Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013

 
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Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana
Médecin-Physicien-Cancérologue
25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana
 1943: Licence ès sciences physiques
 1945: Docteur en Médecine
 1946: Interne des Hôpitaux de Paris
 1947: Docteur en Physique. Laboratoire du Collège de France (Frédéric Joliot-Curie)
 1948-1949: Séjour à Berkeley. Laboratoire de biophysique (John D Lawrence)

 1952: Professeur agrégé de Physique Médicale (enseigne à Caen puis à Paris)
 1958: Radiologiste des Hôpitaux
 1963-1989: Professeur de Radiothérapie

1949: Chef du service des isotopes. Hôpital Necker-Enfants Malades
1954: Chef du service des isotopes et des radiations de haute énergie. IGR
1959: Chef du département des radiations. IGR
1982-1989: Directeur de l’IGR

1966: Création de l’Unité INSERM U66 et de l’Institut de Radiobiologie
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Histoire
                            1952
     Premier « Bétatron » dédié à la radiothérapie du
                 cancer installé en Europe

GUSTAVE ROUSSY       THÈME DU DIAPORAMA
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
1974: l’unité INSERM U66 et le service de Médecine Nucléaire de l’IGR
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1986
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana
              Expert consultant à l’OMS et à l’AIEA
Membre de commissions scientifiques spécialisées de l’INSERM
 Conseiller médical à la Direction des enseignements supérieurs
Membre de la commission scientifique et technique de l’Euratom
     Président du Conseil Scientifique du CIRC-OMS-Lyon
Membre du Comité Consultatif de la recherche médicale de l’OMS
   Président du Conseil Scientifique de radioprotection d’EDF
  Président du Comité des experts sur le cancer auprès de la
                   Communauté Européenne
    Membre fondateur du Haut Comité de la santé publique
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana
Correspondant (1982) puis membre (1988) de
l’Académie des Sciences dans la section biologie
humaine et sciences médicales
Membre de l’Académie nationale de médecine
(1988). Président en 2002

Docteur Honoris causas ou membre d’honneur de
21 Académies ou Sociétés Savantes
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana

Grand Croix de la Légion d’Honneur
Croix de Guerre 1939-1945 avec 2 étoiles d’argent.
Médaille des Evadés; des Engagés Volontaires; des
Blessés de Guerre: Evadé de France et Engagé
Volontaire, il participe aux campagnes d’Italie et de
France pendant laquelle il est blessé.
Commandeur des Palmes Académiques
Maurice Tubiana Médecin-Physicien-Cancérologue 25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana
Publications scientifiques >300
Livres:
Les isotopes radioactifs en médecine et en biologie (1950)
Les bases physiques de la radiobiologie et de la radiothérapie
Radiobiologie (1963)
Le traitement des Cancers (1986)
Radiobiologie-Radiothérapie et radioprotection. Bases fondamentales
(2008)

Le refus du réel (1977)

1950: création avec le Pr C Kellersohn de l’enseignement de la Médecine
Nucléaire qui sera remplacé en 1962 par une attestation de spécialité à
l’INSTN-Saclay
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Maurice Tubiana

1963                 2008
Maurice Tubiana
• Tout raisonnement doit être fondée sur les
  preuves et donc sur l’apport des sciences
• Lutter contre l’irrationnel, réconcilier les Français
  avec la science:
  – Lutter contre le tabagisme (même passif), l’alcool, les
    excès alimentaires
  – Montrer l’absence d’effets sanitaires de l’exposition
    aux faibles doses de rayonnement
  – Défendre l’énergie nucléaire
  – Défendre les OGM
Maurice Tubiana
• La médecine doit être fondée sur les preuves.
• Médecine et sciences (biologie, physique, statistique,
  ect….) doivent s’associer: c’est le rôle de l’INSERM de
  créer des ponts entre clinique et recherche.
• Seuls les faits démontrés doivent être pris en
  considération: les études doivent être non critiquables
  (importance de support méthodologique)
• L’unité INSERM U66.
   – Radiobiologie-cinétique tumorale-Hématopoïèse (E Frindel, E
     Malaise et C Parmentier)
   – Thyroïde (B Nataf et Ph Fragu)
   – Traitement de l’image (R Di Paola)
• Service de radiophysique: la dosimétrie clinique
Maurice Tubiana
Utilisation des radioéléments artificiels en biologie et en médecine:
Etude de la fonction thyroïdienne (iode 131) et de l’hématopoïèse (Fer 59 et
chrome 51)
Etude de la cinétique des cellules hématopoïétiques et des cellules tumorales
(thymidine tritiée)
Utilisation thérapeutique des radioéléments: iode radioactif et maladies de la
thyroïde, phosphore 32 et polyglobulies

