PROJETS FRM / CANCER DU SEIN - 20 recherches financées grâce à l'opération en partenariat avec La Parisienne de 2006 à 2014

PROJETS FRM / CANCER DU SEIN

             20 recherches financées grâce
     à l’opération en partenariat avec La Parisienne
                      de 2006 à 2014

Fondation pour la Recherche Médicale, fondation reconnue d’utilité publique
54 rue de Varenne – 75007 Paris – 01 44 39 75 75 – info@frm.org

Sommaire
Table des matières
En 2014 .................................................................................................................................................. 3
   Trouver de nouveaux traitements des cancers du sein liés à HER2. ................................................... 3
   Cancers du sein agressifs : cibler l’environnement tumoral ............................................................... 3
   Cancer du sein agressif : quel est le rôle de la fibronectine dans son développement ? ................... 4
   Découvrir de nouveaux traitement des cancers du sein triple négatifs ............................................. 4
En 2013 .................................................................................................................................................. 5
   Améliorer le dépistage du cancer du sein héréditaire. ....................................................................... 5
   Identifier les nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge des cancers du sein. ............. 6
En 2012 .................................................................................................................................................. 7
   Cancer du sein triple négatif : améliorer le traitement de ce cancer agressif .................................... 7
   Mieux lutter contre les résistances aux chimiothérapies ................................................................... 8
En 2011 ................................................................................................................................................ 10
   Prédire le site de métastase d’un cancer du sein.............................................................................. 10
   Prédisposition au cancer du sein : Pourquoi une altération présente dans toutes les cellules donne
   spécifiquement naissance à un cancer du sein ? .............................................................................. 11
En 2010 ................................................................................................................................................ 13
   Cancer du sein : Mieux prédire l’efficacité des chimiothérapies ...................................................... 13
   Cancer du sein : comment certaines cellules cancéreuses peuvent proliférer sans œstrogènes .... 14
   Cancer du sein : Formation des métastases, Comment les cellules tumorales s’échappent de la
   tumeur. .............................................................................................................................................. 15
En 2009 ................................................................................................................................................ 16
   Etude du risque de cancer du sein après un traitement pour cancer dans l’enfance. ..................... 16
   Cancer du sein : comprendre son développement pour mieux cibler le traitement. ....................... 17
En 2008 ................................................................................................................................................ 18
   Etude des mécanismes de résistance aux traitements dans le cancer du sein................................. 18
   Définir de nouveaux sous-groupes de cancers du sein pour mieux cibler les traitements. ............. 19
   Recherche de biomarqueurs pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le traitement des cancers
   du sein. .............................................................................................................................................. 20
En 2007 ................................................................................................................................................ 22
   L’impact du mode de vie sur le risque de cancer du sein ................................................................. 22
En 2006 ................................................................................................................................................ 23
   Etude des protéines impliquées dans le développement des tumeurs du sein ............................... 23

Fondation pour la Recherche Médicale, fondation reconnue d’utilité publique
54 rue de Varenne – 75007 Paris – 01 44 39 75 75 – info@frm.org

En 2014

Projet 1
Trouver de nouveaux traitements des cancers du sein liés à HER2.

Chercheur : Gabrielle Deniziaut – Institut Curie, Paris

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. En 2012, près de 48 800
nouveaux cas ont été diagnostiqués en France. Si cette maladie a encore été responsable
de 11 900 décès cette même année, le taux de mortalité associé a diminué en 15 ans. Cette
amélioration s’explique notamment par le développement de thérapies plus efficaces.
Ainsi, on a découvert que dans 15 % des cas de cancers du sein, les cellules tumorales
présentaient à leur surface en trop forte quantité une protéine, HER2. Or HER2 favorise la
multiplication des cellules, et donc la croissance des tumeurs. Un traitement capable de
bloquer l’action de HER2 a alors été mis au point. Malheureusement, un phénomène de
résistance à cette thérapie apparaît chez certaines patientes, ce qui nuit à leur guérison.
Cette quantité accrue de HER2 retrouvée à la surface des cellules cancéreuses est la
conséquence d’une mutation génétique particulière : l’augmentation du nombre de copies du
gène correspondant.
Par ailleurs, des études récentes ont montré que certaines tumeurs mammaires présentent
un autre type de mutations du gène HER2, qui entraîne une activation permanente de la
protéine : dans ce cas, la multiplication des cellules tumorales est également favorisée.
Gabrielle Deniziaut et son équipe d’accueil à l'Institut Curie pensent que ce type
de mutation pourrait intervenir en cours de traitement, engendrant ainsi des résistances.
Dans le cadre de ce projet, l’équipe coordonnée par les Dr Vincent-Salomon et Bièche
recherchera des mutations « activatrices » de HER2 au sein de tumeurs de formes
agressives ou rares. Ils tâcheront ensuite de comprendre l’effet de ces mutations sur les
fonctions de HER2. Enfin, ils étudieront les mécanismes de la résistance tumorale
apparaissant après un traitement anti-HER2 ; ils se pencheront notamment sur le rôle de
l’apparition de mutations activatrices de HER2 dans ce phénomène. Leur travail pourrait
ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques dans le cancer du sein lié à HER2, ce qui
améliorerait le pronostic de certaines patientes.

