Quoi de neuf en hypoparathyroïdie ? - Claudia Gagnon, MD FRCPC Professeure agrégée, Département de médecine, Université Laval - AWS

Quoi de neuf en
         hypoparathyroïdie ?

            Claudia Gagnon, MD FRCPC
Professeure agrégée, Département de médecine, Université Laval
                Endocrinologue, CHU de Québec
                 Chercheur, CRCHU de Québec

Objectifs d’apprentissage
1. Distinguer l’hypoparathyroïdie postop transitoire
   vs permanente
2. Reconnaître les complications à long terme de
   l’hypoparathyroïdie
3. Appliquer les différentes options thérapeutiques
   de l’hypoparathyroïdie postopératoire chronique,
   incluant les thérapies émergentes
4. Réviser le suivi recommandé

Déclaration conflits d’intérêt
• Participation essais cliniques de phase 1 et de
  phase 4 avec la PTH 1-84 (Natpara)
  – Shire, Takeda
• Comité aviseur et honoraires de présentations
  Mantra pharma (MCal)

Diagnostic et prévalence de
                    l’hypoparathyroïdie
• Critères diagnostiques de l’hypoparathyroïdie1
       – Calcium total corrigé pour albumine ou calcium
         ionisé abaissé
       – PTH basse ou normale inappropriée (

Étiologies de l’hypoparathyroïdie
  Chirurgicales (75%)      Non chirurgicales (25%)
• Chirurgie du cou
• Chirurgie thyroïde
• Chirurgie parathyroïde

Hypoparathyroïdie postopératoire
• Pas de consensus sur définition
  – Transitoire: 6-12 mois
• Incidence très variable selon les études3
  – 27 (19-38) % hypopara transitoire
  – 1 (0-3) % hypopara permanente

                          3 Edafe   O et al. Br J Surg, 2014; 101: 307-20.

Variabilité moment récupération
        hypoparathyroïdie postop4
Moment vs chirurgie      Prévalence (%)
Au départ de l’hôpital         48
À 3-6 mois                     23
À 12 mois                      17
À la dernière visite           15
Récupération hypopara    Prévalence (%)
12 mois                        2
                            4 Juan   J Diez et al. Endocrine, 2019.

Facteurs de risque hypoparathyroïdie
      permanente postopératoire
• Grande variabilité facteurs identifiés, surtout
  séries de cas
• Revue systématique et méta-analyse (115
  études), facteurs de risque indépendants:3
  – Calcémie

Cas PS : hypopara postop tardive
• Femme 64 ans
• Vue 09/2011 pour hypocalcémie de novo
• Thyroïdectomie totale 02/2009
• Suppléments calcium x 2 mois postop puis
  transfert md famille avec carbocalD BID
• Néphrolithiase 05/2011 où carbocalD cessé :
  apparition paresthésies, crampes, spasme
  carpopédal spontané

Cas PS (suite)
• Trousseau + 20 sec
• QTc 498 ms
• Bilan 09/2011
  – Ca ionisé 0,80 mM (1,15-1,35)
  – Ca total 1,50 mM (2,15-2,60) avec alb N
  – PTH 7 (15-68), PO4 1,12 N
  – 25OHD 72 nM, créat 49

Cas RP : hypopara postop
             “permanente”
• Femme 52 ans
• Transfert pour hypercalciurie contexte hypopara
  postop sur TT il y a 5 ans
• Asymptomatique sous carbonate calcium 500 mg
  BID et Rocaltrol 0,5 mcg die
• Au bilan :
  – Ca ionisé 1,25 mM (1,15-1,35), PO4 N
  – PTH 25 (15-68)
  – Calcium urinaire 24 h 8 mmol die avec sodium urinaire
    24 h 90 mmol die

Cas RP (suite)
• Sevrage progressif Rocaltrol
  – Calcium, PTH, calciurie normalisés

Hypoparathyroïdie chirurgicale :
             points clés
• Permanente (>6-12 mois postop)
  – Pas de consensus sur définition
  – Cas rapportés de présentation tardive 5 à 36 ans
    postop1
  – Récupération parfois tardive >6 mois: importance
    de réévaluer chronicité chez patients pour éviter
    traitement inutile

                   1   Kamath SD et al. J Clin Diagn Res. 2017; 11(2): OD07-09.

Objectifs d’apprentissage
1. Distinguer l’hypoparathyroïdie postop transitoire
   vs permanente
2. Reconnaître les complications à long terme de
   l’hypoparathyroïdie
3. Appliquer les différentes options thérapeutiques
   de l’hypoparathyroïdie postopératoire chronique,
   incluant les thérapies émergentes
4. Réviser le suivi recommandé

Traitement hypoparathyroïdie
                 chronique : buts
1. Prévenir les signes et symptômes de l’hypocalcémie
2. Maintenir la calcémie à jeun normale basse ou
   légèrement basse
3. Maintenir le produit Ca x P < 4,4 mmol2/L2
4. Éviter ou minimiser l’hypercalciurie
5. Maintenir le phosphore à jeun dans la normale ou
   légèrement augmenté
6. Éviter les calcifications rénales et extra-squelettiques
 Brandi ML et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary statement and guidelines. JCEM, June 2016.

