Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon

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Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
Problèmes hépatiques inhabituels
     chez la femme enceinte

         Jacques R. Bernuau

           Hôpital Beaujon
               Clichy
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
Problèmes hépatiques inhabituels chez la
               femme enceinte

• Tests hépatiques de routine et créatininémie
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
Tests hépatiques de routine
           et …. créatininémie
                  valeur prédictive positive

• transaminases   lésions du foie
• gamma-GT        surtout hépatopathies
                   chroniques et aiguës
                    non gravidiques
• phosphatases    nulle
    alcalines
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
* nale < 120 U/L
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
risque de
           cholestase gravidique ??
           ou de HELLP ???

* nale < 120 U/L
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isolée de la PAL* sérique

         . totale       1 722 U/L
         . placentaire ( 1 & 2 )
                   1 120 U/L
         GROSSESSE
            NORMALE
         Delluc et al,
         Rheumatology, 2008

* nale < 120 U/L
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
Tests hépatiques de routine
           et …. créatininémie
                  valeur prédictive positive

• transaminases   lésions du foie
• gamma-GT        surtout hépatopathies
                   chroniques et aiguës
                    non gravidiques
• phosphatases    nulle
    alcalines
• créatininémie     < 75 – 80 µmol / L
                       (dès la 15 SA)
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
Problèmes hépatiques inhabituels chez la
               femme enceinte

• Tests hépatiques de routine et créatininémie
• Préoccupations de prévention +++++
Problèmes hépatiques inhabituels chez la femme enceinte - Jacques R. Bernuau Hôpital Beaujon
Prévention et diagnostic précoce des maladies
 hépatiques de la mère, et de certaines maladies de
     l’enfant, avant et pendant la grossesse

• prévention et diagnostic précoce chez la mère
  . alcoolisation (grossesse ET allaitement)
  . pré-éclampsie
  . hépatotoxicité médicamenteuse sévère
  . vaccinations mère (VHA) et nouveau-né (VHB) *
• diagnostic précoce chez la mère
  . maladies hépatiques aiguës curables
          (toutes causes)
    * habituellement, séro-vaccination contre VHB
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Séro-vaccination contre VHB :
           circonstances particulières

1. si mère NON IMMUNE contre VHB, séro-vaccination
   MATERNELLE et du NOUVEAU-NE                 si

   . chez le PÈRE, hépatite aiguë B récente durant la
      grossesse, ou portage chronique B (très rarement établi)

   . ou   transfusion maternelle massive
          après HÉMORRAGIE de la délivrance

2. si mère IMMUNE contre VHB : l’idéal , pas de souci
Problèmes hépatiques inhabituels chez la
               femme enceinte

• Tests hépatiques de routine et créatininémie
• Préoccupations de prévention +++++
• Hépatopathies gravidiques
Où est-elle ?

                                . douleurs abdominales hautes
*                               . β-HCG
                                . utérus vide *
                                              ?

    grossesse normale, à 7 SA
Grossesse hépatique !

                                . douleurs abdominales hautes
*                               . β-HCG
                                . utérus vide *
                                . « tumeur » hépatique !

                                  . imagerie :
                                     grossesse « hépatique » **
                                  . risque hémorragique
                                  . interruption rapide
                                     (méthotrexate, ou chirurgie)

    grossesse normale, à 7 SA          ** Delabrousse et al, 1999
Hépatopathies gravidiques 1a :
        hyperemesis gravidarum

                       survie maternofoetale 100%
        hyperemesis
        gravidarum

0   4     8   12      16   20   24 28 32 36 40
                                 semaines d’aménorrhée
Hépatopathies gravidiques 1a :
        hyperemesis gravidarum

                        particularités
              • transa > 25 N               possible
              • amaigrissement > 5 kg       possible
              • traitement: arrêt alimentation orale,
                       perfusions IV, vitamines B ,
                      anti-émétiques (si nécessaire)

                        survie maternofoetale 100%
        hyperemesis
        gravidarum

0   4     8     12    16   20    24 28 32 36 40
                                  semaines d’aménorrhée
Hépatopathies gravidiques 1a :
                 hyperemesis gravidarum et …