Projet 2
Cancers du sein agressifs : cibler l’environnement tumoral

Chercheur : Yahya Ashraf – Institut de recherche en cancérologie, Montpellier

Résumé

Trouver de nouvelles cibles pour le traitement des cancers du sein reste une priorité de la
recherche. C’est l’objectif de Yahya Ashraf dans l’équipe dirigée par Emmanuelle Liaudet-
Coopman à Montpellier. Les chercheurs s’intéressent à une protéine synthétisée en trop
grande quantité par les cellules cancéreuses mammaires et qui est, de plus, un marqueur de
mauvais pronostic : la cathepsine D. Ils ont montré que cette protéine, par son effet sur
l’environnement des cellules cancéreuses, favorisait la progression tumorale métastasique.
Yahya Ashraf a isolé deux molécules capables d’inhiber l’action de la cathepsine D. Il
souhaite aujourd’hui tester leur efficacité thérapeutique chez une souris modèle de la
pathologie. Ce projet pourrait constituer un premier pas vers le développement d’un
traitement basé sur l’inhibition de la cathepsine D.

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Projet 3
Cancer du sein agressif : quel est le rôle de la fibronectine dans son
développement ?

Chercheur : Alison Johnson – Institut Curie, Paris

Résumé

Les progrès réalisés ces dernières années dans l’analyse du génome ont permis de classer
plus finement les différents types de cancers du sein, en fonction de la présence ou non de
certaines molécules dans les tumeurs. Un sous type de cancer particulièrement agressif a
ainsi été identifié : les tumeurs dites basal-like, dans lesquelles les cellules tumorales
présentent des caractéristiques proches des cellules souches, chargées du renouvellement
des tissus de l’organisme. L’hypothèse d’Alison Johnson et de son équipe d’accueil est que
les tumeurs de type basal-like se formeraient à partir de cellules souches mammaires qui
prolifèreraient de manière incontrôlée.
Les chercheurs s’intéressent à une protéine présente autour des cellules souches
mammaires qu’ils pensent responsable de cette prolifération anarchique : la fibronectine. Ils
souhaitent confirmer son implication dans le phénomène, notamment en inhibant son action
dans les cellules mammaires de souris qui développent des cancers du sein semblables au
type basal-like. Sans la fibronectine pour activer leurs cellules souches, les chercheurs
s’attendent à ce que les animaux ne présentent plus de tumeur.
Ce projet pourrait ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers du sein de
type basal, pour lesquels aucun traitement spécifique n’est encore au point.

Projet 4
Découvrir de nouveaux traitement des cancers du sein triple négatifs

Chercheur : Hélène Jourdier- Marijon – Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles et Centre
de recherche Saint Antoine, Paris

Résumé

10 à 15 % des cancers du sein sont de type « triple-négatif », une forme particulièrement
agressive. Développer des traitements pour lutter contre ces tumeurs est l’objectif visé par
Hélène Jourdier Marijon et son équipe d’accueil.
Des molécules, appelées PARPi, se sont révélées efficaces dans le traitement d’une forme
de cancer du sein proche des cancers triples négatifs. Mais, cette stratégie s’est avérée
inefficace pour ces derniers. En cas de cassure de l’ADN, les cellules possèdent des
mécanismes internes qui leur permettent de réparer les dommages et assure leur survie. Les
cellules cancéreuses se multiplient plus que les cellules normales, et sollicitent cette
machinerie en conséquence. Les PARPi ont pour effet de bloquer les mécanismes de
réparation, ce qui entraîne la mort cellulaire.
Hélène Jourdier Marijon veut rendre les cellules cancéreuses de type triple négatif sensibles
aux PARPi. Elle testera à cette fin, sur des cultures de cellules cancéreuses et au sein de
modèles animaux, l’ajout d’une molécule, CRM1i. La protéine CRM1 est une sorte de tunnel
servant au passage de molécules entre 2 compartiments cellulaires. CRM1i a pour action de
bloquer ce mécanisme. La chercheuse pense qu’un traitement conjoint par PARPi et CRM1i
pourrait induire la mort des cellules tumorales : un réel espoir pour les patientes atteintes de
ce sous-type de cancer du sein.

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En 2013

Projet 1
Améliorer le dépistage du cancer du sein héréditaire.

Chercheur : Sylvie Mazoyer- Centre de Recherche en Cancérologie Léon Bérard, Lyon

Résumé

Chaque année, sur les 53 000 cas de cancers du sein diagnostiqués en France, 2 500 à
5 000 ont une composante familiale. Les chercheurs ont mis en évidence deux gènes qui,
lorsqu’ils sont mutés, sont responsables d'une forte augmentation du risque de cancer du
sein et de l’ovaire chez les femmes porteuses : BRCA1 et BRCA2. Il existe dans notre pays
17 laboratoires de diagnostic effectuant des tests génétiques permettant d’identifier des
mutations chez les femmes qui présentent une histoire familiale évoquant une composante
héréditaire du cancer. L’identification d’une mutation chez une personne atteinte permet de
proposer aux autres femmes de la famille un test prédictif. Elle peut ensuite bénéficier d’un
suivi adapté. Cependant, une mutation dans les gènes BRCA 1 et 2 n’est identifiée que pour
15 à 20 % des femmes chez qui l’analyse est réalisée. Il est fort probable que, dans
certaines familles, ces gènes abritent des mutations qui ne peuvent pas être détectées avec
les moyens d’examen actuels.
Ce projet vise à mieux comprendre les bases de la prédisposition au cancer du sein. Il
consiste à améliorer les méthodes d’identification de mutations dans l’ADN, le support de
l’information génétique. Ces recherches se focaliseront plus particulièrement sur le
séquençage de molécules appelées ARN, des molécules intermédiaires entre les gènes
(ADN) et les protéines synthétisées. Cette méthode permettra de détecter directement les
conséquences de mutations présentes au sein de l’ADN. Le projet doit se dérouler en 3
phases successives :
     • une phase exploratoire de recherche des différentes mutations de BRCA1/2 ;
     • une phase de validation confirmant leur présence chez les femmes atteintes d’un
        cancer du sein ou de l’ovaire ;
     • une phase d’implémentation où la méthode sera proposée dans les laboratoires de
        diagnostic.