Complications de l’hypopara et
     de ses traitements

Hypocalcémie

                                               Détection par CaSR
                                                des parathyroïdes

                Effets directs                    Effet indirect
                                    é PTH

 Résorption osseuse        Réabsorption rénale calcium     Absorption intestinale
calcium et phosphore             Phosphaturie               calcium/phosphore
                            25(OH)D en 1,25(OH)2D             via 1,25(OH)2D

é Remodelage osseux
                                 NORMOCALCÉMIE
                                  PRODUIT CA X P
                                     NORMAL

ê PTH

ê Résorption osseuse    ê Réabsorption rénale calcium   ê Absorption intestinale
calcium et phosphore       ê Excrétion phosphore        calcium via 1,25(OH)2D

    Hypocalcémie                 Hypocalcémie                   Hypocalcémie
ê   Remodelage osseux          Hyperphosphatémie
      é DMO
    é Fractures ?

                             HYPOCALCÉMIE
                           HYPERPHOSPHATÉMIE

Calcifications ectopiques : conséquences
 de l’hyperphosphatémie +/- CaxP élevé

                           Cataractes
   Calcifications des
  ganglions de la base

Atteintes rénales : conséquences des
traitements (hypercalciurie et CaxP élevé)

   Néphrolithiases
                         Néphrocalcinose
                              IRC

Atteinte osseuse :
conséquence de la PTH basse

                  Remodelage osseux abaissé
                         DMO élevée
                 Prédisposition aux fractures ?

            Rubin MR. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018; 47: 825-37.

Atteinte cognitive :
conséquence PTH basse cérébrale ?

  “Brain fog”

Objectifs d’apprentissage
1. Distinguer l’hypoparathyroïdie postop transitoire
   vs permanente
2. Reconnaître les complications à long terme de
   l’hypoparathyroïdie
3. Appliquer les différentes options thérapeutiques
   de l’hypoparathyroïdie postopératoire chronique,
   incluant les thérapies émergentes
4. Réviser le suivi recommandé

Thérapie conventionnelle
1. Traiter hypomagnésémie
2. Hypocalcémie
   – Calcium alimentaire et suppléments
   – Vitamine D active (rocaltrol, one-alpha)
3. Hypercalciurie
   – Diète faible en sodium + thiazides
   – Réduire vitamine D active
4. Hyperphosphatémie
  –     Diète faible en phosphore
  –     Suppléments calciques en mangeant (chélateurs)
    Brandi ML et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary statement and guidelines. JCEM, June 2016.

Suppléments de calcium
• Carbonate de calcium (40 % Ca élémentaire)
  – Forme la plus utilisée
• Citrate de calcium (21 % Ca élémentaire)
  – Utile si achlorhydrie, prise IPP, constipation sous
    carbonate de calcium
• Doses varient énormément
  – Idéalement, diviser doses dans la journée
  – Besoins typiques 500-1000 mg BID à TID

Vitamine D3 et analogues de la
           vitamine D active
• Vitamine D3
  – maintenir 25(OH)D >50-80 nM : fluctuations plus
    “smooth” de la calcémie ?
  – Effets extra-squelettiques de la vitamine D
  – Production extra-rénale de 1,25(OH)2D non médiée
    par PTH ?
• Analogues de la vitamine D active
  – Doses varient, habituellement 0,25 à 2 mcg die
    (rocaltrol) ou 0,5-3 mcg die (one-alpha)
  – Doses >0,75-1 mcg données BID

Thiazides
• Réabsorption rénale tubulaire de calcium
• Utiles si hypercalciurie avec diète faible en
  sodium (1000-1500 mg die)1,2
• Contrôle Uca + Una (effet après 3 jrs)
• Suivi hypoK et hypoMg : ajout amiloride PRN ?
• HCTZ 25-100 mg die à donner BID (courte ½ vie)
• Indapamide ou chlorthalidone ½ vie plus longue

                                 1Porter   RH. N Engl J Med, 1978.
                                 2Santos   F et al. Am J Dis Child, 1986.