Développement de la radiothérapie de haute énergie

Pôles d’intérêt médicaux:
Les syndromes myélo-prolifératifs
La maladie de Hodgkin et les lymphomes non Hodgkiniens
Le cancer de la thyroïde
Les progrès de l’imagerie en
         Médecine Nucléaire
Profil de niveau (avant 1950)
Scintigraphie à balayage de Benedic Cassen
(1950)
Caméra d’Anger (1955-70)
Informatisation des images (Di Paola, 1971)
Tomoscintigraphie (1980)
Fusion d’images (1985)
TEP corps entier (1994)
Cancer de la thyroïde: iode 131

      1963             1951
IODE 131: DOSE ABSORBEE

                                   •Après administration d’une
131                                activité donnée, la dose
  I
 53
         1                       absorbée dépend de
                                   paramètres liés à la tumeur:
                           0,723
        3                0,637

         4         17              •Dß= k x C x Teff (Gy)
                           0,364
                                   • C: concentration radioactive
        6
                       14
                                   initiale = activité dans la
                                   tumeur / masse (MBq/g)
                           0,164
               19
 131
                                   •T eff: demi-vie effective
  54   Xe                  0,0
                                   (jours).
                                      1/Teff=1/Tphys + 1/Tbiol
                                                        For internal use only   16
ANOMALIES FONCTIONNELLES

1 - Fixation de l’iode
diminuée et non décelable
dans 30%.
2 - Production de Tg
3- Organification diminuée
Demi-vie de l ’iode: brève;              Normal
synthèse hormonale: rare      • Papillary thyroid
                                carcinoma: NIS
4 - Réponse à la TSH            expression is
                                much lower than
Liées à des anomalies de        in the paired
                                normal thyroid
                                                           Papillaire
l’expression des gènes.         tissue.

                                                    For internal use only   17
131I:   doses délivrées au tissu thyroïdien

Dose délivrée/3700 MBq
      (100 mCi)
Concentration    Teff     Dose
 Radioactive    (jours)   (Gy)
                                 »Effet thérapeutique
    (%/g)                        si dose >80 Gy
     1            7       530    Pas d’effet si dose
 (Thyroïde        3       310
HETEROGENEITE DE LA DISTRIBUTION DE
            L’IODE 131

 A l ’échelon:
       cellulaire
       tissulaire
       d ’un patient à l ’autre

                                  For internal use only   19
HETEROGENEITE A L ’ECHELON
                CELLULAIRE

Cellules: 10 mm de diamètre
                100   45   20    13   8      5
   Iode 131
x90  0,83 mm

                           % dose absorbée

  Yttrium 90
x90  5,32 mm
                100   85    70   60   54     45

                 Monte Carlo EGS4            For internal use only   20
For internal use only   21
Dosimétrie lésionnelle        (Sgouros 2004)

Doses délivrées à 56 lésions avec 15 GBq 131I
            12
Fréquence

            10
                                        range (voxel based):
             8
                                         < 1 Gy - > 500 Gy
             6

             4

             2

             0
                 0   100   200   300     400          500          600
                                               Dose (Gy)
                                                      For internal use only   22
TRAITEMENT PAR                  131I

Preparation:             Traitements successifs:
• sevrage en •LT4
               en cas de persistance de la fixation de
(objectifTSH l’>30)
                131I sur le TBS post-thérapeutique (pas de

• absence de TBS diagnostique: pas de stunning)
contamination•parLT4 à dose suppressive entre 2 traitements
l’iode
                      131I
                         Tous les 6 mois
                                                 Puis 1 fois/an
                           pendant 2 ans
                  3.7 GBq
                 (100 mCi)

  0              5 semaines             2 ans

                                                             For internal use only   23
ABSENCE DE MALADIE DECELABLE CHEZ LES
 PATIENTS AVEC FIXATION INITIALE DE L’ 131I

• 295/444 (2/3) patients:
  fixation initiale de l’131I
• Après traitement: 43%
  (127/295) des patients avec
  fixation initiale n’ont plus de
  fixation de l’131I ni d’anomalie
  radiographique

• Suivi médian après RC : 14 ans
9 (7%) rechutes, 4 décès par
cancer
                                     Thanks!
Survie en fonction de
             1.0                                              la réponse au
                              1
                                      127 patients              traitement
             0.9                      4 décès par tumeur
             0.8