Découvrir et réussir à détecter de nouvelles mutations dans BRCA1/2 représenterait un réel
avantage pour le diagnostic des femmes prédisposées au cancer du sein.

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Projet 2
Identifier les nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge des
cancers du sein.

Chercheur : Florence Coussy- Laboratoire d’oncogénétique Institut Curie, Saint Cloud.

Résumé

Le projet de Florence Coussy, au cours de son Master 2 Recherche, est d’identifier de
nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la prise en charge des cancers du sein. Le
cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. 48 000 nouveaux cas ont été
diagnostiqués en France pour l’année 2012. C’est également la première cause de décès
par cancer chez les femmes, avec 11 900 décès recensés en 2012.

Il n’existe pas un cancer du sein mais des cancers du sein, qui diffèrent par la présence de
certaines molécules au sein des tumeurs, par leur présentation clinique et par leur réponse
au traitement. De nombreuses mutations génétiques à l’origine de la cancérisation ont été
identifiées, caractéristiques du type de cancer du sein. Néanmoins, toutes ne sont pas
encore connues et nécessitent d’être explorées afin de mettre au point des thérapies
spécifiques à chaque cancer mammaire.

En étudiant des échantillons de tumeurs mammaires, Florence Coussy se propose de
rechercher systématiquement les altérations qu’elles comportent. En travaillant ensuite chez
des animaux de laboratoire greffés avec des tumeurs humaines, la jeune chercheuse
envisage de tester différentes thérapies ciblées spécifiquement sur ces anomalies afin d’en
évaluer l’efficacité.

Une stratégie qui devrait conduire au développement de thérapeutiques personnalisées
permettant une prise en charge optimisée des cancers du sein et l’amélioration du devenir
des patientes.

Bilan 1 an après
Florence Coussy s’est intéressée à des protéines appelées RSPO. Des recherches
antérieures ont montré que ces protéines sont produites en excès au sein des tumeurs liées
au cancer du côlon, et participent au développement tumoral. Cette jeune chercheuse a
étudié le rôle des RSPO dans le cancer du sein.
La jeune chercheuse a analysé des biopsies provenant de 446 tumeurs mammaires, et a
découvert que les RSPO étaient produites en excès dans 11,6 % des cas de cancers du
sein, tout type confondu. Fait intéressant, ce chiffre s’élevait à 55 % pour les cancers du sein
« triples négatifs », une forme de tumeur très agressive. Cette production en excès était
corrélée à une survie moindre des patientes : cela suggère un rôle potentiellement
pronostique du taux de RSPO.
Florence Coussy a également montré que les RSPO agissaient sur un système moléculaire
particulier à l’intérieur des cellules cancéreuses : la voie dite « Wnt ». Elle a ainsi testé
l’inhibition de cette voie au sein d’un modèle de souris greffé avec une tumeur mammaire
humaine. Les résultats préliminaires ont révélé la pertinence de cette approche : un résultat
qui mérite aujourd’hui d’être approfondi.
Ces résultats représentent un premier pas vers une nouvelle thérapie ciblée pour les
patientes atteintes de cancers du sein liés à une production des RSPO en excès.

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En 2012
Projet 1
Cancer du sein triple négatif : améliorer le traitement de ce cancer agressif

Chercheur : Cécile Vicier - Institut Gustave Roussy, Villejuif

Résumé

Avec 53 000 nouveaux cas diagnostiqués en 2011, le cancer du sein est le cancer le plus
fréquent chez la femme. Dans 10 à 15 % des cas, il est dit triple négatif. Ce type de cancer
est très agressif et ne peut être traité que par chimiothérapie, il est donc important de
développer des traitements ciblés.
Il n'existe à ce jour aucune thérapie ciblée (tels que l'hormonothérapie ou les anti-HER2)
contre le cancer triple négatif. Le traitement standard repose sur l’utilisation de molécules de
chimiothérapie, agents toxiques pour les cellules car provoquant des lésions de l’ADN.
L'objet de cette étude est donc de développer des traitements spécifiques du cancer triple
négatif, qui cibleraient les lésions de l’ADN et ses voies de réparation dans le but d’améliorer
la réponse aux traitements par chimiothérapie.
Les chercheurs vont particulièrement s’intéresser à une de ces voies, la voie « PI3K via AKT
». Il a été démontré que ce système de réparation était altéré dans les cancers, entraînant
notamment une survie cellulaire excessive et une résistance aux thérapies ciblées comme
l’hormonothérapie ou les antiHER2. Par ailleurs il semblerait que PI3K soit aussi impliqué
dans des mécanismes de résistances à certaines chimiothérapies.
Il paraît donc primordial de cibler la voie PI3K et de la bloquer afin d’améliorer la réponse
tumorale aux chimiothérapies chez les patientes triples négatives.
Ce projet pourra conduire à un essai clinique, toujours dans le but d'améliorer la prise en
charge et la survie de ces malades.