• GI, PI
• CHLORPROMAZINE XV gttes x 2 / j, 27 jrs
• J 26 , ICTERE
• J 31 , PRURIT (J 40 , éosino 700 / mm3)
• J 41 , bili totale 316 µmol/L, ac. bil. 292 µmol/L
• J 42 , URSO 14 mg/kg/j            terme
• 38 SA, accouchement voie basse
• 3 MOIS post-partum, HISTO HEPATIQUE
• URSO : arrêt 52 j pp, puis 20 mg/kg, 10 mois

                 hyperemesis
                 gravidarum

       0     4     8     12    16    20    24 28 32 36 40
                                            semaines d’aménorrhée
Hépatopathies gravidiques 1a :
       hyperemesis gravidarum et … cholestase
    URSO 3 MOIS APRES             URSO 11 JOURS APRES
    le début du prurit            le début du prurit

                                       canal biliaire

       severe ductopenia
    Moradpour, Hepatology 1994
                                      PBH 8 MOIS APRES
            hyperemesis                 le début du prurit
            gravidarum

0       4     8     12    16     20    24 28 32 36 40
                                        semaines d’aménorrhée
Hépatopathies gravidiques 1a :
          hyperemesis gravidarum et …

G2 P2, 29 SA ( ! ! )
amaigrissement de 9 kg

          hyperemesis
          gravidarum

 0    4     8   12      16   20   24 28 32 36 40
                                   semaines d’aménorrhée
Hépatopathies gravidiques 1a :
      hyperemesis gravidarum et … NON !!

G2 P2, à 29 SA ,
amaigrissement de 9 kg

          hyperemesis
          gravidarum

 0    4     8   12      16   20   24 28 32 36 40
                                   semaines d’aménorrhée
Hépatopathies gravidiques 1b :
        cholestase gravidique

                           survie maternelle 100%
                       cholestase gravidique
        hyperemesis
        gravidarum

0   4     8   12      16   20   24 28 32 36 40
                                 semaines d’aménorrhée
Cholestase gravidique I

• mutations des transporteurs   ? 15-20 %
    biliaires
X?
                     PHOSPHOLIPIDES
FIC1 (ABC8B1)         MDR3 (ABCB4)

                     BSEP (ABCB11)

           A. BILIAIRES
ICP                 ICP
      FIC1
              MDR3

             BSEP
                ICP
ICP                 ICP
           FIC1
                   MDR3
                         PROGESTERONE
                  BSEP

ESTROGENES
                     ICP
Cholestases gravidiques II

• mutations des transporteurs           ? 15-20 %
  biliaires (voir Y. Bacq, en 2009-2010)
• taux de récidive                       0 à 100 %
• hépatopathie organique                      ? %
      (dont mutations MDR3)
Lésions hépatiques
  chez une femme
   porteuse d’une
  mutation MRD3
  et ayant eu une
cholestase gravidique
Cholestases gravidiques III

• mutations des transporteurs           ? 15-20 %
  biliaires (voir Y. Bacq, en 2009-2010)
• taux de récidive                       0 à 100 %
• hépatopathie organique                      ? %
      (dont mutations MDR3)
• cofacteurs évitables                        ? %
• prévention par « l’urso hyper-précoce »
Cholestase gravidique récidivante I

GI PI       GII PII

 mort fœtale in utero à 31 SA après 2 mois de prurit
Cholestase gravidique récidivante II

rencontre d’un « mec »
hépatologue (2007)

GI PI       GII PII

 mort fœtale in utero à 31 SA après 2 mois de prurit
Cholestase gravidique récidivante III

rencontre d’un « mec »             24 SA : pas de prurit
hépatologue

GIII PIII      GIII P III + urso

                 12 SA, urso 12-15 mg/kg/j

GI PI        GII PII

  mort fœtale in utero à 31 SA après 2 mois de prurit
Cholestase gravidique récidivante IV

    MDR3                           24 SA : pas de prurit

GIII PIII      GIII P III + urso

            12 SA, urso 12-15 mg/kg/j

GI PI        GII PII

  mort fœtale in utero à 31 SA après 2 mois de prurit
Cholestase gravidique récidivante V

    MDR3                           24 SA : pas de prurit

GIII PIII      GIII P III + urso         D Dhumeaux,
                                             2008

            13 SA, urso 12-15 mg/kg/j

GI PI        GII PII

  mort fœtale in utero à 31 SA après 2 mois de prurit
Hépatopathies gravidiques 1c :
        pré-éclampsie - éclampsie

                                 survie maternelle 50-98%
                                   pré-E           pré-E   pré-E

