Quel traitement proposer après échec d'une première ligne de biothérapie dans la rectocolite hémorragique ? - Professeur Stéphane NANCEY CHU Lyon ...
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Quel traitement proposer
après échec d’une première ligne de biothérapie
dans la rectocolite hémorragique ?
Professeur Stéphane NANCEY
CHU Lyon – Université Claude Bernard Lyon 1
Liens d’intérêt en relation avec la présentation • L’orateur a déclaré les liens d’intérêts suivants : Takeda, Pfizer, MSD, Abbvie, Janssen, Tillots, HAC Pharma, Novartis, Amgen, Sanofi, Biogen, Roche, Sandoz, Celltrion
Objectifs pédagogiques • Connaître les traitements médicamenteux disponibles en seconde ligne et leurs résultats • Connaître les stratégies thérapeutiques à privilégier en fonction du patient et de sa première ligne thérapeutique • Connaître les données disponibles sur les associations médicamenteuses
Traitements médicamenteux actuellement disponibles dans la RCH
1ère ligne 2ème ligne
Ustekinumab Tofacitinib
Human Humanisé
Classe Anti-TNFa Anti-TNFa Anti-TNFa Anti-intégrine Anti-IL-12/23 Inhibiteur
a4b7 p40 JAK 1-3
Princeps + + + + +
Biosimilaires
+ + - - -
Administration iv sc sc iv iv orale
sc sc sc
Posologie 5-10 mg/kg 40-80 mg 50-100 mg 300 mg 6 mg/kg 5-10 mg
120 mg 108 mg 90 mg
Fréquence /4-8 sem /2 sem /4 sem /4-8 sem /4-12 sem X2 / jour
/2 sem /2 sem
Efficacité des biothérapies et petites molécules dans la RCH (études pivots)
100 ULTRA 2 PURSUIT ACT 2 OCTAVE UNIFI GEMINI 1
90 (Adalimumab) (Golimumab) (Infliximab) SUSTAIN (Ustekinumab) (Vedolizumab)
80 (Tofacitinib)
(en phase d’entretien)
% rémission
70
60
50 0.029 0.011 0.003
Efficacité des nouvelles biothérapies et petites molécules
après échec des anti-TNF dans la RCH
(données en vie réelle)
Vedolizumab Ustekinumab Tofacitinib
100% 100 Rémission clinique sans CS
8,3% 90 à Semaine 12
20,7% 25,6%
34,7% Arrêt VDZ 80
80%
70
% patients
34,7%
19,8% 60
60%
20,7% Non réponse 50
14,9% 53
40
18,2% 19,8% 13,2% 9,5% 30 40
35
40%
Réponse 20
10
20% 38,8% 39,7% 40,5% 40,5% 0
RC sans CS Réponse Rémission Rémission
clinique Clinique Clinique sans
0% corticoïdes
Week 14 Week 22 Week 30 Week 54
✓ Pas de comparaison directe possible entre les traitements disponibles en L2 ou plus
Amiot A et al., Aliment Pharmacol Ther 2017 Amiot A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2020 Chaparro M, et al. J Crohn’s Colitis 2021
Les 4 piliers qui guident le choix thérapeutique
Une décision partagée, personnalisée, parfois difficile …
EFFICACITE TOLERANCE ACCEPTABILITE COÛT
RCH PATIENT PRESCRIPTEUR
Sévérité Âge DELAI
Expérience
Etendue Co-morbidités D’ACTION
Unité de perfusion
Ancienneté Fragilité
Risque dysplasie Observance
MEI * TRAITEMENT TRAITEMENT SITUATIONS
Spondyloarthrite Délai d’action ANTERIEUR
Mode et rythme SPECIFIQUES
Uvéite, Pyoderma, Efficacité
Administration Cancers
érythème noueux, Tolérance
Durabilité Grossesse
Cholangite Nature de l’échec
Immunogénicité
* Manifestations extra-intestinales …
2 situations
après échec d’une première biothérapie dans la RCH
RCH
Echec L1
Anti-intégrine
Anti-TNFa
RCH active ?
Infection ?
Complication ? a4b7
(sténose, microrectie)
Adalimumab Optimisation ?
sc Golimumab Vedolizumab
iv/sc
Mécanisme
de l’échec L1
iv/sc
Infliximab
- Non-réponse primaire
≠ TDM
- Echappement secondaire
- Intolérance, inobservance, …
En cas de perte de réponse à un 1er anti-TNF (1)
Stratégie empirique
RCH en poussée ?
OUI NON
Optimisation Traitement inchangé
Echec ?
OUI NON
Changement Traitement
de molécule poursuivi
(Switch de
classe)
Autres biothérapies
Vedolizumab, Ustekinumab, Tofacitinib
Feuerstein JD, et al. Gastroenterology 2017;153:827-834.