Bilan 1 an après
Les anti-mTor sont des thérapies dites « ciblées » qui inhibent directement la protéine mTor.
Cette protéine est impliquée dans la multiplication, la croissance et la survie cellulaire. Ce
traitement est donné aux patientes atteintes de certains types de cancers du sein
métastatiques ainsi que pour des cancers d’autres localisations.

Ces inhibiteurs de mTor sont parfois inefficaces tout de suite, ou après une exposition plus
ou moins prolongée, ce qui définit ainsi le concept de résistance primaire ou secondaire.
L'objet de cette étude était de comprendre les mécanismes mis en œuvre par la cellule
tumorale qui entrainent la résistance à ces traitements et donc l’absence de réponse au
traitement.

Cécile Vicier et son équipe d’accueil se sont intéressées à la protéine mTor et à son
inhibiteur, la rapamycine, médicament utilisé dans plusieurs types de cancers. Ils ont travaillé
sur des lignées de cellules de cancer du sein, de l’estomac, de poumon et de mélanome.
Les chercheurs ont analysé les mécanismes d’adaptation de la cellule tumorale au niveau
des protéines et de l’ADN, ont mis en évidence des protéines et des gènes impliqués dans
leur résistance à la rapamycine.

Cette nouvelle piste nécessite encore de nombreuses recherches, qui permettront à terme
de développer des traitements plus spécifiques et ciblés afin d’améliorer la survie des
patients.

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Projet 2
Mieux lutter contre les résistances aux chimiothérapies

Chercheur : Anne Cammas - Centre de Recherche en Cancérologie, Toulouse

Résumé

Au cours de sa vie, la cellule est soumise à des stress qui créent parfois des dommages au
niveau de l’ADN. La cellule met alors en place un système de réparation de l’ADN, véritable
mécanisme de protection contre le développement tumoral mais malheureusement détourné
par certaines cellules cancéreuses pour résister aux chimiothérapies. Il est primordial de
mieux comprendre ces mécanismes pour lutter contre la chimiorésistance.
Des dommages causés à l’ADN peuvent entraîner la formation d’une tumeur. C’est pourquoi
la cellule produit des protéines protectrices, appelées suppresseurs de tumeur, telles que
p53 et p21. En cas de dommages de l’ADN, p53 et p21 vont soit permettre la survie de la
cellule si les dégâts sont réparables, soit provoquer sa mort s’ils sont irréversibles.
Le système de réparation de l’ADN peut malheureusement être détourné par les cellules
cancéreuses. En effet, certaines chimiothérapies entraînent la mort des cellules cancéreuses
en cassant leur ADN. Les cellules cancéreuses peuvent donc utiliser le système de
réparation de l’ADN pour lutter contre le traitement. C’est pourquoi comprendre les
mécanismes de réponse au dommage à l’ADN est primordial pour lutter contre ce
phénomène.
Au cours de la réparation des dommages de l’ADN, la cellule réduit sa consommation
d’énergie en diminuant la production globale de ses protéines tout en veillant à produire p53
et p21 en quantité suffisante Dans ce projet, les chercheurs proposent de déterminer les
mécanismes moléculaires et notamment d’identifier les protéines participant à cette
régulation.

Les chercheurs s’intéresseront particulièrement au cancer du sein, où la protéine p21 est
bien connue pour contribuer à la survie des cellules cancéreuses suite à des traitements par
chimiothérapie.

Bilan 1 an après

Des dommages causés à l’ADN peuvent entraîner la formation d’une tumeur du fait de
l’accumulation de mutations génétiques. C’est pourquoi la cellule produit des protéines
protectrices, appelées suppresseurs de tumeur, telles que p53 et p21. En cas de dommages
de l’ADN, p53 et p21 vont soit permettre la survie de la cellule si les dégâts sont réparables,
soit provoquer sa mort s’ils sont irréversibles.

Le système de réparation de l’ADN peut malheureusement être détourné par les cellules
cancéreuses. En effet, certaines chimiothérapies entraînent la mort des cellules cancéreuses
en cassant leur ADN. Les cellules cancéreuses peuvent donc utiliser le système de
réparation de l’ADN pour lutter contre le traitement. C’est pourquoi comprendre les
mécanismes de réponse au dommage à l’ADN est primordial pour lutter contre ce
phénomène.

Au cours de la réparation des dommages de l’ADN, la cellule réduit sa consommation
d’énergie en diminuant la production globale de ses protéines tout en veillant à produire p53
et p21 en quantité suffisante. Dans ce projet, les chercheurs proposent de déterminer les
mécanismes moléculaires et notamment d’identifier les protéines participant à cette
régulation.