Chélateurs du phosphore et diète
         faible en phosphore
• Seulement si phosphore > 2,10 mM
• Ma pratique :
  – Diète faible en phosphore dès que phosphore
    augmente au-dessus de la normale
  – Augmenter suppléments de calcium (vs Rocaltrol),
    et les prendre en mangeant

• Est-ce que la thérapie conventionnelle permet
  d’atteindre les cibles ?
• Quelle est la prévalence de complications
  associées au traitement ?

Complications de la maladie et du
traitement : étude de cohorte (n=120)

                        Mitchell DM et al. JCEM, 2012.

Thérapies utilisées

                Mitchell DM et al. JCEM, 2012.

Calcémie, phosphorémie et
            calciurie 24 h
71%       67%      97%                       90%

                         Mitchell DM et al. JCEM, 2012.

Calcifications rénales et
 ganglions de la base

                     Mitchell DM et al. JCEM, 2012.

Fonction rénale (eGFR)

                  Mitchell DM et al. JCEM, 2012.

Thérapie conventionnelle, os et qualité
                  de vie
  • La thérapie conventionnelle ne restaure pas
    les anomalies du remodelage osseux
  • La thérapie conventionnelle ne change pas la
    qualité de vie amoindrie de ces patients

Arlt W et al. Eur J Endocrinol, 2002 ; Rubin MR et al. J Bone Miner Res, 2008 ; Sikjaer T et al. Osteoporosis Int, 2014.

PTH 1-84 recombinante
            (Natpara/Natpar)
• Approuvée par la FDA en janvier 2015 et
  Agence européenne en avril 2017
  (conditionnel)
  – Accès via un programme restreint (REMS : Risk
    Evaluation and Mitigation Strategy)
  – Prescripteurs et pharmacies doivent être certifiés
  – Les patients doivent être avisés du risque
    potentiel d’ostéosarcome (black box warning)

Indications PTH recombinante

Brandi ML et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary statement and guidelines. JCEM, June 2016.

Lancet Diabetes Endocrinol 2013.

• Essai randomisé et contrôlé contre placebo, international
• rhPTH (1-84) 50 à 100 mcg SC die vs placebo x 6 mois
• Patients avec hypopara depuis >18 mois âgés 18-85 ans

Caractéristiques de base principales
•   Age moyen 47 ans
•   78 % femmes
•   74 % hypopara postop
•   Calcémie moyenne 2,12 mM
•   Calciurie 24 h moyenne 8,75 mmol die
•   Dose calcium moyenne 2,1 (1-12) g die
•   Calcitriol 0,89 (0,25-3) mcg die

Issues primaires et secondaires
                                            53 %
                                                                                    43 %

                                             2%                                     5%

% patients ayant atteint ces 3 critères :          % qui ont cessé vitamine D active
                                                   et réduit dose de calcium 50% réduction dose de calcium
2) >50% réduction dose de vitamine D active
3) Maintenance calcémie à la cible (2,0-2,25 mM)

Autres issues :
         rhPTH(1-84) vs. placebo
• Symptômes d’hypocalcémie : 33 % vs. 41 %
  (p=0,39)
• Calciurie 24 h similaire (p=0,59)
• Diminution significative phosphore : 0,05 mM
  vs. 0,01 mM (p=0,001)
• Diminution produit Ca x P plus grande groupe
  tx (p=0,0005)
• Niveaux 25(OH)D et 1,25(OH)2D similaires

Sécurité
• Black-box warning ostéosarcome
• Rares épisodes hypercalcémie
• Hypocalcémie rebond à l’arrêt nécessitant plus
  hautes doses calcium/rocaltrol
  – Équivalent hungry bone syndrome possible

Résumé des autres études avec
               PTH (1-84)
• Suivi ouvert à 6 ans (n=33)1
  – Réduction (souvent autour de 50 %) des besoins
    de suppléments de calcium et vitamine D active
  – Réduction calciurie des 24 h
  – Augmentation du remodelage osseux
  – Augmentation de la DMO à la colonne/hanche et
    baisse au 1/3 du radius
• Amélioration de la qualité de vie variable (SF-
  36)2

   1Rubin  MR et al. J Clin Endocrinol Metab, 2016.
   Sikjaer T et al. J Bone Miner Res 2011 ; Cusano NE et al. JCEM 2013 ; 2Cusano NE et al. JCEM 2014.