En cas de perte de réponse à un 1er anti-TNF (2)
Stratégie guidée par les TDM
Anti-TNF
Intérêt
Echec à faire un dosage ? Changement de classe
anti-TNF Vedolizumab, Ustekinumab, Tofacitinib
Primaire
Perte de réponse
TDM Réactif - Dosage PK
Taux résiduel adéquat Taux résiduel bas Taux résiduel bas
ADA absent ADA élevé ADA absent ou faible
Echec pharmacodynamique Immunisation Echec Pharmacocinétique
50% des patients 30% des patients 20% des patients
CHANGER DE CLASSE CHANGER ANTI-TNF + IS VÉRIFIER OBSERVANCE
Vedolizumab Ustekinumab, Tofacitinib ou changer de classe OPTIMISATION ANTI-TNF
* IS = immunosuppresseurs Roblin et al. Am J Gastroenterol 2014
Van de Casteele N, et al. Gastroenterology 2017Quels outils pour comparer l’efficacité et la tolérance
des traitements dans la RCH en L2 ?
Comparaisons directes Comparaisons indirectes
Standard Données rétrospectives Méta-analyses « en réseau »
« en vie réelle » à partir de données d’essais pivot
?
Ajustement par Adalimumab
Vedolizumab
scores de propension Golimumab
?
Tofacitinib
Ustekinumab
InfliximabVedolizumab vs anti-TNF en cas d’échec des anti-TNF ?
Victory
Cumulative rates of clinical and steroid-free remission
and endoscopic healing at month 12
100
VDZ (n=167)
80 TNF-antagonist (n=167)
* *
54
% patients
60 50
49
37 38 42
40
20
0
Clinical
Clinical remission Steroid free Endoscopic
Endoscopic
Steroid-free
remission healing
remission
Faleck D, et al. ECCO 2018; Abstract OP026
Lukin D, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021Ustekinumab vs Tofacitinib en cas d’échec des anti-TNF ?
P=0,75
70 Tofacitinib
60 63,9
Ustekinumab
P=1,00 60
P=0,82 54,6
50
48,6 48,9
46,3
40 43,9
40
37,8
30 33,3
28
20
P=0,57
16,7
10 11,1 15 7 3 17 12
18 14 19 17 22 23 5 6
/25 /25 /18 /25 /36
/41 /35 /41 /35 /45 /36 /45 /11
5,6 - -
0
Rémission sans Réponse sans Poursuite du EI ou infection Rémission sans Rémission Désescalade de Optimisation
corticoïde S12-16 corticoïde S12-16 traitement sans corticoïde à S52 endoscopique la dose
colectomie
Induction Entretien
Dalal RS et al., Inflamm Bowel Disease 2021Méta-analyse en réseau : Efficacité relative parmi les traitements “du réseau”
SUCRA (surface sous la courbe de probabilités de rang cumulées)
Traitement d’induction chez les patients avec antécedents d’exposition préalable aux anti-TNF
0,87
Ustekinumab
0,83
1 trial
298 patients
0,87
Tofacitinib
0,91
2 trials
520 patients
0,48
Comparateur 2 trials Vedolizumab
0,34
326 patients
Placebo 3 trials
741 patients
0,15
Adalimumab
0,26
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
Rémission Clinique Amélioration endoscopique
Infliximab et golimumab absents du réseau …
Singh et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 2020Déterminants du choix de traitement
TOLERANCE
INNOCUITE
SECURITE
EFFICACITETolérance TOLERANCE
Tofacitinib EFFICACITE
Ustekinumab Vedolizumab vs anti-TNF
ORAL surveillance 1 Crohn RCH Odds Ratio (95% CI)
1456 PR sous TOFA 10 mg; 1455 PR sous TOFA 5 mg Placebo UST Placebo UST Vedolizumab (N=659) vs anti-TNF monotherapy (N=607)
(n=943) (n=1749) (n=446) (n=826)
1451 PR sous anti-TNF - Patients à risques > 50 ans, ≥ 1FRCV Patients-années 526 2897 390 1063
Suivi médian 4 ans de suivi
→ Hazard ratio : 1,33 95%CI [0,91-1,94] pour MACE Signaux de tolérance principaux pour 100 1.183
patients-années (IC95%) Serious
1,48 95%CI [1,04-2,09] pour cancers (0.786,
588.62 413.66 354.11 328.12 infections
EI (568.07, (406.29, (335.68, (317.32, 1.795)
Consortium TROPIC 2
609.72) 421.14) 373.28) 339.19)
260 RCH sous TOFA (217 exposés sous anti-TNF) 36.87 24.48 19.73 13.64 Serious adverse 0.751
Suivi médian : 6 mois - données en vie réelle EI graves (31.87, (22.71, (15.57, (11.51, events (0.519,
42.44) 26.35) 24.66) 16.05) 1.086)
123.92 102.04 90.19 89.27
Infectionsa (114.59, (98.40, (81.02, (83.68,
Non-infectious 0.072
133.81) 105.79) 100.12) 95.14) serious adverse (0.012,
6.46 4.45 3.33 3.01 events 0.242)
Infections gravesa (4.48, (3.72, (1.77, (2.06,
9.03) 5.29) 5.70) 4.25)
-0,50 0,5 1 1,5 2
0.19 0.28 0.51 0.38
Lower rates for vedolizumab Lower rates for anti-TNF
MACE (0.00, (0.12, (0.06, (0.10,
1.06) 0.54) 1.85) 0.96)
Registre prospectif ENEIDA 3
113 RCH sous TOFA
Database données de Santé US 4