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Anne Cammas et son équipe ont ainsi réussi à isoler une protéine qui a à la fois un rôle
direct sur la réparation des dommages de l’ADN et une action modulatrice sur les
mécanismes de production des protéines. Les chercheurs pensent qu’elle pourrait conférer
aux cellules cancéreuses une protection contre les traitements visant l’ADN des cellules. Ils
souhaitent dans de futurs travaux continuer à caractériser son action et explorer ses
fonctions dans la régulation de la production des protéines.

La découverte d’une telle protéine constitue une avancée pour rendre les cellules
cancéreuses plus sensibles aux traitements existants.

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En 2011

Projet 1
Prédire le site de métastase d’un cancer du sein

Chercheur : Yann Delpech - Université Pierre et Marie Curie, Hôpital Tenon, Paris

Résumé
Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins, et on estime qu’une femme sur
neuf sera affectée au cours de sa vie. Chaque cancer du sein est différent. Cette maladie est
complexe tant d’un point de vue clinique que biologique, chaque tumeur étant caractérisée
par l’accumulation de multiples altérations moléculaires qui lui confèrent un phénotype et un
potentiel évolutif propres.
Dans certains cas, les cellules cancéreuses se propagent aux ganglions de l’aisselle et aux
autres parties du corps : ce sont des métastases. Il s’agit d’une situation fréquente
puisqu’elle concerne 20 à 30 % des patientes atteintes de cancer du sein dans les années
qui suivent la prise en charge initiale de la maladie. Certains cancers ont tendance à donner
des métastases osseuses alors que d’autres se propagent de préférence vers des organes
comme le foie ou le poumon.
Les objectifs de ce projet sont de caractériser les différents cancers du sein à l’aide de
marqueurs biologiques qui permettraient de prédire le site de métastase, et de développer
un algorithme de prise en charge spécifique en fonction du site métastatique à risque.
Ce travail repose sur une collaboration entre l’hôpital Tenon (AP-HP) à Paris et le MD
Anderson Cancer Center à Houston aux Etats-Unis.
Il s’agit ici d’un projet de recherche translationnelle dont la finalité est de développer de
nouveaux outils qui permettront d’améliorer la prise en charge des patientes en proposant
une thérapeutique optimisée et une surveillance adaptée de chaque cancer.

Bilan 1 an après
        Prédiction du risque de métastase osseuse
Ce travail repose sur une collaboration entre l’hôpital Tenon (AP-HP) à Paris et le MD
Anderson Cancer Center à Houston aux Etats-Unis.
Un modèle mathématique de prédiction du risque de métastases osseuses a été développé
par l’équipe de Roman Rouzier. Yann Delpech est allé aux Etats-Unis et a validé ce modèle
sur une autre population de patientes atteintes de cancer du sein. Les chercheurs ont montré
que le modèle mathématique permettait une sélection fiable des patientes à haut risque de
métastases osseuses. L’utilisation de ce modèle permettra une meilleure adéquation des
traitements et une meilleure surveillance en fonction des risques spécifiques individuels de
métastases osseuses.

       Prédiction de la réponse à l’hormonothérapie en cas de maladie métastatique
La prédiction de la sensibilité au traitement d’un cancer du sein avec une récidive
métastatique est fondamentale car elle conditionne le choix du médicament de première
ligne.
Yann Delpech et l’équipe de Roman Rouzier ont analysé la réponse au traitement de
métastases provenant de cancers du sein en fonction du niveau de prolifération cellulaire
retrouvée dans la tumeur primitive. Les chercheurs ont montré que les métastases issues de
tumeurs primitives faiblement proliférantes étaient particulièrement sensibles à
l’hormonothérapie (traitement anticancéreux ciblé beaucoup mieux toléré que la
chimiothérapie) contrairement aux métastases issues de tumeurs hautement proliférantes.
Ces résultats aideront à choisir un médicament de première ligne chez les patientes
présentant une récidive de leur maladie sous forme de métastase.

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Prédiction de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante
La chimiothérapie dite néoadjuvante dans le cancer du sein est une chimiothérapie qui a
pour objectif principal de réduire la taille de la tumeur cancéreuse avant une intervention
chirurgicale (pour diminuer le risque d’ablation du sein).

Les chercheurs se sont intéressés aux bénéfices de la chimiothérapie néoadjuvante suivant
le type de cancer du sein : canalaire ou lobulaire. (A noter que toutes les tumeurs
exprimaient le récepteur aux œstrogènes.)
Les auteurs ont conclu que, dans la plupart des cas, il y avait moins de bénéfice clinique à
administrer une chimiothérapie néoadjuvante chez des patientes qui avaient une tumeur
lobulaire, contrairement à celles qui avaient une tumeur canalaire.
Néanmoins, pour une petite proportion de tumeurs lobulaires, les plus agressives, la
chimiothérapie néoadjuvante présenterait un intérêt, le bénéfice étant comparable à celui qui
était obtenu pour des tumeurs canalaires de même agressivité.

Projet 2
Prédisposition au cancer du sein : Pourquoi une altération présente dans
toutes les cellules donne spécifiquement naissance à un cancer du sein ?