                           cholestase gravidique
        hyperemesis
        gravidarum

0   4     8   12      16    20    24 28 32 36 40
                                   semaines d’aménorrhée
Pré-éclampsie - Eclampsie I

•   prévention (dans une minorité de cas)
•   définition : HTA + protéinurie > 0,3 g/j
•   diagnostic précoce
•   taux de récidive                    0 à 100 %
Syndrome HELLP * **

H emolysis
E levated L iver enzymes
L ow P latelet count
*   Pritchard, N Engl J Med, 1954
** Weinstein, Am J Obstet Gynecol, 1982
Pré-éclampsie : difficultés diagnostiques

•   début très précoce (< 25 SA)                   5%
•   début (clinique) POST-PARTUM                  20 %
•   absence d’HTA (plusieurs jours)               20 %
•   absence de protéinurie (plusieurs jours)       20 %

• syndrome HELLP incomplet                    15 -20 %
• plaquettes > 130 000 / mm3                    20 %
• absence d’hémolyse détectée             10 - 100 %
•   isolée des transaminases               possible

• début hyperaigu (qq heures)                  possible
Prééclampsie : conséquences artérielles

                    vasospasm

réaction              dysfonction                  hyper-
immune                endothéliale                 tonie

                     thrombose
     *    * Sibai,
        Sibai,     Dekker,
               Dekker,     Kupferminc.
                       Kupferminc.     Lancet
                                   Lancet ,    , 2005
                                            2005
 Sibai, Dekker, Kupferminc. Lancet , 2005
Foie toxémique :
      lésions macroscopiques

•   infarctus

•   hématomes intra-hépatiques
      non rompus

•   rupture capsulaire spontanée
Infarctus
hépatique droit

recherche d’une
    maladie
 thrombosante
. transfusions (sang
RUPTURE CAPSULAIRE      total)
compliquant             éviter le surdébit
un hématome hépatique     transfusionnel +++
sous-capsulaire III     . transfert urgent en
                           hépatologie
                           médico-chirurgicale
                        . imagerie hépatique
                          écho-doppler     oui
                          TDM en urgence ???
                        . protection rénale
                          (pas d’iode)
                        . rechercher
                        l’hémostase
                         hépatique spontanée
                        +++
RUPTURE CAPSULAIRE      Hémostase hépatique
compliquant
                        . diagnostic clinique de
un hématome hépatique   cessation ou poursuite
sous-capsulaire IV      de l’hémorragie active
                        . hémostase spontanée
                        . hémostase invasive :
                         embolisation artérielle,
                         packing hépatique
                          (l’hépatectomie
                        aggrave le pronostic)
                        . transplantation
                        hépatique en urgence
                        (25-30 cas publiés)
Rupture capsulaire du foie :
           Hôpital Beaujon (1994 - 2005) *

•   7 malades (6 multipares), syndrome HELLP, 7
•   césarienne , 7 ; enfants vivants , 5
•   diagnostic post-partum , 5 / 7
•   laparotomie précoce , 1 / 7 (décès à 4 semaines)
•   traitement conservateur (PA moyenne, 80 mm Hg)
    et non invasif (scanner précoce, 1 / 6 ; artério +
    embolisation, 2 / 6 ) , 6 / 6 ; survie 6 / 6

    *   Bernuau , Belghiti et al. Hepatology 2002
Hépatopathies gravidiques 1d :
    stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG)

                                    survie maternelle 0-100%
                                             SHAG

                                     pré-E            pré-E   pré-E

                              cholestase gravidique
           hyperemesis
           gravidarum

0      4    8    12      16    20    24 28 32 36 40
                                      semaines d’aménorrhée
SHAG typique
SHAG : Coloration par le rouge Soudan
Stéatose hépatique aiguë gravidique I

• prévalence                UK          1. 10 5
                            Beaujon * 1. 10 3
• mortalité depuis 20 ans                0
• taux de récidive                  infinitésimal
SHAG
stéatose microvésiculaire

altération de la β-oxydation des
            acides gras
Fonctions de la mitochondrie