Exposition médiane 44 sem - données en vie réelle
19 096 anti-TNF, 2 420 UST, and 305 TOFA
→ 15 % AE (hyperchol, infections à HZ, Salmonelle)
→ Pas MTE, pas cancers Risque d’infections :
→ 7 patients (6%) arrêt Tofa Ustekinumab < anti-TNFa ≈ Tofacitinib
HR 0.93 , 95% CI (0.86-0,99)
1 Ytterberg SR, etal N Engl J Med 2022
2 Deepak P, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021
4
Bohm et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020
Cheng D, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022
3 Chaparro M, J Crohns Colitis 2021 Singh S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021Acceptabilité des traitements
Exposition préalable à au moins une biothérapie SC
Choix préférentiel Acceptabilité du schéma thérapeutique
de la voie d’administration
N=342
Buisson A, et al. UEGW 2020Proposition d’aide à la décision d’un traitement en 2ème ligne dans la RCH
ANTI-TNFa ANTI-INTEGRINES
L1
ADALIMUMAB INFLIXIMAB VEDOLIZUMAB
GOLIMUMAB (IFX) (VDZ)
Souhaitable
Aide à la décision Peut être envisagé
TDM
ADA ADA
UST TOFA VDZ IFX UST TOFA VDZ UST TOFA IFX
GOLI GOLI
L2
Discussion au cas par cas !Devrait être
Situations spécifiques utilisé/validé
Peut être envisagé
N’est pas recommandé
Privilégier un changement de 01 Lésions cutanées 02 Privilégier l’innocuité/sécurité
« paradoxales »
traitement sévères induites Projet de
par les anti-TNF Grossesse
Anti-TNF Vedo Ustek Tofa
Ustek Tofa Vedo Anti-TNF
Situations
spécifiques
Privilégier une efficacité
conjointe (RCH + SpA) Privilégier la tolérance
Anti-TNF Tofa Vedo Ustek Anti-TNF
Sujets âgés Vedo Ustek Tofa
Spondyloarthrite Co-morbidités
axiale Fragilité
04 03
Van der Heijde et al. Ann Rheum Dis. 2017
Macaluso et al. Dig Liver Dis. 2018 Kochar B, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022
Liefferinckx et al. J Crohns Colitis. 2019 Singh S, et al. Inflamm Bowel Dis 2021
Ward et al. Arthritis Rheumatol. 2019
Gisbert JP, et al. Drugs 2020Conclusions - Perspectives
• Importance du choix de traitement en L1 +++
(Efficacité en L2 < L1, quel que soit le traitement)
Traitement TOFACITINIB
• Décision thérapeutique personnalisée en L2
RCH
✓ Patient (terrain, co-morbidités, fragilité)
en L2
✓ RCH (sévérité) ADALIMUMAB
GOLIMUMAB Upadacitinib
✓ Traitement (réponse, tolérance, mécanisme d’échec L1, Filgotinib
INFLIXIMAB
caractéristiques du traitement envisagé en L2)
• Décision partagée avec le patient (bénéfice/risque ++)
Décision
• Manque de données de comparaison directes partagée
Besoins non au cas par cas
satisfaits • Manque de recommandations pour guider le choix
• Manque de données et considérations médico-économiques
• Manque de prédicteurs de réponse thérapeutique Rizankizumab
Guselkumab
Mirikizumab VEDOLIZUMAB
• Arsenal thérapeutique enrichi (JAKi préférentiels, anti-IL-23,
Perspectives
modulateurs S1P, …) : complexité du choix avenir ! USTEKINUMAB Ozanimod
• Essais stratégiques de séquençage des traitements (STARTER)
• Efficacité des associations de biothérapies
• Aide à la décision par l’IA ?
« Il est aussi insupportable de faire le mauvais choix au bon moment que le bon choix au mauvais moment »Points forts • 1- Avant de changer de traitement, l’échec d’une première ligne de biothérapie dans la RCH doit être confirmé par la présence de signes objectifs d’inflammation, sans surinfection. La nature de cet échec doit être précisée : non réponse, perte de réponse, intolérance. • 2- En l’absence de comparaisons directes entre les traitements disponibles, le choix de la deuxième ligne doit d’abord prendre en compte la tolérance et les préférences du patient pour le traitement • 3- En cas d’échec immunogène à un premier anti TNF, l’ajout d’un immunosuppresseur à un second anti-TNF est recommandé. La combothérapie avec le vedolizumab ou l’ustekinumab n’a pas montré de supériorité d’efficacité comparée à la monothérapie. • 4 -En cas d’échec des anti-TNF et notamment de l’infliximab en 1ère ligne, un traitement par ustekinumab, vedolizumab ou tofacitinib est possible. • 5- En cas d’échec au vedolizumab en 1ère ligne, l’infliximab, l’ustekinumab ou le tofacitinib en seconde ligne sont à considérer.
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