Chercheur : Aura Carreira Moreno- Institut Curie, Orsay

Résumé
Environ 50 000 nouveaux cas de cancers du sein sont diagnostiqués en France, chaque
année, et 5 à 10 % d’entre eux sont liés à une prédisposition génétique. Plus précisément,
certaines femmes possèdent dans leur génome (l’ADN de chaque cellule) une altération
dans un gène essentiel pour le fonctionnement des cellules, et qui augmente le risque de
développer ce type de cancer.
Aura Carreira Moreno s’intéresse au gène BRCA2, un des gènes de prédisposition au
cancer du sein, mais aussi au cancer de l’ovaire. La protéine produite par BRCA2 a pour
fonction de réparer l’ADN des cellules, qui a été altéré suite à diverses agressions comme le
soleil ou les radiations. Ces protéines de réparation permettent ainsi d’éviter la formation
d’une tumeur. On comprend donc pourquoi le risque de cancer est augmenté lorsqu’une des
protéines de réparation est altérée.
Aura Carreira Moreno et son équipe souhaitent comprendre pourquoi une mutation dans le
gène BRCA2 prédispose spécifiquement au cancer du sein ou de l’ovaire. Les chercheurs
étudieront des fonctions inédites de la protéine, ce qui leur permettra peut-être à terme de
développer de nouvelles stratégies anticancéreuses.

Bilan 1 an après
Mise en évidence des protéines interagissant avec BRCA2
La protéine BRCA2 interagit avec d’autres protéines pour exercer son action réparatrice de
l’ADN, telle que RAD51 ou PALB2. A l’aide de techniques de biologie moléculaire, cellulaire
et biochimique, la chercheuse et son équipe ont isolé de nouveaux partenaires de BRCA2,
au sein de cellules normales et de cellules soumises à des lésions de l’ADN. Ces données
sont très importantes pour comprendre le fonctionnement du système de réparation régi par
BRCA2 et les dysfonctions éventuelles liées aux formes de BRCA2 mutées.

Pertinence clinique de certaines mutations de BRCA2 identifiées dans les cancers du sein
Grâce aux tests génétiques, des nombreuses mutations du gène BRCA2 ont été identifiées
chez les membres de familles à haut risque de cancer du sein. Cependant, presque la moitié
de ces mutations n'ont pas un profil clinique connu, ce qui empêche de bien évaluer leur
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risque de survenue d’un cancer. Les chercheurs ont mis en place un système informatisé
permettant, in vitro, d’observer l’évolution de cellules mammaires humaines en fonction de
chaque variant de BRCA2. Cette technique permettra de mieux identifier les versions mutées
de BRCA2 prédisposant au cancer pour une meilleure prise en charge des patientes.

Exploitation des connaissances acquises sur BRCA2 pour créer une thérapie ciblée
Lorsque les cellules accumulent un trop grand nombre de dommages génétiques, elles ne
deviennent pas tumorales mais meurent. Les traitements anti-cancéreux tels que la
radiothérapie et la chimiothérapie exploitent ce phénomène. Ces traitements induisent, parmi
d’autres lésions, des dommages sévères à l’ADN. Dans les tumeurs, ces cassures dans
l’ADN sont essentiellement réparées via un processus dans lequel BRCA2 intervient.
L’équipe met au point un outil thérapeutique capable d’empêcher ce processus de manière
ciblée aux cellules tumorales. Bloquer ce mécanisme dans les tumeurs les rendra plus
sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. De cette façon, les traitements seront plus
efficaces, tout en réduisant de surcroit les effets secondaires et l’apparition de nouvelles
tumeurs liées à la thérapie.

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En 2010
Projet 1
Cancer du sein : Mieux prédire l’efficacité des chimiothérapies

Chercheur : Albane Frati- Université Pierre et Marie Curie, Hôpital Tenon, Paris

Résumé
La chimiothérapie est un des traitements de référence du cancer du sein et il en existe
plusieurs sortes. Le choix des molécules thérapeutiques repose sur des critères qui
permettent d’évaluer la réponse de la tumeur au traitement, mais ces critères sont les
mêmes depuis des années. Albane Frati se penche donc sur le sujet et cherche à améliorer
les modèles prédictifs existants. Elle s’intéresse particulièrement aux chimiothérapies dites
néoadjuvantes qui, administrées chez les patientes avant d’opérer la tumeur, permettent de
faire régresser la tumeur et de préserver ainsi le sein.
Les études réalisées sur les chimiothérapies néoadjuvantes sont intéressantes car elles
permettent de connaître la sensibilité d’une tumeur à une chimiothérapie in vivo. L’utilisation
de modèles mathématiques peut permettre d’adapter au mieux ces traitements, en
s’appuyant notamment sur des données génétiques ou clinicopathologiques de la tumeur,
notamment sa localisation, sa taille et l’envahissement ganglionnaire. Mais ces modèles sont
limités car ils ne prennent pas en compte l’évolution des patientes et les modifications des
protocoles thérapeutiques. L’objectif de ce travail est d’améliorer ces modèles.
Albane Frati utilisera les données disponibles d’une cohorte de 950 patientes ayant bénéficié
d’une chimiothérapie néoadjuvante. Elle espère ainsi développer un modèle mathématique,
prédicteur clinique et génétique de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante.