• production de l’ATP (énergie)
• β-oxydation des acides gras:
  découpage et réduction de la chaîne
  latérale des AG activés (acyl CoA) en
  acétyl CoA (cycle de Krebs ou
  production de corps cétoniques).
Oxydation mitochondriale des acides gras : déficit en PTF
  (tri-enzymatique) ou en LCHAD (mono-enzymatique)

              acétyl-CoA           acyl-CoA          acyl-CoA
                                  raccourci                            FAD
  3-kétoacyl-CoA
                                    acyl-CoA dehydrogenase
      thiolase
                                                                      FADH2
        CoA
          3-kétoacyl-CoA                                 2.3-enoyl-CoA
                                              déficit en PTF
                     déficit en LCHAD
  NADH + H+
                              3-hydroxyacyl-CoA                       H2O
 3-hydroxyacyl-CoA
  déhydrogénases      NAD +                     enoyl-CoA hydratase
     LCHAD ,
  SCHAD , MCHAD
                              Ibdah. Moecular Genetics and Metabolism 2000
SHAG : épidémiologie

 associations rares *

. tétracyclines IV
. exposition au toluène
. consommation anarchique de paracétamol **
. consommation d’aspirine **
. anti-rétroviraux

* ou rarement recherchées ** observées à Beaujon et Lille
Stéatose hépatique aiguë gravidique II

• prévalence                UK          1. 10 5
                            Beaujon * 1. 10 3
• mortalité depuis 20 ans                0
• taux de récidive                  infinitésimal

• traitement : interruption de la     quand ?
      de la grossesse
• psychose du post-partum             possible
  (anomalies enzymes cycle de l’urée)
Problèmes hépatiques inhabituels chez la
                 femme enceinte

•   Tests hépatiques de routine
•   Préoccupations de prévention +++++
•   Hépatopathies gravidiques
•   Maladies hépatiques aiguës non gravidiques
Maladies hépatiques aiguës
               non gravidiques
•   hépatites virales A - E
•   hépatites médicamenteuses et toxiques
•   hépatite herpétique
•   hépatite auto-immune (forme aiguë)
•   maladie de Wilson (forme aiguë)
•   syndrome de Budd-Chiari (forme aiguë)
•   (en pays d’endémie, paludisme à Pl falciparum)
Maladies hépatiques aiguës
               non gravidiques
•   hépatites virales A - E
•   hépatites médicamenteuses et toxiques
•   hépatite herpétique
•   hépatite auto-immune (forme aiguë)
•   maladie de Wilson (forme aiguë)
•   syndrome de Budd-Chiari (forme aiguë)
•   (en pays d’endémie, paludisme à Pl falciparum)
                                  non ! non !
Maladies hépatiques aiguës
           non gravidiques
• hépatite herpétique +++++
Hépatite herpétique et grossesse

• 23% des 137 cas rapportés 1
• 1 % des hépatites fulmintes

• mortalité         35 % 1
• mortalité
Hépatite herpétique et grossesse

• 23% des 137 cas rapportés 1
• 1-2 % des hépatites fulmintes
• mortalité          35 % 1
• mortalité      0,3 - 1 % 2
  maternelle au Sénégal
• diagnostic :                    . histologie foie
 fièvre > 38° + ALT > 50 N        . PCR : sang, foie, lésions
                                          superficielles
• traitement (si besoin
  EMPIRIQUE )                     1.   Norvell, Liver Transpl, 2007
                                  2.   de Bernis, BJOG, 2000
  acyclovir IV
Maladies hépatiques aiguës
              non gravidiques
• hépatite herpétique +++++
• hépatites virales aiguës A – E
Hépatites virales aiguës A - E
    A – B - B+D - C (2 en 20 ans !) - E (rarissime en France)
La plus fréquente,
hépatite aiguë A :
 . femme de 23 ans,
 . 16 SA, ictère récent
 . IgM anti-HAV +
Hépatites virales A - E

La plus fréquente,
hépatite aiguë A :
 . femme de 23 ans,
 . 16 SA, ictère récent
 . IgM anti-HAV +

 . Ac anti-HCV -
 . AgHBs -
 . Ac anti-HBs +
 . Ac anti-HBc +
Hépatites virales A - E

                                            LE PERE !!!
. femme de 23 ans,
. 16 SA, ictère récent
. IgM anti-HAV +

. Ac anti-HCV -
. AgHBs -
. Ac anti-HBs +
. Ac anti-HBc +

    hépatite aiguë A
et …
                  … porteur chronique replicatif du VHB !!!!!
Parenthèse
Parenthèse

A quand la vaccination
immédiate * du nouveau-né
contre le virus de l’hépatite B
en France ?

