pulmonaire Isolée

Expression de Récepteurs à la Somatostatine
          Imagerie Fonctionnelle des TNE-carcinoides

•   Octréoscan (SRS)            TNE bien différenciées (TC+)
•   Sensibilité : 80-96% Primitif / 55-68% M+
•   Spécificité : 76%
•   30%  10 mm

• TEP F-DOPA : Sensibilité : 98-100%
• Nbr Sites + > SRS
• Corrélation avec 5HIAA

• Ga 68 DOTA PET : Non Disponible en routine

TEP FDG
Fact. Pronostique si Fixation ++ : Dédifférentiation Tumorale
AC > TC
                     Imagerie Fonctionnelle et TNE
• Bilan d’Extension
• Non Validé en Imagerie de Suivi

• Pas Indispensable si Multi-Métastatique en Imagerie Conventionnelle

• Intérêt si TNE Localisée ou Pauci-Métastatique :
                               Chirurgie R0 / TRT Locorégionaux
• Obligatoire en Bilan Pré-Greffe (M+ Hépatique)

• Apport Pronostique : SMS versus TEP FDG : Différenciation Tumorale
et Pente Evolutive         Warstki et al, Clin Nucl Med, 2004; Ambrosini Nucl Med Commun, 2009
                                      Kayani tumors. J Nucl Med, 2009; Jindal T et al J Int Med, 2010

Traitements des TNE Carcinoides

• Surveillance Pente Evolutive++
Tumeurs non secrétantes, faible masse tumorale, PS +….

• Pas de Standard de TRT Spécifiques aux Carcinoides Pulmonaires
• TRT Basés sur les TED

• Référentiels : NCCD, GTE/RENATEN, ENETS, NANETS

• Peu d’Essais Cliniques : Multicentriques, Internationaux
Souvent Non Spécifiques Carcinoides Pulmonaires

Chirurgie
 TNE Localisée et/ou Pauci-Métastatique :
  .                         Chirurgie Carcinologique + Curage gg
  n= 126 (EATS)
         Survie 5 ans : TC : 90%
                        AC : 70%     50% à 10 ans

  Registre Norvégien : TC : 96%
                       AC : 79%      Filosso et al, Eur J Cardio-Thoracic Surg 2015
                                     Naalsund et al, Eur J Cardio-Thoracic Surg 2011

 TNE Métastatique : Chirurgie de Cytoréduction : Syndrome
Sécrétoire non maîtrisé

                     Contrôle Sécrétoire : 80%
                     Contrôle Tumoral : 30 à 80% RO

Chirurgie
 Transplantation Hépatique
Patients Très Sélectionnés : jeune âge, tumeur primitive éradiquée,
absence de métastases extra-hépatiques, long passé évolutif

                   TRT Locorégionaux
Y Compris en Situation Multi-métastatique
Lésion(s) Evolutive(s) ou Symptomatique(s)
 • Embolisation et Chimioembolisation Hépatique
 • Radioembolisation Hépatique

 •Radiofréquence : Hépatique, Pulmonaire, Osseuse, GG

 • Cryothérapie, Radiothérapie

Biothérapies : Analogues de la Somatostatine
Plus de 80% des TNE expriment SSTR
o Octréotide LP à 10, 20, 30 mg : IM mensuelle.
o Lanréotide LP à 60, 90, 120 mg : sous-cutanée profonde mensuelle.
o Octréotide SC ou SE : TRT Crise Carcinoide

  A visée Anti Sécrétoire : Syndrome Carcinoide

            Contrôle Symptomatique : 65-75%
            Réponse Biologique : 50-60%

  A Visée Anti Tumorale (Contrôle Tumoral)

A Visée de Contrôle Tumoral
• Modèle des TNE Digestives : Etudes PROMID : Octréotide LP 30
                                              CLARINET : Somatuline LP 120
Versus placebo
Patients progressifs (CLARINET) ou non (PROMID) à l’inclusion

• TNE Carcinoides Pulmonaires

Cases Reports, Petites Séries
Peu de Patients dans des Etudes TNE

n= 22    TC : 90%           AC : 10%

SD 54.5%            PD 45.5% avec délai de 16 mois

Correlation inverse : Grade Fixation Scintigraphie aux Analogues et Délai a
Progression (p : 0.05)
                                                 Karra et al, ENETS 3015

Etude PROMID

 • Délai médian jusqu’à progression : 14.3 mois
   VS 6 mois ss Placebo

Baisse de 67% du Risque de progression :   Intestin Moyen, KI

Etude CLARINET

Diminution de 53% du risque de progression ou DC
                              Caplin et al, N Engl J Med 2014;371:224-33