Bilan 1 an après
Nous avons cette année axé notre recherche sur l’optimisation de prédicteurs pour permettre
leur utilisation quel que soit le schéma thérapeutique utilisé. Nous avons pour cela utilisé les
données d’une population indépendante de 1 420 patientes atteintes d’un cancer du sein
traitées à Clermont Ferrand et modifié nos formules mathématiques initiales pour adapter les
prédicteurs. Le modèle ainsi obtenu a ensuite été validé sur une population indépendante
prise en charge à l’hôpital Tenon. Ceci nous a permis d’optimiser notre prédicteur pour
l’appliquer quel que soit le protocole de chimiothérapie néoadjuvante envisagé.
Dans un second temps, nous avons cherché à étudier dans la population spécifique des
tumeurs qui expriment un récepteur particulier : le récepteur HER2 qui est oncogène mais
qui constitue à l’heure actuelle une cible pour de nouvelles thérapies. Nous avons donc
comparé deux prédicteurs de réponse complète à la chimiothérapie néoadjuvante chez 200
patientes atteintes d’un cancer du sein, prises en charge à l’hôpital Tenon. Nous avons
utilisé les 2 prédicteurs pour chacune de ces patientes et évalué les résultats en fonction des
données biologiques des tumeurs. Nous avons ainsi montré que les tumeurs qui
surexprimés Her2 sont différentes des autres tumeurs et que nous n’arrivons pas avec nos
outils à prédire leur comportement face aux différentes drogues. Ceci nous laisse supposer
qu’il existe des facteurs biologiques spécifiques de la réponse aux chimiothérapies pour ces
tumeurs et que nous ne les connaissons pas encore.
En conclusion, les outils actuels sont adaptés pour prédire la probabilité de réponse
complète à la chimiothérapie néoadjuvante sauf chez les patientes ayant une tumeur
surexprimant Her2. Un nomogramme spécifique pour ces patientes doit être développé.

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Projet 2
Cancer du sein : comment certaines cellules cancéreuses peuvent proliférer
sans œstrogènes

Chercheur : Mathieu Dalvai- Université Paul Sabatier, Toulouse

Résumé
Bien que le cancer du sein soit le cancer féminin le plus fréquent, de grandes avancées ont
été réalisées ces dernières années dans sa prise en charge. L’évaluation du pronostic a
notamment été nettement améliorée, grâce à l’identification de protéines dont la présence ou
l’absence au niveau des cellules cancéreuses permet aujourd’hui de prédire le pronostic
et/ou la réponse au traitement.
80 % des cancers du sein sont dits hormonodépendants, c’est-à-dire que la croissance
incontrôlée des cellules cancéreuses requiert l’action des œstrogènes. Ces hormones
agissent en se fixant à un récepteur situé à la surface des cellules. Une des thérapies les
plus efficaces contre les cancers du sein consiste donc à bloquer le récepteur aux
œstrogènes, pour empêcher les cellules cancéreuses de proliférer : on parle
d’hormonothérapie. La présence de ce récepteur est corrélée à un bon pronostic.
En revanche, dans 20 % des cancers du sein, le récepteur aux œstrogènes est inexistant ce
qui empêche le recours au traitement par hormonothérapie. Par ailleurs, ces cancers sont
plus invasifs et plus métastatiques, donc de plus mauvais pronostic.
A ce jour, l’absence du récepteur aux œstrogènes dans certains cancers du sein est
inexpliquée et les mécanismes de prolifération de ces cancers non hormonodépendants sont
peu connus.
Mathieu Dalvai cherche à comprendre comment des cellules cancéreuses peuvent échapper
au contrôle hormonal et comment elles peuvent proliférer en l’absence d’œstrogènes. Il
s’intéresse à un phénomène appelé épigénétique qui consiste à étudier les effets de
l’environnement cellulaire ou physiologique (ADN dont la fonction est inconnue, les protéines
qui permettent la formation des chromosomes, les constituants de la cellule, l’organe…) sur
l’expression des gènes (la production de protéines). Mathieu Dalvai cherche notamment à
identifier des marques épigénétiques à l’origine des différences de régulation des gènes
dans les cellules n’exprimant pas le récepteur aux œstrogènes comparé à celles qui
l’expriment.

Bilan 2 ans après
Mathieu Dalvai et les chercheurs de cette équipe ont montré que la protéine histone H2A.Z
joue un rôle important dans la régulation des gènes impliqués dans les cancers du sein.
Ils ont également mis en évidence qu’une modification chimique de cette protéine change
son positionnement au niveau de l’ADN et influe sur la régulation de gènes.

Par ailleurs, les chercheurs ont identifié la protéine responsable de cette modification
chimique, ainsi que les partenaires de H2A.Z qui jouent un rôle important dans la régulation
des gènes.

Ce type de modifications chimiques au niveau des protéines est réversible. Il est donc
primordial d’avoir une meilleure compréhension de leur régulation, pour les utiliser comme
cible thérapeutique et développer de nouveaux traitements dans le cancer du sein.

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Projet 3
Cancer du sein : Formation des métastases, Comment les cellules tumorales
s’échappent de la tumeur.