* dans les 2-3 jours du séjour en maternité
   après un accouchement normal
Maladies hépatiques aiguës
                    non gravidiques
•    Hépatite herpétique +++++
•    Hépatites virales aiguës A - E
•    Hépatites médicamenteuses et toxiques (très rares)
•    Maladies rares mais curables :
        . hépatite auto-immune (forme aiguë)
        . maladie de Wilson (forme aiguë)
        . syndrome de Budd-Chiari * (forme aiguë)
        . (en pays d’endémie, paludisme à Pl falciparum,
               quinine IV)
    * révélation plus fréquente pendant la grossesse (Rautou, Gut, 2008)
Problèmes hépatiques inhabituels chez la
               femme enceinte

• Tests hépatiques de routine et créatininémie
• Préoccupations de prévention +++++
• Hépatopathies gravidiques
• Maladies hépatiques aiguës
      . surtout celles accessibles à un traitement curatif
• Maladies hépatiques chroniques
Maladies hépatiques chroniques
              et grossesse
• hépatites chroniques virales B et C *
• hépatopathies chroniques plus rares mais
  requérant un traitement d’entretien :
     . hépatite auto-immune
     . maladie de Wilson **
     . syndrome de Budd-Chiari **
• hypertension portale 1 et cirrhoses
  * pas d’antiviraux pendant la grossesse (et avant la grossesse
  chez le procréateur) ** formes aiguës
      1 D’Alteroche, GCB, 2008
Maladies hépatiques chroniques requérant un
    traitement d’entretien 1 et grossesse
                                   maintien
                                   du traitement d’entretien
hépatite auto-immune *              prednisone, azathioprine
maladie de Wilson *                 D-pénicillamine,
                                    trientine
Budd-Chiari *                       héparine BPM **
hypertension portale                bêta-bloquants 2
   * formes de révélation aiguë pendant la grossesse ou le post-
   partum ** après abandon des anti-vitamine K dès avant la
   conception ou au tout début de grossesse
 1 Hirschfield, Liver Int, 2008  2 Hillaire, GCB, 2007 (résumé)
Problèmes hépatiques inhabituels chez la
               femme enceinte

• Tests hépatiques de routine et créatininémie
• Préoccupations de prévention +++++
• Hépatopathies gravidiques
• Maladies hépatiques aiguës
      . surtout celles accessibles à un traitement curatif
• Maladies hépatiques chroniques
      . surtout celles requérant un traitement d’entretien
• Tumeurs hépatiques
Tumeurs hépatiques et grossesse 1
• hépatocarcinome
Tumeurs hépatiques et grossesse 2

                    . CHC
                    . femmes Ag HBs +
                    . mortalité 80-90 % à 1 an
Tumeurs
 Tumeurshépatiques
Tumeurs  hépatiqueset
        hépatiques     grossesse
                   etetgrossesse
                        grossesse3

                      . cancer fibrolamellaire
                      . femme Ag HBs -
                      . césarienne à 34 SA
                      . 6 jours + tard,
                         hépatectomie
                      . survie , 15 ans

                      Bernuau, Vilgrain, Belghiti
Tumeurs hépatiques et grossesse 4

•   hépatocarcinome
•   carcinome fibrolamellaire
•   cholangiocarcinome
•   tumeur carcinoïde
•   tumeur « hématologique » (Hodgkin, lymphome)
•   métastases
Tumeurs hépatiques et grossesse 5

•   hépatocarcinome
•   carcinome fibrolamellaire
•   cholangiocarcinome
•   tumeur carcinoïde
•   tumeur « hématologique » (Hodgkin, lymphome)
•   métastases … *

    * souvent, refus maternel d’ un traitement lourd
    pour sauver la grossesse ….
Quelles conclusions ?

• prévenir (alcoolisation maternelle, virus B)
• à partir de 29 SA, traquer systématiquement tout
  ce qui peut ressembler à la pré-éclampsie
• réduire autant que faire se peut la prématurité
• rechercher les cofacteurs évitables participant à
  l’éclosion ou à la gravité des hépatopathies
  gravidiques
• maintenir les traitements d’entretien des
  hépatopathies chroniques qui en bénéficient
Remerciements I

•   Pierre Bédossa, Dominique Cazals-Hatem
•   Valérie Vilgrain
•   Daniel Dhumeaux
•   Olivier Rosmorduc
•   Sébastien Dharancy
•   Dominique Valla
•   Sophie Hillaire
•   Didier Lebrec
Remerciements II

• le Conseil d’administration de l’AFEF
Remerciements III

 et

• Almodovar

• Jean-Pierre Benhamou
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