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Récepteurs du développement
embryonnaire: rôles physiologiques et
ciblage thérapeutique en cancérologie
Jean-Paul Borg, PU-PH
Membre de l’Institut Universitaire de France
Académie Nationale de Pharmacie, Paris
30 mai 2018
Développement de l’embryon
Ligands (peptides, hormones,..)
Récepteurs membranaires
Protéines de
signalisation
Fonctions biologiques
Dérèglement de la voie Hedgehog chez l’embryon
Hedgehog Veratrum californicum
(fausse hellebore de Californie)
Patched SMO
cyclopamine
GLI
Fonctions biologiques
Dérèglement de la voie Wnt chez l’embryon
Wnt
Mutations du
gène VANGL2
Frizzled
LRP
PTK7
VANGL2
DVL PK
GSK3 MINK1
sauvage mutant
Fonctions biologiques
Dérégulation des voies du développement
dans les cancers
Tissu épithélial
Hedgehog
Wnt
Hippo
Notch
Voie Hh hyperactive
dans les carcinomes basocellulaires
Hedgehog
Patched SMO
GLI
Fonctions biologiques
Voies de signalisation Wnt et cancer
Wnt
Frizzled
LRP
PTK7
VANGL2
DVL
PK
GSK3
MINK1
APC
b-catenine
Fonctions biologiques
Centre de Recherche en Cancérologie
de Marseille
Surexpression de VANGL2 dans les cancers du sein
Wnt
Frizzled Luminal A Normal
ERBB2 Basal
LRP VANGL2,
S100A9, S100A8, S100A7,
S100A2, EGFR, MET,
PTK7 CRYAB, SFRP1, KRT6A,
VANGL2 KRT6B, KRT5, KRT16,
KRT17, TRIM29, ANXA8,
CDH3
cancer
cells
DVL PK
stroma
GSK3 MINK1
Puvirajesinghe et al., Nat. Commun. 2016
Fonctions biologiques
Fréquence des sous-types de cancer du sein
Surexpression de VANGL2, PRICKLE, PTK7, WNT
Polyak and Metzger, Cancer Cell 2012
Puvirajesinghe et al., Nat. Commun. 2016
Daulat et al., Dev. Cell 2016Rôle de VANGL2 dans l’invasion tumorale
cellule MDA-MB-231 cellule MDA-MB-231
mutante (VANGL2)Identification de p62/SQSTM1,
un partenaire de VANGL2
p62
anti-Vangl2 JNK
Prolifération
Migration
Belotti et al., PLoS One 2012
Puvirajesinghe et al., Nat. Comm. 2016La surexpression de VANGL2 est corrélée à l’activation de JNK dans les cancers du sein Cancers du sein
Co-expression de VANGL2 et p62/SQSTM1
dans les cancers du sein
Test de tumorigénicitéInhibition du complexe VANGL2-p62
par un peptide inhibiteur
Wnt5a
346-388 peptide
p62
JNK
pJNK
Puvirajesinghe et al., patent 2013Surexpression de PTK7 dans les cancers
Wnt
Frizzled
LRP
PTK7
VANGL2
DVL PK
GSK3 MINK1
Fonctions biologiquesRécepteurs à activité tyrosine kinase PTK7
PTK7 est impliqué dans la domiciliation des cellules
souches hématopoïétiques
WNT5A
PTK7 ROR2
Martinez et al., J. Biol. Chem 2015
Lhoumeau et al., J. Immunol. 2016PTK7 est surexprimé dans des cancers solides
et des leucémies
Acute myeloid
leukemiaEssai clinique en cours dans des cancers solides
Ciblage de la voie Wnt
Wnt *
*
Frizzled
LRP
PTK7 *
VANGL2
*
DVL PK
* GSK3 MINK1 *
Fonctions biologiquesPolarité cellulaire, signalisation et cancer
Avais Daulat, post-doc
Rudra Kashyap, post-doc
Tania Puvirajesinghe, post-doc
Eric Bailly, CR1 Inserm Kostyantyn Semenchenko, post-doc
Anthony Gonçalvès, PU-PH
Anne-Catherine Lhoumeau, MCU-PH Leonor Lopez Almeida, PhD student
Sylvie Marchetto, IR1 Inserm Chloé Gautier, Master student
Marie-Josée Santoni, CR1 CNRS Mathilde Guérin-Paillet (MD), PhD student
Michael Sebbagh, CR1 Inserm Pauline Maurin, PhD student
Yves Toiron, tech IPC Marta Montserrat Gomez, PhD student
Monica Silveira Wagner, PhD student
Alexandra Walton (Pharm) , PhD studentCollaborations
Dept of Molecular Oncology D. Birnbaum, F. Bertucci, P. Finetti, M. Chaffanet,
E. Charafe-Jauffret
Dept of Medical Oncology P. Viens
Dept of Hematology N. Vey, T. Prébet
Biological Ressource Office C. Chabannon
Technological platforms Proteomics, Cell imaging, Animal facility, Cell
cytometry, Bioinformatics, DRCI,……
CRCM’s teams M. Aurrans-Lions, D. Birnbaum/F. Bertucci, P.
Dubreuil, P. Zimmermann,…..
External collaborations M. Montcouquiol, L. Kodjabachian, L. Mei, I. Macara,
A. Le Bivic, F. Romagné, A. Brecht, T. Johansen, S.
Angers, M. Glukhova, V. Goffin,………
ConsortiaAutres défauts de la voie Wnt
Z
sauvage
PRICKLE FRIZZLED
VAN GOGH DISHEVELLED
DIEGO
mutant
Park and Moon, Nat Cell Biol 2002
Wallingford et al., Dev Cell 2013
Sebbagh and Borg, Exp. Cell Res. 2015Preclinical studies using ADC targeting PTK7
in solid tumorsVoie de signalisation Wnt
CTHRC1
RYK
PTK7 Sdc4
LRP5/6 ROR2 VANGL2
FAT4 CELSR1/2
DIEGO PRICKLE
SCRIB
CDC42
RAC1
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