Chercheur : Khedidja Kahia- Centre de Recherche en Cancérologie, Marseille

Résumé
L’identification et la caractérisation de marqueurs biologiques dans le cancer représentent un
enjeu considérable, car ils sont d’une grande utilité pour établir un diagnostic, un pronostic
ou encore pour cibler au mieux le traitement. ErbB2 est un marqueur bien connu dans le
cancer du sein : cette protéine, localisée à la membrane des cellules, est présente à des
niveaux anormalement élevés dans environ un quart des cancers du sein. Cette
surexpression est associée à une forme plus agressive de la maladie et à la présence de
métastases, donc à un mauvais pronostic clinique.
ErbB2 favorise la dissémination des cellules cancéreuses à travers l’organisme et de ce fait
l’apparition des métastases. Khedidja Kahia et son équipe cherchent à comprendre comment
ErbB2 active la migration des cellules tumorales et comment cette protéine contribue à la
formation des métastases.
La compréhension des mécanismes de la migration cellulaire et l’identification des structures
cellulaires impliquées permettront de développer des marqueurs diagnostiques ou
pronostiques et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour empêcher la formation de
métastases.

Bilan 1 an après
Dans un modèle expérimental qui permet de suivre en temps réel la migration
chimiotactique, nous avons démontré que la vitesse de migration et la capacité à s’orienter
dans la direction du stimulus sont régies par des mécanismes différents. Nous avons associé
chacun de ces processus à des voies de signalisation distinctes et à des structures
intracellulaires (cytosquelette, adhérences cellulaires) spécifiques. Nous avons démontré
comment plusieurs voies de signalisation fonctionnent de concert pour contrôler la capture et
la stabilisation des microtubules, qui s’avèrent nécessaires pour la migration dirigée. Ce
travail a étalé le réseau de signalisation qui contrôle la migration dirigée. A long terme, ce
schéma s’appliquera pour expliquer le phénomène métastatique.
Enjeux en matière de cancérologie
Comprendre les mécanismes de la migration cellulaire, les structures qui la régissent et les
protéines qui régulent ces structures, c’est ouvrir la porte à l’identification de cibles nouvelles
pour des thérapies anti-métastatiques visant à prévenir la dissémination des cellules
tumorales.

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En 2009
Projet 1
Etude du risque de cancer du sein après un traitement pour cancer dans
l’enfance.

Chercheur : Cécile Adam- Institut Gustave Roussy, Villejuif

Résumé
Un des grands enjeux du cancer du sein est sa prévention par l’identification de tous les
facteurs de risque sur lesquels on peut agir. C’est le cas des traitements (chimiothérapie ou
radiothérapie) qui permettent de guérir un cancer pendant l’enfance, mais qui exposent, à
l’âge adulte, à un risque plus grand de survenue d’une autre tumeur.
Le projet de Cécile Adam a pour but d’identifier parmi les éléments du traitement administré
pendant l’enfance, ceux qui pourraient augmenter le risque de survenue secondaire d’un
autre cancer ; on pourra ainsi choisir pour l’enfant, des schémas thérapeutiques efficaces à
court terme et avec de faibles risques pour le reste de la vie adulte.

Bilan 1 an après
Du fait des progrès thérapeutiques majeurs des dernières décennies, une majorité des
enfants guérissent de leur cancer. Cependant, parmi les survivants à long terme, la cause
principale de mortalité est l’apparition d’un second cancer, qui peut être favorisée par les
traitements reçus dans l’enfance. On sait en effet que la radiothérapie et la chimiothérapie
sont cancérigènes.
Il est donc capital d’évaluer quel est le risque de second cancer en fonction des modalités du
traitement du premier cancer, et ce, pour 2 raisons : d’une part pour trouver les modalités et
les doses optimales de traitements, suffisamment fortes pour assurer les meilleures chances
de guérison, mais suffisamment faibles pour limiter le risque d’effets délétères à long terme
telle que la survenue d’un second cancer ; d’autre part, pour identifier les patients les plus à
risque de second cancer qui nécessitent une surveillance rapprochée afin de dépister, le cas
échéant, le plus tôt possible un second cancer et donc garantir les meilleures chances de
guérison.
Notre étude s’est intéressée au risque de cancer du sein qui est un des organes les plus
sensibles aux radiations, notamment pendant l’enfance. Elle a porté sur 1872 femmes qui
ont survécu au moins 5 ans après un cancer dans leur enfance, traité entre 1942 et 1985
dans 8 centres anticancéreux de France et de Grande-Bretagne. Deux types d’analyses
statistiques ont été réalisées : les premières ont comparé ces femmes entre elles pour savoir
lesquelles étaient les plus susceptibles de développer un cancer du sein en fonction des
caractéristiques de leurs traitements et du type de leur premier cancer ; les secondes ont
permis une comparaison de ces femmes avec l’ensemble des femmes de même âge et
vivant dans le même pays.
L’étude a montré que les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance ont globalement un
risque 5 fois plus élevé que les autres de développer un cancer du sein. En effet, 57 cancers
du sein ont été identifiés chez ces femmes, alors que le nombre attendu aurait été de 11,4
selon l’incidence du cancer du sein dans la population générale.
Le risque de cancer du sein était estimé à 4,3 % à l’âge de 40 ans, 7,4% à l’âge de 50 ans.
Les doses de radiations reçues au niveau du sein ont un rôle majeur dans ce risque : le
risque est augmenté à partir de doses de 5 Gy, puis augmente constamment lorsque la dose
augmente, jusqu’à être multiplié par 18 pour des doses de plus de 40 Gy. 20% des femmes
ayant reçu plus de 20 Gy au sein ont un cancer du sein à l’âge de 40 ans. A dose égale, le
risque ne varie pas avec le nombre de séances réalisées pour administrer la dose.

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