Cas CJ
• Femme 52 ans
• Vue en 2013 pour hypopara postop TT à l’âge
  de 20 ans pour nodules bénins
• Plusieurs épisodes hypoCa sévère
  symptomatique et hypercalciurie sous Cical
  750 mg TID + Rocaltrol 0,5 mcg BID + HCTZ 25
  mg BID
• Demande Natpara Santé Canada 2015

Cas CJ (suite)
Date      Ca ionisé   Ca total   PO4     Uca 24h/               Traitement
                       corr              UNa 24h
11/2015     1,12       2,10      1,29   16 mmol die/   Cical 750 mg TID

Molécules en développement
• TransCon PTH 1-34 (Ascendis Pharma) : essais
  de phase 2 en cours
      – Injection SC die de PTH 1-34 liée à transporteur
        TransCon qui libère graduellement PTH en
        circulation (similaire à infusion PTH 1-34 SC)1
• PTH 1-34 orale QID (Entera Bio Ltd)2
      – Essais de phase 2b en cours
• LA-PTH (long-acting PTH)3
      – Phase préclinique
  1KarpfDB et al. Poster présenté au congrès annuel Calcified Tissue International, mai 2019, Hongrie.
  2www.globenewswire.com, 8 novembre 2018.
  3Shimizu M et al. J Bone Miner Res, 2016.

Objectifs d’apprentissage
1. Distinguer l’hypoparathyroïdie postop transitoire
   vs permanente
2. Reconnaître les complications à long terme de
   l’hypoparathyroïdie
3. Appliquer les différentes options thérapeutiques
   de l’hypoparathyroïdie postopératoire chronique,
   incluant les thérapies émergentes
4. Réviser le suivi recommandé

Suivi recommandé
• Calcium, phosphore, magnésium, urée, créatinine,
  eGFR aux 3 à 12 mois
• Calcium et créatinine urinaire des 24 h aux 1-2 ans
• DMO (selon lignes directrices usuelles)
• Si cliniquement indiqué
     – Imagerie rénale aux 5 ans ou si sx
     – Examen ophtalmologique si sx cataractes
     – Imagerie cérébrale PRN
Brandi ML et al. Management of Hypoparathyroidism: Summary statement and guidelines. JCEM, June 2016.
Bollerslev J et al. European Society of Endocrinology Guideline on hypopara. Eur J Endocrinol, 2015.

Messages clés (1)
• L’hypoparathyroïdie permanente est une
  maladie rare
• Cause chirurgicale la plus fréquente
• Thérapie standard non optimale chez une
  grande proportion de patients
  – Hypercalciurie, atteinte osseuse, calcifications
    ectopiques, diminution de la qualité de vie

Messages clés (2)
• Thérapie avec rhPTH(1-84) prometteuse
  mais coûteuse
  – manque données RCTs à long terme sur issues
    rénales et osseuses et qualité de vie
• Nouvelles thérapies à l’étude
• Un suivi serré à long terme par un
  endocrinologue est nécessaire

Questions ?

55

Objectifs d’apprentissage
1. Reconnaître les étiologies fréquentes, incluant les
   pathologies congénitales fréquemment
   rencontrées à l’âge adulte
2. Appliquer les différentes options thérapeutiques,
   basées sur les recommandations les plus récentes
3. Réviser le suivi recommandé
4. Adapter les traitements au cours de la grossesse

Homéostasie calcique en grossesse

                     Kovacs CS et al. Physiol Rev. April 2016.
                     Khan AA et al. Eur J Endocrinol. March 2019.

Contractions
                          Lithiases rénales
Accouchement pré-terme

 Hypocalcémie            Hypercalcémie

Hyperparathyroïdie       Hypoparathyroïdie
Résorption osseuse       Tétanie néonatale
Fractures in utero       Avortement spontané
Faible poids naissance
Avortement spontané
Mort foetale

Besoins en calcitriol et calcium :
        grossesse et hypopara
• La plupart des femmes ont une diminution
  des besoins en calcitriol rapidement (PTHrP)
• Cependant, grande variabilité et rapports de
  cas où besoins augmentés
  – Femmes avec faible apport en calcium?
  – Production PTHrP moindre?

                                Khan AA et al. Eur J Endocrinol. March 2019.

Recommandations :
           grossesse et hypopara
• Suivi étroit de la calcémie
  – Ca total corrigé pour albumine ou ionisé aux 3-4
    semaines
  – Viser Ca limite inférieure de la normale
  – Éduquer patiente sur symptômes hypo/hyperCa
• Maintenir 25(OH)D, phosphore, calciurie N
• Cesser thiazide et rPTH
• Évaluation du nouveau-né par pédiatre à
  l’accouchement

                                  Khan AA et al. Eur J Endocrinol. March 2019.