A Visée de Contrôle Tumoral
• Modèle des TNE Digestives : Etudes PROMID : Octréotide LP 30
                                              CLARINET : Somatuline LP 120
Versus placebo
Patients progressifs (CLARINET) ou non (PROMID) à l’inclusion

• TNE Carcinoides Pulmonaires

Cases Reports, Petites Séries
Peu de Patients dans des Etudes TNE

n= 22    TC : 90%           AC : 10%

SD 54.5%            PD 45.5% avec délai de 16 mois

Correlation inverse : Grade Fixation Scintigraphie aux Analogues et Délai a
Progression (p : 0.05)
                                                 Karra et al, ENETS 3015

Radiothérapie Métabolique
177Lu-DOTATATE  :
CR : 2% PR : 28% SD : 51%
PFS 42 mois                    Réponse : 12-24 mois

SD : 35%       PR >50% : 28%         PR 25-50% : 19%
9 (7%) TC : 4 AC : 5
PR : 6 SD : 2
                                        ENETS 2015
TTP : 31 mois
                                        Horsch et al, Oncol Res Treat 2014

• Eligibilité: SRS Grade 3-4
• Maladie Progressive, Non Contrôle Symptomatique
• Pas de Séries Spécifiques TNE Pulmonaires
• Disponible en France depuis Fin 2015 en ATU

TRT Systémiques des TNE

Pas de Grandes Séries, Case Reports
Lignes de TRT basées sur les TNE Digestives

5FU/STZ                   30-35% Réponses
5FU/DTCI
GEMOX, FOLFOX
TMZ , TEMCAP
CDDP-VP16 : Thymus…..TNE Peu Différenciées
INTERFERON
BEVACIZUMAB : RR : 18%

SUTENT : Phase 3 : PR : 9% SD : 63%           Yao et al, J CO 2011
                                              Raymond et al, JCO 2011
EVEROLIMUS : Phase 3 : PR : 9.8% SD : 68%

Progression-Free Survival
                             1.0                                    Median PFS
                                                        Sunitinib   11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)
                                                        Placebo     5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)
    Proportion of patients

                             0.8
                                                                    HR=0.418 (95% CI 0.263, 0.662)
                                                                    P=0.0001
                             0.6

                             0.4

                             0.2

                              0
                                   0        5      10         15                    20               25
                                                   Time (months)
Number at risk
Sunitinib                          86       39     19                4               0               0
Placebo                            85       28      7                2               1               0

Chimiothérapie des TNE Carcinoide Pulmonaires
TEMOZOLOMIDE :
n= 26
PR : 15%           SD : 53%                   Statut MGMT ?
13/36 patients     TC: 10 AC : 3
PR : 31%           SD : 31%
                                    Ekeblad et al, Cancer Res, 2007
                                    Koumaraianou et al, Neuroendocrinology 2015
                                    Chong et al, Lung Cancer 2014
TEMOZOLOMIDE
TEMOZOLOMIDE/CAPECITABINE
German Registre
n= 66 13 TEM          53 TEM/CAP
TNE br-pulm : 9
                      PR: 24%      SD 69%
OS : 43 mois
TTP : 6 mois (5 mois pour Br-pulm)                   Maasberg et al, ENETS 3015

GEMOX
FOLFOX

n= 44 Patients Progressifs

PR: 17%               SD 69%
PFS : 14 mois
OS : 35 mois

Pas de Difference entre les deux Protocoles

TC et PS 0-1 facteurs + /PFS en multivariée

Bénéfice Clinique +
                                              Walter et al, ENETS 3015
                                              Faure et al, en cours

Thérapies Ciblées des TNE Carcinoide Pulmonaires

EVEROLIMUS :
n= 35

TC : 63%       AC : 37%
SD 94%
PFS : 10.6 mois       OS : 30.8 mois

Sous Groupe Radiant
N=44
PFS : 13.6 mois VS 5.6 months (NS)

                                       Yao et al, J Clin Oncol 2008
                                       Kulke et al, J Clin Oncol 2008
                                       Gianoncelli et al, ENETS 2015
                                       Fazio et al, Chest 2013

Tumeurs NeuroEndocrines Carcinoides
• Rares

• Diagnostic Histo-Pronostique Difficile
• Hétérogéneité et Profils Evolutifs Variables (TC vs AC)
• Importance de la Relecture et du Grading
                                                 (Réseau TENpath)

• Nécessité de Prise en Charge Multidisciplinaire :
RCP de Recours RENATEN
               renaten.org
               renaten@ap-hm.fr

• Développement des Protocoles et Essais Cliniques