             0.7                                           Groupe 1: fixation initiale
                                                           de l’131I + absence
             0.6
Survie (%)

                                                           maladie résiduelle (âge
             0.5
                                                           jeune, T. bien différencié,
                             168 patients                  petites lésions, pas de fixation
             0.4                                           de FDG)

             0.3              2
                                                           Groupe 2: fixation initiale
             0.2                                           de l’131I et maladie
                               3                           résiduelle
             0.1
                       149 patients                        Groupe 3: pas de fixation
             0.0                                           initiale de l’131I
                   0    5   10 15 20 25 30 35 40
  Années après découverte des métastases
Risque potentiel de l’131I
                             Risque tous cancers

6841 patients avec cancer de la thyroïde. Augmentation du risque de
 cancers et de leucémies avec l’activité cumulée administrée d’131I.
          Le risque est significatif pour > 22 GBq (600mCi)
                 Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638             »26
• Le traitement des cancers de la thyroïde à
  l’IGR depuis le début des années 1960:
  – Chirurgie fonction de l’étendue de la maladie:
    lobectomie de principe; thyroïdectomie totale si
    tumeur bilatérale
  – Iode 131 post-opératoire uniquement en cas de
    facteurs pronostiques défavorables

  Adapter le traitement à l’étendue et à l’agressivité
  de la maladie
Facteurs pronostiques de survie
Tubiana M 1985, Schlumberger M , NEJM 1999

        AGE                     Pathologie
Rechutes après le traitement initial
            (Mazzaferri)

                     Depuis le début des années 1980, le
                     traitement post-opératoire par l’iode
                     131 est devenu quasi-systématique
                     chez la plupart des patients.
                     Ceci a justifié la pratique d’une
                     thyroïdectomie totale en routine
Administration post-opératoire d’iode 131:
       recommandations de l’ATA-2009

• R26. En cas de cancer > 1cm, la chirurgie initiale doit être une
  thyroïdectomie totale. Recommandation A

  L’iode 131 est administré après thyroïdectomie totale au cours
  d’un séjour de 2-7 jours en isolement en chambre protégée.

• R39. Une SCE post-thérapeutique est effectuée après
  l’administration d’iode 131. Recommandation B
Rechutes après le traitement initial
                       (Mayo Clinic)

  Mayo Clinic (TNM 1997)

                                       Toutefois, les études
                                       rétrospectives de la Mayo
                                       Clinic ont montré que le
                                       devenir des patients à faible
                                       risque était excellent même
                                       en l’absence d’administration
                                       post-opératoire d’iode 131.
                                       Ceci a été par la suite
                                       confirmé par de nombreuses
                                       autres études
Survie globale des patients avec PTC-faible
      risque (MACIS scores < 6). Mayo Clinic

                          100
Survie (cause-specific)

                           95

                           90                              I131 Ablation (n=498)
                                                           No Ablation (n=665)
                           85

                           0
                                0             5             10                15   20

                                1,163 patients; total TX; 1970-2000 P= 0.64
Administration post-opératoire d’iode
       131: indications sélectives (EC-2006).

• Patients à tres faible risque: T< 1cm, unifocale, intra-thyroïdienne et N0
  (et N1 microscopique):
   – Pas de bénéfice, pas d’indication

• Patients à haut risque: T3-4, N1 étendues, M1 et maladie persistante
  connue, histologie agressive:
   – Traitement avec une forte activité (3.7 GBq ou plus) après sevrage
      ou si M0 après rhTSH

• Patients à faible risque: tous les autres patients (T1-T2, 1-4 cm; micro
  N1-N0-Nx avec échographie cervicale sans anomalie; histologie non
  agressive).
   – Les bénéfices ne sont pas démontrés, et deux questions subsistent:
       • Indications (chez quels patients l’iode 131 peut-il être évité?).
       • Utilisation de l’activité minimale (1.1 GBq) pour l’ablation avec la
         méthode de stimulation par la TSH la mieux tolérée (rhTSH vs
         sevrage) (ESTIMABL-HiLo).
La désescalade thérapeutique
Taux d’ablation à 6-10 mois
       Echo cervicale
          normale              rhTSH-Tg ≤1 ng/mL      ablation complète
100%     96%         96% 95%          96% 95% 96%
               94%              93%                               94%
                                                    90% 92% 92%
90%

80%

70%

60%                                                                       rhTSH - 1.1 GBq
                                                                          rhTSH - 3.7 GBq
50%
                                                                          THW - 1.1 GBq
40%                                                                       THW - 3.7 GBq

30%

20%

10%

 0%
          Normal neck-US        rhTSH-Tg
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